Struktur InsulinSecara kimia, insulin adalah protein kecil sederhana yang terdiri dari 51asam amino,30 di antaranya merupakan satu rantai polipeptida, dan 21 lainnya yang membentuk rantai kedua. Kedua rantai dihubungkan olehikatan disulfida.Kode genetik untuk insulin ditemukan dalam DNA di bagian atas lenganpendek dari kromosom kesebelas yang berisi 153 basa nitrogen (63dalamr antai A dan 90 dalam rantai B). DNA yang membentuk kromosom, terdiridari dua heliks terjalin yang dibentuk dari rantai nukleotida, masing-masingterdiri dari gula deoksiribosa, fosfat dan nitrogen. Ada empat basa nitrogen 9 yang berbeda yaitu adenin, timin, sitosin dan guanin. Sintesis proteintertentu seperti insulin ditentukan oleh urutan dasar tersebut yang diulang. Insulin adalah suatu hormon polipetida yang diproduksi dalam sel-sel kelenjar Langerhaens pankreas. Insulin berperan penting dalam regulasikadar gula darah (kadar gula darah dijaga3,5-8,0 mmol/liter). Hormoninsulin yang diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutaninsulinendogen. Namun, ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresiguna memproduksi hormon insulin, disaat inilah tubuh membutuhkanhormon insulin dari luar tubuh, dapat berupa obat buatan manusia ataudikenal juga sebagai sebutaninsulin eksogen. Kekurangan insulin dapat menyebabkan penyakit seperti diabetes mellitus tergantung insulin (diabetestipe 1). Insulin terdiri dari 51 asam amino. Molekul insulin disusun oleh2 rantai polipeptida A dan B yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. RantaiA terdiri dari21 asam amino dan rantai B terdiri dari30 asam amino.

Kerja insulin dalam tubuh dipengaruhi oleh beberapa faktor di antaranya :1. Dosis. Semakin tinggi dosisnya maka semakin cepat aksinya.2. Tempat injeksi. Pada umumnya insulin diberikan dengan injeksimenembus kulit. Pada pemberian intravena aksinya cepat, padtransdermal atau secara subkutan maka pada otot terjadidegradasiinsulin20-25%. Makanya harus diperhitungkan untuk mendapatkandosis yang tepat. Kebanyakan insulin diinjeksikan pada perut (intrperional). Jarum untuk injeksi insulin kecil sekali dan pendek (0,5-1 cm). Dapat juga menggunakan implant pad dada yang dapat mensuplai insulin sedikit demi sedkit.3. Kehadiran antibodi insulin.Hal ini terutama pada penggunaan hewansebagai insulin. Jika digunakan insulin dari luar dikhawatirkan terjadireaksi antigen antibodi maupun perusakan lain, kecuali pada penderitaautoimun.4.  Aktivitas fisik.Semakin banyak aktivitas fisik yang kita lakukan makakita perlu energi (dari glukosa) yang semakin besar sehingga tidakperlu aksi insulin yang ekstra untuk mengubah glukosa menjadiglikogen (insulin yang diperlukan semakin sedikit).

SEKRESI DAN KERJA INSULINGen pengkode insulin terletak di lengan pendek kromosom 11. Insulin disekresi oleh selßpulau Langerhans. Insulin merupakan protein yang terdiri darid u a r a n t a i y a i t u r a n t a i A ( 2 1 a s a m a m i n o ) d a n r a n t a i B ( 3 0 a s a m a m i n o ) d a n terhubung oleh 2 jembatan disulfida.6Insulin merupakan hasil pembelahan proinsulin yang merupakan turunandari prekursor yang lebih besar yaitu prepoinsulin yang disintesis di reticulum endoplasma kasar. Proinsulin merupakan rantai kontinu yang berawal dari ujungt e r m i n a l N r a n t a i B d a n b e r a k h i r d i u j u n g t e r m i n a l C r a n t a i A . p e p t i d e  penghubung (peptide C) berinterposisi di antara ujung terminal C rantai B danujung terminal N rantai A. pada apparatus golgi dan granula penyimpanan, suatuenzim pengkonversi membelah proinsulin menjadi insulin.

6Sintesis dan sekresi insulin distimulasi oleh glukosa yang menstimulasi ambilan kalsium (Ca2+) ekstraseluler pada sel B. Kation ini memicu mekanismek o n t r a k t i l d i m a n a m i k r o t u b u l u s b e r p e r a n d a l a m p e r g e r a k a n g r a n u l a y a n g mengandung insulin menuju membran sel, di mana granula berfusi dan isi granuladilepaskan ke ruang ektraseluler melalui eksositosis. Glukagon yang disintesisoleh sel α pancreas menstimulasi pelepasan insulin melaui efek langsung pada selß. Pelepasan insulin juga dipengaruhi sistem saraf dan neurotransmitter.6 I n s u l i n b e r s i r k u l a s i s e b a g a i m o n o m e r d a n t i d a k t e r i k a t p a d a p r o t e i n  plasma. Insulin difiltrasi oleh glomerulus namun hampir seluruhnya direabsorbsi  p a d a t u b u l u s p r o k s i m a l d a n d i d e g r a d a s i o l e h g i n j a l . H a t i m e m b u a n g s e p a r u h insulin portal hepatik yang melewatinya

Gambar 2.1 Mekanisme sekresi insulin. Dikutip dari Ben Greenstein danDiana FW. At a Glance Sistem Endokrin. 2007Reseptor insulin terdapat beberapa subunit yaitu dua subunit alfa dan duasubunit beta yang saling berikatan kovalen melalui jembatan disulfide. Ketika insulin berikatan dengan lokasi reseptor subunit alfa, interaksi ini ditransmisikank e d o m a i n i n t r a s e l u l e r p a d a s u b u n i t b e t a . S u b u n i t i n i a k a n m e l a k u k a n autofosforilasi yang akan mengaktifkan protein kinasenya sendiri, menghasilkankaskade reaksi fosforilasi dan defosforilasi intraseluler untuk mengekspresikan kerja insulin.6Kaitan antara resepror insulin dengan kaskade fosforilasi lainnya dapat  berupa suatu famili protein yang disebut substrat reseptor insulin (insulin resptor substrate, IRS). Dua protein IRS yaitu IRS-1 dan IRS-2 bersifat esensial untuk e k s p r e s i k e r j a i n s u l i n y a n g k o m p l e t . A u t o f o s f o r i l a s i r e s e p t o r i n s u l i n menyebabkan fosforilasi tirosin pada protein IRS sehingga mampu berikatand e n g a n k e l o m p o k p r o t e i n s i n y a l s e h i n g g a m e n i m b u l k a n e f e k i n s u l i n p a d a T ransport glukosa, sintesis glikogen, sintesis protein, dan mitogenesis. Glukosadiambil oleh transporter glukosa melalui proses difusi terfasilitasi

G a m b a r 2 . 2 M e k a n i s m e k e r j a i n s u l i n . D i k u t i p d a r i F a u c i A S , K a s p e r D L , B r a u n v a l d E H , L o n g e D L , I n Harrison’s Principles of Internal Medicine.17thEdition S e t e l a h r e s e p t o r m e n g i k a t i n s u l i n , k o m p l e k s h o r m o n e r e s e p t o r   m e n i n g g a l k a n m e m b r a n m e l a l u i p r o s e s e n d o s i t o s i s d a n m a s u k k e d a l a m s e l . Setelah berikatan dengan reseptor, kompleks tersebut terselubungi dalam suatu c e l a h b e r l a p i s y a n g d i b e n t u k m e l a l u i i n v a g i n a s i d a n f u s i p e r m u k a a n . B e g i t u  berada di dalam sel, celah tersebut menjadi tidak terlapisi dan membentuk suatuendosom,. Endosom melepaskan reseptor dan insulin kemudian didaur ulang kemembran dan insulin didegradasi. Proses internalisasi reseptor dapat merupakans u a t u r e g u l a s i e f e k i n s u l i n d e n g a n m e m b a t a s i j u m l a h r e s e p t o r y a n g d a p a t  berikatan dengan hormon. Proses ini merupakan mekanismedown regulationreseptor insulinSetelah makan, insulin memindahkan glukosa dari sirkulasi dan memacukonversinya menjadi glikogen dan lipid. Insulin memacu konversi asam lemak menjadi lipid, serta ambilan asam amino ke dalam hati dan otot skelet tempatkeduanya dikembangkan menjadi protein. Oleh karena itu insulin merupakansuatu hormon anabolik.

MEKANISME KERJA INSULIN.I n s u l i n m e m p u n y a i p e r a n yang sangat penting dan luas dalam pengendalian metabolisme. Insulinyang disekresikan oleh sel-sel β pankreas akan langsung diinfusikan ke d a l a m h a t i m e l a l u i v e n a p o r t a , y a n g k e m u d i a n a k a n d i d i s t r i b u s i k a n k e s e l u r u h t u b u h m e l a l u i p e r e d a r a n d a r a h . E f e k k e r j a i n s u l i n y a n g s u d a h sangat dikenal adalah membantu transpor glukosa dari darah ke dalam sel.K e k u r a n g a n i n s u l i n m e n y e b a b k a n g l u k o s a d a r a h t i d a k d a p a t a t a u terhambat masuk ke dalam sel. Akibatnya, glukosa darah akan meningkat,dan sebaliknya sel-sel tubuh kekurangan bahan sumber energi sehingga t i d a k d a p a t m e m p r o d u k s i e n e r g i s e b a g a i m a n a s e h a r u s n y a . D i s a m p i n g f u n g s i n y a m e m b a n t u t r a n s p o r t g l u k o s a m a s u k k e d a l a m s e l , i n s u l i n m e m p u n y a i p e n g a r u h y a n g s a n g a t l u a s t e r h a d a p m e t a b o l i s m e , b a i k   m e t a b o l i s m e k a r b o h i d r a t d a n l i p i d , m a u p u n m e t a b o l i s m e p r o t e i n d a n mineral.insulin akan meningkatkan lipogenesis, menekan lipolisis, serta m e n i n g k a t k a n t r a n s p o r t a s a m a m i n o m a s u k k e d a l a m s e l . I n s u l i n j u g a mempunyai peran dalam modulasi transkripsi, sintesis DNA dan replikasisel. Itu sebabnya, gangguan fungsi insulin dapat menyebabkan pengaruhnegatif dan komplikasi yang sangat luas pada berbagai organ dan jaringantubuh.

PRINSIP TERAPI INSULIN.Indikasi

1 . S e m u a p e n d e r i t a D M T i p e 1 m e m e r l u k a n i n s u l i n e k s o g e n k a r e n a  produksi insulin endogen oleh sel-sel β kelenjar pankreas tidak ada atau hampir tidak ada2. Penderita DM Tipe 2 tertentu kemungkinan juga membutuhkan terapi insulin apabila terapi lain yang diberikan tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah3. Keadaan stres berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan,infark miokard akut atau stroke4. DM Gestasional dan penderita DM yang hamil membutuhkan terapiinsulin, apabila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah.5. Ketoasidosis diabetik 6. Insulin seringkali diperlukan pada pengobatan sindroma hiperglikemiahiperosmolar non-ketotik.7. Penderita DM yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan s u p l e m e n t i n g g i k a l o r i u n t u k m e m e n u h i k e b u t u h a n e n e r g i y a n g m e n i n g k a t , s e c a r a b e r t a h a p m e m e r l u k a n i n s u l i n e k s o g e n u n t u k   mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama perioderesistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin.8. Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat9. Kontra indikasi atau alergi terhadap OHOerdasarnya rekomendasi American Diabetic Association (ADA) target terapipada pada DM tipe 1 adalah HbA1c < 7%. Target glikemik yang disarankan,disajikan pada table berikut :

Terapi Sulih Insulin Pada diabetes tipe 1, pankreas tidak dapat menghasilkan insulin sehingga harusdiberikan insulin pengganti. Pemberian insulin hanya dapat dilakukan melalui suntikan,insulin dihancurkan di dalam lambung sehingga tidak dapat diberikan per-oral (ditelan).Insulin disuntikkan dibawah kulit ke dalam lapisan lemak, biasanya di lengan, pahaatau dinding perut. Digunakan jarum yang sangat kecil agar tidak terasa terlalu nyeri.Insulin terdapat dalam 3 bentuk dasar, masing-masing memiliki kecepatan dan lama kerjayang berbeda:1. Insulin kerja cepat.Contohnya adalah insulin reguler, yang bekerja paling cepat dan palingsebentar.Insulin ini seringkali mulai menurunkan kadar gula dalam waktu 20 menit,mencapai puncaknya dalam waktu 2-4 jam dan bekerja selama 6-8 jam.Insulin kerja cepat seringkali digunakan oleh penderita yang menjalanibeberapa kali suntikan setiap harinya dan disutikkan 15-20 menit sebelummakan.2. Insulin kerja sedang.Contohnya adalah insulin suspensi seng atau suspensi insulin isofan.Mulai bekerja dalam waktu 1-3 jam, mencapai puncak maksimun dalam waktu6-10 jam dan bekerja selama 18-26 jam.Insulin ini bisa disuntikkan pada pagi hari untuk memenuhi kebutuhan selamasehari dan dapat disuntikkan pada malam hari untuk memenuhi kebutuhansepanjang malam.3. Insulin kerja lambat.Contohnya adalah insulin suspensi seng yang telah dikembangkan.Efeknya baru timbul setelah 6 jam dan bekerja selama 28-36 jam

  22Sediaan insulin stabil dalam suhu ruangan selama berbulan-bulan sehinggabisa dibawa kemana-mana. Pemilihan insulin yang akan digunakan tergantungkepada:o Keinginan penderita untuk mengontrol diabetesnyao Keinginan penderita untuk memantau kadar gula darah dan menyesuaikandosisnyao Aktivitas harian penderitao Kecekatan penderita dalam mempelajari dan memahami penyakitnya

o Kestabilan kadar gula darah sepanjang hari dan dari hari ke hariSediaan yang paling mudah digunakan adalah suntikan sehari sekali dariinsulin kerja sedang. Tetapi sediaan ini memberikan kontrol gula darah yang palingminimal.Kontrol yang lebih ketat bisa diperoleh dengan menggabungkan 2 jenisinsulin, yaitu insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. Suntikan kedua diberikanpada saat makan malam atau ketika hendak tidur malam.Kontrol yang paling ketat diperoleh dengan menyuntikkan insulin kerja cepatdan insulin kerja sedang pada pagi dan malam hari disertai suntikan insulin kerjacepat tambahan pada siang hari.Beberapa penderita usia lanjut memerlukan sejumlah insulin yang sama setiapharinya; penderita lainnya perlu menyesuaikan dosis insulinnya tergantung kepadamakanan, olah raga dan pola kadar gula darahnya. Kebutuhan akan insulin bervariasisesuai dengan perubahan dalam makanan dan olah raga.Beberapa penderita mengalami resistensi terhadap insulin. Insulin tidak sepenuhnya sama dengan insulin yang dihasilkan oleh tubuh, karena itu tubuh bisamembentuk antibodi terhadap insulin pengganti. Antibodi ini mempengaruhi aktivitasinsulin sehingga penderita dengan resistansi terhadap insulin harus meningkatkandosisnya

I n s u l i nAwita, puncak kerja, dan lama kerja insulin merupakan faktor yang menentukan dalam pengobatan penderita DM. Respon klinis terhadap insulintergantung pada faktor:-Umur individu-Tebal jaringan lemak -Status pubertas-Dosis insulin-Tempat injeksi-Latihan (exercise)-Kepekatan, jenis, dan campuran insulin-Suhu ruangan dan suhu tubuh

Pedoman dosis insulin yaitu:14-S e l a m a p e r i o d e h o n e y m o o n t o t a l d o s i s i n s u l i n h a r i a n < 0 , 5 U/kgBB/hari-Anak sebelum pubertas (di luar periode honeymoon) dalam kisaran dosis 0,7-1,0 U/kgBB/hari-S e l a m a p u b e r t a s k e b u t u h a n a k a n m e n i n g k a t d i a t a s 1 U s a m a p a i 2 U/kgBB/hari.*Kriteria periode honeymoon bilakebutuhan insulin <0,5 U/kgBB/hari dengan HbA1c <7%

a.Insulin kerja cepat (rapid acting)

7,14I n s u l i n m e m p u n y a i k e c e n d e r u n g a n m e m b e n t u k a g r e g a t d a l a m  bentuk dimmer dan heksamer yang akan memperlambat absorbsi dan lamaawitan kerjanya. Insulin Lispro, Aspart, dan Glulisine tidak membentuk agregat dimmer maupun heksamer sehingga dapat dipergunakan sebagaiinsulin kerja cepat. Ketiganya merupakan analog insulin kerja pendek  (regular) yang dibuat secara biosintetik.I n s u l i n m o n o m e r i n i b e r u p a l a r u t a n y a n g j e r n i h , m e m p u n y a i awitan kerja yang cepat (5-15 menit), puncak kerja 30-90 menit dan lamakerja berkisar 3-5 jam. Potensi dan efek hipoglikemia sama dengan insulinregular.

Dengan sifat tersebut maka insulin kerja cepat direkomendasikanuntuk digunakan pada jam makan atau penatalaksanaan insulin saat sakit.Insulin jenis ini dapat diberikan dalam regimen 2 kali sehari atau regimen basal

bolus. b.Insulin kerja pendek (short acting)

7,14I n s u l i n i n i b i a s a n y a d i g u n a k a n u n t u k m e n g a t a s i k e d a a n a k u t seperti ketoasidosis, penderita baru dan tindakan bedah. Insulin jenis inikadang-kadang juga digunakan sebagai pengobatan bolus (15-20 menit)sebelum makan atau kombinasi dengan insulin kerja menengah pada 2regimen 2 kali sehari.D M t i p e 1 y a n g b e r u s i a b a l i t a s e b a i k n y a m e n g g u n a k a n i n s u l i n  jenis ini untuk menghindari efek hipoglikemia akibat pola hidup dan polamakan yang seringkali tidak teratur. Fleksibilitas penatalaksanaan padau s i a b a l i t a m e n u n t u t p e m a k a i a n i n s u l i n k e r j a p e n d e k a t a u d i g a b u n g dengan insulin kerja menengah. Insulin kerja pendek pilihan terbaik untuk intravena dan KAD dan prosedur operasi. Insulin kerja cepat juga dapat d i g u n a k a n s e b a g a i t e r a p i i n t r a v e n a t e t a p i e f e k n y a t i d a k l e b i h b a i k   dibandingkan insulin kerja pendek dan harganya lebih mahal.

c.Insulin kerja menengah (intermediate acting)14Sesuai dengan lama kerjanya insulin ini digunakan dalam regimend u a k a l i d a n s e b e l u m t i d u r p a d a r e g i m e n b a s a l b o l u s . J e n i s i n s u l i n i n i lebih sering digunakan untuk penderita yang telah mempunyai pola hidupy a n g l e b i h t e r a t u r . K e t e r a t u r a n i n i s a n g a t p e n t i n g t e r u t a m a u n t u k   menghindari terjadinya episode hipoglikemia  d.Insulin kerja panjang (long acting)14I n s u l i n k e r j a p a n j a n g m e m p u n y a i m a s a k e r j a l e b i h d a r i 2 4 j a m sehingga dapat digunakan dalam regimen basal bolus. Profil kerja pada  penderita diabetes anak sangat bervariasi dengan efek akumulasi dosis.e . I n s u l i n k e r j a c a m p u r a n14Di Indonesia terdapat beberapa sediaan insulin yang mempunyai   p o l a k e r j a b i f a s i k . T e r d i r i d a r i k o m b i n a s i i n s u l i n k e r j a c e p a t d a n m e n e n g a h a t a u k e r j a p e n d e k d a n m e n e n g a h y a n g s u d a h d i k e m a s o l e h  pabrik. Sediaan insulin campuran kerja pendek atau kerja cepat denganinsulin kerja menengah tersedia dalam beberapa rasio perbandingan antaralain 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 40:60, 50:50. sediaan yang ada di Indonesia adalah dengan kombinasi 30:70 artinya terdiri dari 30% insulinkerja cepat atau pendek dan 70% insulin kerja menengah.Sediaan insulin kerja campuran bermanfaat pada keadaan-keadaansebagai berikut:-Penderita diabetes usia muda dengan pendidikan orang tuayang rendah-P e n d e r i t a d e n g a n p r o b l e m p s i k o s o s i a l p a d a i n d i v i d u maupun keluarganya-Pada remaja yang tidak senang dengan perhitungan dosis insulin campuran yang rumit  -

Pada penderita dengan penggunaan insulin dengan rasio yang stabilf . I n s u l i n b a s a l a n a l o g14I n s u l i n b a s a l a n a l o g m e r u p a k a n i n s u l i n j e n i s b a r u y a n g mempunyai kerja panjang sampai dengan 24 jam. Di Indonesia saat inisudah tersedia insulin glargine dan detemir yang keduanya mempunyai  profil kerja yang lebih terduga dengan variasi harian yang lebih stabildibandingkan insulin NPH. Insulin ini tidak direkomendasikan untuk anak usia <6 tahun tetapi tercatat insulin glargine dapat diberikan pada anak  u s i a 1 - 5 t a h u n . I n s u l i n g l a r g i n e d a n d e t e m i r d a p a t d i c a m p u r d e n g a n insulin jenis lainnya.Kombinasi pemberian Insulin31.Kombinasi rapid acting dan intermediate-acting insulin saat makan pagi dansiang serta intermediate-acting insulin pada malam hari2.Kombinasi rapid-acting insulin saat makan (pagi-siang-malam) danpemberian long-acting insulin sebelum tidur.3.Pemberian insulin dengan pompa insulin external