Kortisol plasma berlebihan (hiperkortisolisme) menyebabkan suatu keadaan yang dikenalsebagai sindom Cushing  , dimana aldosteron berlebihan menyebabkan aldosteronisme, danandrogen adrenal  berlebihan menyebabkanvirilisme adrenal . Sindrom-sindrom ini tidak selaludijumpai dalam bentuk ³murni´ ntetapi bisa mempunyai gambaran tumpang tindih.

Etiologi dan Klasifikasi

Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity),hipertensi, mudah lelah kelemahan, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu,edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. Sindrom ini kemudian dinamakansindrom Cushing. Sindrom dapat diklasifikasikan seperti tertera pada tabel 1. Tanpamempertimbangkan etiologi, semua kasus sindrom Cushing endogen disebabkan olehpeningkatan produksi kortisol oleh adrenal. Pada kebanyakan kasus penyebabnya adalahhyperplasia adrenal bilateral oleh karena hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH olehtumor non endokrin. Insiden hyperplasia hipofisis adrenal adalah tiga kali lebih besar padawanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia decade ketiga atau keempat. Penyebabhipersekresi ACTH hipofisis masih diperdebatkan. Beberapa peneliti berpendapat bahwa defek adalah adenoma hipofisis, pada beberapa laporan dijumpai tumor-tumor pada lebih 90% pasiendengan hyperplasia adrenal tergantung hipofisis (pituitary-dependent adrenal hyperplasia). Disamping itu, defek bisa berada pada hipotalamus atau pada pusat-pusat saraf lebih tinggi,menyebabkan pelepasan corticotrophin releasing hormone (CRH) yng tidak sesuai dengan kadar kortisol yang beredar. Konsekuensinya akan membutuhkan kadar kortisol lebih tinggi untuk menekan sekresi ACTH ke rentang normal. Defek primer ini menyebabkan hiperstimulasihipofisis, mengakibatkan hyperplasia atau pembentukan tumor. Pada waktu ini tumor hipofisisbias menjadi independen dari pengaruh pengaturan sdahistem saraf pusat dan/atau kadar kortisolyang beredar. Pada serangkaian pembedahan, kebanyakan individu dengan hipersekresi ACTHhipofisis menderita adenoma (diameter < 10 mm; 50% adalah 5 mm atau kurang), tetapi bisadijumpai makroadenoma ( > 10 mm ) atau hyperplasia difusa sel-sel kortikotropik. Denganditemukan mikroadenoma pada hiperplasia adrenal tergantung hipofisis tidak menyingkirkandisregulasi CRH hipotalamus sebagai defek pada penyakit Cushing . Pada pengamatan jangkalama menunjukkan kecepatan kekambuhan setelah reseksi pembedahan yang berhasil perlumenjadi perhatian. Pada beberapa studi, angka kekambuhan adalah lebih besar dari 20%.  Mungkin sulit untuk membedakan antara kekambuhan dengan terapi yang tidak adekwat. Hanyaindividu yang mempunyai tumor hipofisis yang menghasilkan ACTH dipastikan sebagai sindromCushing, tetapi pada beberapa sentral tujuan ini digunakan untuk seseorang yang menderitahipersekresi ACTH hipofisis, tanpa mempertimbangkan apakah tumor dikenali secara radiografi.Tumor nonendokrin bisa mensekresi polipeptida yang secara biologik, kimiawi, danimunologik tak dapat dibedakan dari ACTH dan CRH dan menyebabkan hiperplasia adrenalbilateral. Produksi CRH ektopik mengakibatkan, secara biokimia dan gambaran radiologis, tak dapat dibedakan dari yang disebabkan oleh hipersekresi ACTH hipofisis. Tanda-tanda dan gejalakhas dari sindrom Cushing bisa tidak dijumpai atau minimal dengan produksi ACTH ektopik,dan alkalosis hipokalemik merupakan manifestasi yang predominan. Kebanyakan dari kasus iniberkaitan dengan primitive small cell (oat cell)

tipe dari karsinoma bronkogenik atau tumor timus, pancreas, atau ovarium, karsinoma medulla tiroid; atau adenoma bronkus. Timbulnyasindrom Cushng bisa mendadak, terutama pada pasien-pasien dengan karsinoma paru, pasientidak memperlihatkan manifestasi klinik. Sebaliknya, pasien dengan tumor karsinoid ataufeokromasitoma mempunyai perjalanan klinis yang lebih lama dan biasanya menunjukkangambaran cushingoid tipikal. Sekresi ACTH oleh tumor-tumor nonendokrin juga disertai olehpenumpukkan fragmen ACTH dalam plasma dan peningkatan kadar molekul precursor steroidbiasanya jelas meningkat, dan bisa dijumpai pigmentasi kulit. Hiperpigmentasi pada pasiendengan sindrom Cushing hpir selalu menunjukkan tumor ekstra adrenal, di luar cranium ataudalam cranium.Kira-kira 20-25% pasien dengan sindrom Cushing menderita neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya unilateral dan kira-kira setengahnya adalah ganas (maligna). Kadang-kadang pasiemempunyai gambaran biokimia hipersekresi ACTH hipofisis. Individu ini biasanya mempunyaimikro atau makronodular kedua kelenjar adrenal mengakibakan hiperplasia nodular. Dua bentuk spesifik menyebabkan hiperplasia nodular: penyakit autoimun familial pada anak-anak ataudewasa muda (disebut displasia korteks multinodular berpigmen) dan hpersensitifitas terhadap gastric inhibitory polypeptide,mungkin sekunder terhadap peningkatan ekspresi reseptor untuk peptide di korteks adrenalpenyebab terbanyak sindrom Cushing adalah iatrogenic pemberian steroid eksogendengan berbagai alasan. Sementara gamban klinik mirip dengan yang dijumpai pada tumor adrenal, pasien-pasien ini biasanya dapat dibedakan didasarkan pada riwayat dan pemeriksaanlaboratorium

Tabel 1. Klasifikasi Sindrom Cushing Berdasarkan PenyebabPenyebab Sindrom CushingHiperplasia Adrenal -Sekunder terhadap kelebihan produksi ACTH hipofisa Disfungsi hipotalamik-hipofisaMikro dan makroadenoma yang menghasilkan ACTH hipofisa-Sekunder terhadap tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH atau CRH(karsinoma bronkogenik, karsinoid timus, karsinoma pancreas, adenoma bronkus)

Hiperplasia noduler adrenal

Neoplasia adrenal-Adenoma-Karsinoma

Penyebab eksogen, iatrogenic-Penggunaan glukokortikoid jangka lama-Penggunaan ACTH jangka lama  Gejala Klinik dan Gambaran LaboratoriumBanyak tanda-tanda dan gejala sindrom Cushing menyertai kerja glukokortikoid (Gambar 2).Mobilisasi jaringan ikat suportif perifer menyebabkan kelemahan otot dan kelelahan,osteoporosis, striae kulit, dan mudah berdarah bawah kulit. Osteoporosis bisa menyebabkankolaps korpus vertebra dan tulang lain. Peningkatan glukoneogenesis hati dan

resistensi insulindapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa. Diabetes melitus klinis dijumpai pada kira-kira20 % pasien, yang mungkin bersifat individu dengan predisposisi diabetes. Hiperkortisolismemendorong penumpukan jaringan adipose pada tempat-tempat tertentu, khusnya di wajah bagianatas (menyebabkan moon face), daerah antara kedua tulang belikat (buffalo hump) danmesenterik (obesitas badan). Jarang tumor lemak episternal dan pelebaran mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk distribusi yang aneh jaringan adiposa ini belum

  diketahui, tetapi berhubungan dengan resistensi insulin dan/atau peningkatan kadar insulin.Wajah tampak pletorik, tanpa disertai peningkatan kadar sel darah merah. Hpertensi seringterjadi dan bisa dijumpai perubahan emosional, mudah tersinggung, dan emosi labil sampaidepresi berat, bingung, atau psikosis. Pada wanita, peningkatan kadar androgen adrenal dapatmenyebabkan jerawat, hrsutism dan oligomenorea atau amenorea. Beberapa tanda-tanda dangejala pada pasien dengan hiperkosrtisolisme, misalnya obesitas, hipertensi, osteoporosis, dandiabtes adalah nospesifik dan karena itu kurang membantu dalam mendiagnosishiperkortisolisme. Sebaliknya, tanda-tanda mudah berdarah, striae yang khas, miopati danvirilisasi (meskipun kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom Cushing.Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kostisol plasma dan urin meningkat.Kadang-kadang hipokalemia, hiperkloremia, dan alkalosis metabolik dijumpai, terutama denganproduksi ACTH ektopik

Tabel 2. Frekuensi Tanda Klinik Sindrom CushingTanda Klinik  %Tipikal habitusBerat badan bertambahLemah dan LelahHipertensi (TD > 150/90 mmHg)HirsutismeAmenoreStriae kutanPerubahan personal

EkimosisEdemaPoliuria, polidipsiaHipertrofi klitoris979487828077676665622319

  DiagnosisProblem diagnostic utama adalah membekan pasien dengan sindrom Cushing ringan darihiperkortisolisme fisiologik ringan yang disebut sebagai pseudo Cushing  . Termasuk didalamnya fase depresi gangguan afekif, alkoholisme, penghentian dari intoksikasi alcohol, atau gangguanmakan seperti anoreksia dan bulimia nervosa. Keadaan ini bisa mempunyai gambaran sindromCushing, termasuk peninggian kortisol bebas urin, termasuk gangguan gambaran sekresi kortisoldiurnal, dan gangguan supresi kortisol setelah tes supresi deksametason tengah malam.Meskipun pemeriksaan fisik bisa memberikan tanda spesifik untuk diagnose yang tepat,konfirmasi biokimia bisa jadi mengalami kesulitan dan bisa membutuhkan pemeriksaan ulang.Studi paling definitive yng ada untuk membdakan sindrom Cushing ringan dari sindrom pseudoCushing adalah penggunaan tes supresi deksametason diikuti olehstimuasicorticotrophinreleasing hrmoneCRH.Diagnosis sindrom Cushing bergantung pada kadar produksi kortisol dan kegagalanmenekan sekresi kortisol secara normal bila diberikan deksametason. Sekali diagnosisditegakkan, selanjutnya pemeriksaan dirancang untuk menentukan etiologi (Gambar 1, Tabel 3dan Tabel 4).Untuk skrining awal dilakukan tes supresi deksametason tengah malam. Pada kasus sulit(mis. Pada pasien obes), pengukuran kortisol bebas urin 24 jam juga bisa digunakan sebagai tesskrining. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275 nmol/dl (100 µg/dl) adalah sugestif sindrom Cushing. Diagnosis definitif ditetapkan bila gagal menurunkan kortisol urin menuju <80 nmol/dl (30 µg/dl) atau kortisol plasma turun ke < 140 nmol/dl ( 5 µg/dl) setelah tes supresideksametason dosis-rendah standar (0,5 mg setiap 6 jam selama 48 jam).Penentuan etiologi sindrom Cushing diperumit dengan semua tes yang tersedia olehkarena tidak spesifik dan tumor-tumor yang menyebabkan sindrom Cushng cenderug spontandan sering enyabkan perubahan dramatic sekresi hormone (hormogenesis periodik). Tidak adates yang mempuyai spesifisitas lebih besar dari 95 %, dan mungkin perlu menggunakankombinasi tes untuk mencapai diagnosis yang tepat. Langkah yang digunakan untuk membedakan pasien dengan ACTH secreting pituitary microadenoa atau hpothlamic pituitarydysfunctiondengan bentuk sindrom Cushing yang lain adalah menentukan respon pengeluaran kortisol terhadap pemberian deksametason dosis tinggi (2 mg setiap 6 jam selama 2 hari). Biladiagnosis sindrom Cushing tersingkirkan dengan pemeriksaan kortisol basal urin dan plasma,bisa digunakan tes supresi deksametason dosis tinggi tanpa didahului tes supresi dosisrendahiTes supresi dosis tinggi mendekati spesifisitas 100 % jika kriteria yang digunakan adalahsupresi kortisol bebas urin lebih besar dari 90 %. Kadang-kadang pada individu denganhiperplasia nodul bilateral dan/atau produksi CRH ektopik, pengeluaran steroid juga tertekan.Pemberian deksametason dosis tinggi dan rendah untuk menekan produksi kortisol

mengalamikegagalan pada pasien dengan hiperplasia adrenal sekunder terhadap mikroadenoma hipofisisyang mensekresi ACTH atau tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH dan pada pasiendengan neoplasma adrenal.Kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab sindromCushing, terutama untuk memisahkan penyebab tergantung ACTH dari tak tergantung ACTH.Pada umumnya, pemeriksaan ACTH plasma digunakan pada diagnosis etioulogi sindromCushing tak tergantung ACTH, sedangkan kebanyakan tumor adrenal menyebabkan kadar ACTH rendah atau tidak terdeteksi.Makroadenoma hpofisis yang mensekresi ACTH dan tumor-tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH biasanya mengakibatkan peningkatan kadar ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi meningkat diatas 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L, dan padakebanyakan pasien kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200 pg/mL). Pada sindrom Cushingsebgai akibat mikroadenoma atau disfungsi hypotalamik pituitary, kadar ACTH berkisar dari 6-30 pmol/L (30-150 pg/mL) [normal < 14 pmol/L (< 60 pg/mL)], dengan setengah kasus nilaiberada dalam renangan normal. Problem utama dengan menggunakan kadar ACTH padadiagnosis banding sindrom Cushing adalah kadar ACTH bisa sama dengan individu-individudengna disfungsi hipotalamik-hipofisis, mikroadenoma hipofisis, produksi CRH ektopik, danproduksi ACTH dari tumor nonendokrin (terutama tumor karsinoid)