Disebut juga reaksi DTH, Delayed Type Hypersensitivity karena umumnya timbul lebih dari 12 jam setelah pemaparan pada antigen. Terjadi bila antigen tertangkap oleh makrofag tetapi tidak dapat dibersihkan atau disingkirkan Reaksi ini tidak melibatkan antibodi tapi melibatkan sel-sel limfosit-T. Pada percobaan ke hewan, hipersensitivitas jenis ini tidak dapat dipindahkan dari binatang satu ke binatang yang lain dengan memindahkan serum, tapi pemindahan hipersensitivitas dapat terjadi dengan memindahkan limfosit-T. Dikenal beberapa jenis reaksi hipersensitivitas : Reaksi Kontak, Tuberkulin, Granuloma.

Hipersensitivitas Kontak dan dermatitis kontakReaksi hipersensitivitas tipe IV pada kulit yang dihasilkan oleh persentuhan dengan bahan kimia yang bersifat antigen atau hapten. Hapten pada reaksi kontak menembus epidermis kemudian mengikat carrier protein Reaksi kontak terjadi pada lapisan epidermis. Reaksi kontak terdiri dari 2 fase yaitu : Fase sensitisasi yang berlangsung selama 10-14 hari pada manusia Mekanismenya :Sel Langerhans membawa antigen ke area parakortial kelenjar getah bening regional mempresentasikan antigen yang telah diproses (bersama MHC kelas II) kepada sel CD4+ menghasilkan populasi sel CD4+ memory. Lalu fase elisitasi terjadi degranulasi dan pelepasan sitokin oleh sel mastosit segera setelah reaksi kontakDermatitis kontak dikenal dalam klinik sebagai dermatitis yang timbul pada titik tempat kontak dengan alergen. Reaksi juga dapat terjadi setelah 48 jam dan merupakan reaksi epidermal. Sel Langerhans sebagai Antigen Presenting Cell (APC) memegang peranan pada reaksi ini.Innokulasi melalui kulit, cenderung untuk merangsang perkembangan reaksi sel-T dan reaksi-reaksi tipe lambat yang sering kali disebabkan oleh benda-benda asing yang dapat mengadakan ikatan dengan unsur-unsur tubuh untuk membentuk antigen-antigen baru. Kontak dengan antigen mengakibatkan ekspansi klon sel-T yang mampu mengenal antigen tersebut dan kontak ulang menimbulkan respon seperti yang terjadi pada CMI.Kelainan lain yang terjadi ialah pelepasan sel epitel (spongiosis) menimbulkan infiltrasi sel efektor.Hal ini menimbulkan dikeluarkannya cairan dan terbentuknya gelembung.

Reaksi TuberkulinReaksi tuberculin adalah reaksi dermal yang berbeda dengan reaksi dermatitis kontak dan terjadi 20 jam setelah terpajan dengan antigen. Reaksi ini merupakan hipersensitivitas lambat terhadap antigen mikroorganisme dan yang terjadi pada banyak penyakit infeksi. Reaksi ini dapat diikuti dengan reaksi yang lebih lambat yang ditandai dengan agregasi dan proliferasi makrofag membentuk granuloma yang menetap selama beberapa minggu Reaksi tuberkulin terjadi pada lapisan dermis . Mekanismenya : Pemaparan ulang sel T memory pada kompleks antigen-MHC kelas II dtampilkan oleh APC merangsang sel T CD4+ melakukan transformasi blast, pembentukan DNA, dan proliferasi sel. Sebagian dari populasi limfosit yang teraktivasi mengeluarkan berbagai mediator yang menarik makrofag ke tempat yang bersangkutan. Makrofag merupakan sel APC utama yang berperan dalam reaksi tuberculin. Reaksi terdiri atas infiltrasi sel mononuklier (50% limfosit dan sisanya monosit). Setelah 48 jam timbul infiltrasi limfosit dalam jumlah besar di sekitar pembuluh darah yang merusak hubungan serat-serat kolagen kulit. Dalam beberapa hal antigen dimusnahkan dengan cepat sehingga menimbulkan kerusakan.Kelainan kulit yang khas pada penyakit cacar, campak, dan herpes ditimbulkan oleh karena CMI terhadap virus ditambah dengan kerusakan sel yang diinfektif virus oleh sel-Tc.

Reaksi GranulomaMenyusul respon akut terjadi influks monosit, neutrofil dan limfosit ke jaringan. Bila keadaan menjadi terkontrol, neutrofil tidak dikerahkan lagi berdegenerasi. Selanjutnya dikerahkan sel mononuklier. Pada stadium ini, dikerahkan monosit, makrofag, limfosit dan sel plasma yang memberikan gambaran patologik dari inflamasi kronik.Dalam inflamasi kronik ini, monosit dan makrofag mempunyai 3 peranan penting sebagai berikut:1.Menelan dan mencerna mikroba, debris seluler dan neutrofil yang berdegenerasi.2.Modulasi respon imun dan fungsi sel-T melalui presentasi antigen dan sekresi sitokin.3.Memperbaiki kerusakan jaringan dan fungsi sel inflamasi melalui sekresi sitokin.Gambaran morfologis dari respon tersebut dapat berupa pembentukan granuloma (agregat fagosit mononuklier yang dikelilingi limfosit dan sel plasma). Fagosit terdiri atas monosit yang baru dikerahkan serta sedikit dari makrofag yang sudah ada dalam jaringan.Reaksi granuloma merupakan reaksi tipe IV yang paling penting karena menimbulkan banyak efek patologis. Hal tersebut terjadi karena adanya antigen yang persisten di dalam makrofag yang biasanya berupa mikroorganisme yang tidak dapat dihancurkan atau kompleks imun yang menetap.Granuloma non-immunologic dapat dibedakan dari yang immunologic, karena yang pertama tidak mengandung limfosit. Dalam reaksi granuloma ditemukan sel epiteloid yang diduga berasal dari sel-sel makrofag dan sel datia Langhans.Granuloma immunologic ditandai dengan inti yang terdiri atas sel epiteloid dan makrofag. Disamping itu dapat ditemukan fibrosis atau timbunan serat kolagen yang terjadi akibat proliferasi fibroblast dan peningkatan sintesis kolagen.

Merupakan bentuk reaksi hipersensitivitas jenis lambat yang paling penting, karena dapat menyebabkan berbagai keadaan patologis pada penyakit-penyakit yang menimbulkan respon imun seluler. Massa atau nodul jaringan granulasi seperti tumor dengan fibroblast dan kapiler yang tumbuh aktif, terdiri atas kumpulan makrofag modifikasi yang menyerupai sel epitel dan dikelilingi limfosit atau benda asing.. Biasanya reaksi ini terjadi karena makrofag tidak mampu menyingkirkan mikroorganisme atau partikel yang ada di dalamnya sehingga partikel itu menetap. Proses tersebut mengakibatkan pembentukan granuloma mempunyai beberapa nucleus tetapi mitokondria dan lisosom mengalami degradasi. Sel yang khas pada reaksi granuloma : sel epiteloid (berasal dari sel makrofag teraktivasi tetapi tidak mempunyai fagosom), sel-sel raksasa (giant cells) Contoh : tuberculosis, lepra, blastomikosis, leishmaniasis, kandidiasis, dermatomikosis, dll

Reaksi granuloma terjadi sebagai usaha badan untuk membatasi antigen yang persisten dalam tubuh, sedangkan reaksi tuberkolin merupakan respon imun seluler yang terbatas. Kedua reaksi tersebut dapat terjadi akibat sensitasi oleh antigen mikroorganisme yang sama, misalnyaM. TuberculosisdanM. Leprae. Granuloma juga terjadi pada hipersensitivitas terhadap zarkonium, sarkoidosis dan rangsangan bahan non-antigenik seperti bedak (talkum). Dalam hal-hal tersebut makrofag tidak dapat memusnahkan benda anorganik.