Sebuah dua Blind, Tertunda-Start Pengadilan rasagiline di Penyakit Parkinson

Sebuah terapi neuroprotektif yang memperlambat atau menghentikan perkembangan penyakit adalah kebutuhan utama yang belum terpenuhi medis di disease.1 Parkinson Meskipun terapi saat memberikan efek menguntungkan pada gejala yang membantu mengontrol fitur bermotor klasik dari penyakit (misalnya, tremor, kekakuan, dan bradikinesia), tak tertahankan kecacatan akhirnya berkembang di sebagian patients.2 Banyak agen memiliki efek saraf pada model laboratorium, tetapi tak satu pun telah terbukti memiliki efek penyakit-memodifikasi pada pasien dengan disease.3 Parkinson Sebuah faktor pembatas adalah persyaratan untuk titik akhir klinis yang andal mengukur penyakit perkembangan dan tidak dikacaukan oleh efek studi intervensi pada gejala.

Desain tertunda-start diperkenalkan untuk mengatasi problem.4,5 ini studi Tertunda-start dilakukan dalam dua tahap. Pada tahap 1, subjek secara acak ditugaskan untuk menerima baik obat aktif atau plasebo. Perbedaan antara kelompok pada akhir fase ini dapat dikaitkan dengan efek pada gejala, efek penyakit-memodifikasi, atau keduanya. Pada fase 2, subjek pada kedua kelompok menerima obat aktif. Perbedaan terus-menerus antara kedua kelompok pada akhir fase 2 tidak dapat langsung dijelaskan oleh efek pada gejala saja, karena kedua kelompok menerima perlakuan yang sama, dan perbedaan-perbedaan ini konsisten dengan kemungkinan efek penyakit-memodifikasi.

Rasagiline (N-propargyl- [1R] -aminoindan) (Azilect, Teva Pharmaceutical Industries) adalah inhibitor monoamine oxidase tipe B (MAO-B) yang disetujui untuk pengobatan gejala rasagiline disease.6-8 Parkinson juga menyediakan saraf efek dalam model laboratorium neurodegeneration.9-12 Dalam penelitian ini, kami menggunakan desain tertunda-start untuk meneliti potensi efek penyakit-memodifikasi dari rasagiline di disease.13 Parkinson

METODE

Studi Desain

The Attenuation dari pengembangan penyakit dengan Azilect Mengingat sekali sehari (ADAGIO) studi adalah 18 bulan, double-blind, placebo-controlled, percobaan multicenter yang menggunakan design.13 tertunda-start Penelitian ini dilakukan dalam dua tahap, masing-masing abadi 36 minggu. Pada tahap 1, subjek secara acak ditugaskan untuk salah satu dari empat kelompok studi: rasagiline pada dosis baik 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok awal-awal) atau plasebo yang sesuai. Pada fase 2, subyek dalam kelompok awal-awal terus menerima pengobatan mereka ditugaskan sementara subyek dalam kelompok plasebo beralih ke rasagiline dengan dosis 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok tertunda-start). Dengan demikian, kelompok awal-awal menerima rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama 72 minggu, dan kelompok tertunda-start menerima plasebo selama 36 minggu diikuti oleh rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama 36 minggu. Tidak ada obat antiparkinson bersamaan diizinkan. Jika mata pelajaran yang dibutuhkan pengobatan tambahan selama fase 1, mereka bisa langsung melanjutkan ke tahap 2. Subjek yang diperlukan terapi tambahan dalam fase 2 ditarik dari penelitian.

Subyek

Pria dan wanita antara 30 dan 80 tahun yang tidak sedang menerima pengobatan untuk penyakit Parkinson yang memenuhi syarat untuk penelitian. Diagnosis penyakit Parkinson didasarkan pada kehadiran setidaknya dua dari tiga fitur utama dari penyakit (beristirahat tremor, bradikinesia, kekakuan atau); jika istirahat tremor tidak hadir, subjek harus memiliki onset sepihak gejala. Subyek yang sebelumnya menerima obat antiparkinson selama lebih dari 3 minggu atau yang telah menerima rasagiline atau selegiline (pada dosis ada) atau koenzim Q10 (lebih dari 300 mg per hari) dalam 120 hari sebelumnya tidak memenuhi syarat. Kriteria eksklusi lainnya termasuk durasi penyakit lebih dari 18 bulan sejak diagnosis, tahap Hoehn dan Yahr dari 3 atau lebih tinggi (skor dalam sistem pementasan Hoehn dan Yahr untuk berbagai penyakit Parkinson 1-5, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan cacat yang lebih parah) , dan atipikal atau sekunder parkinsonisme.

Kunjungan dilakukan pada awal dan pada minggu ke 4, 12, 24, 36, 42, 48, 54, 60, 66, dan 72. Pada setiap kunjungan (kecuali minggu 4), subyek dievaluasi dengan Penyakit Rating Scale Parkinson Unified (UPDRS , yang berkisar 0-176 dan termasuk sub-skala fungsi mental, aktivitas sehari-hari, dan fungsi motorik, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih berat) 0,14 Efek samping dan tanda-tanda vital dicatat pada setiap kunjungan. Tidak ada pembatasan dalam asupan makanan tyramine, dan agen antidepresan tertentu diizinkan.

Teva Pharmaceutical Industries mendanai studi itu dan bertanggung jawab untuk pengumpulan data, pemantauan, dan analisis statistik. Para penulis yang bertanggung jawab untuk desain studi, interpretasi data, penulisan naskah, dan keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Para penulis memiliki akses lengkap ke database, dilakukan analisis statistik independen, dan menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis data

Analisis statistik

Analisis primer terdiri tiga poin akhir hirarkis berdasarkan perubahan dari baseline dalam skor total UPDRS (Gambar 1 1FIGURE

Ilustrasi skematis dari Tiga Poin Akhir Primer Studi.

). Titik pertama akhir perkiraan dibandingkan lereng (perubahan UPDRS poin per minggu) antara kelompok rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) dan kelompok plasebo dari minggu 12 melalui 36. Perbandingan ini ditentukan apakah ada perbedaan dalam tingkat dari perkembangan penyakit, seperti tercermin dengan skor UPDRS, antara masing-masing kelompok rasagiline dan plasebo setelah minggu ke-12, ketika diasumsikan bahwa efek penuh rasagiline pada gejala telah didirikan. Sebuah agen penyakit-memodifikasi akan diharapkan untuk memperlambat laju perkembangan, dibandingkan dengan plasebo.

Titik akhir kedua dibandingkan perkiraan perubahan total UPDRS skor antara baseline dan minggu 72 di awal-awal dan kelompok rasagiline tertunda-start (1 mg atau 2 mg per hari). Perbandingan ini ditentukan apakah manfaat diamati pada kelompok awal-awal pada akhir fase 1 masih hadir di akhir penelitian, ketika subjek pada awal-awal dan kelompok-start tertunda menerima perlakuan yang sama. Manfaat pengobatan dini-awal diperkirakan akan bertahan jika pengobatan memiliki efek penyakit-memodifikasi.

Titik akhir ketiga diuji untuk noninferiority dari perkiraan kemiringan untuk tingkat perubahan dari baseline dalam skor UPDRS antara minggu 48 dan 72 di kelompok awal-awal dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Margin noninferiority dari 0,15 UPDRS poin per minggu itu ditetapkan sebelumnya. Titik akhir ini dirancang untuk menentukan apakah perbedaan antara kelompok yang abadi (seperti yang diharapkan dengan efek penyakit-memodifikasi) dan tidak mengurangi (seperti yang diharapkan dengan agen yang memiliki efek berkepanjangan dan kumulatif pada gejala).

Untuk setiap dosis, tiga poin akhir harus dipenuhi untuk menyatakan studi positif. Titik akhir sekunder adalah perubahan total UPDRS skor antara baseline dan nilai terakhir yang diamati dalam fase 1. Ukuran sampel berdasarkan perhitungan yang digunakan dalam rasagiline (TVP-1012) di awal monoterapi untuk Penyakit Parkinson Pasien rawat jalan (TEMPO) Studi (jumlah ClinicalTrials.gov, NCT00203060) .15 Perhitungan ini menunjukkan bahwa 1.100 subyek akan diperlukan untuk memberikan kekuatan 87% untuk mendeteksi perbedaan 1,8 UPDRS poin antara awal-awal dan kelompok tertunda-start dalam perubahan berarti dalam UPDRS skor dari baseline dengan rata-rata skor UPDRS dari minggu 48 sampai 72, dengan tingkat alpha 0,05 dan tingkat putus sekolah 15%.

Untuk pertama titik akhir primer, semua mata pelajaran yang menjalani evaluasi pada awal dan minggu ke-12 atau yang lebih baru yang dimasukkan dalam analisis. Untuk titik akhir primer kedua dan ketiga, semua mata pelajaran yang menerima setidaknya 24 minggu pengobatan selama fase 1 dan yang menjalani evaluasi di minggu ke-48 kunjungan atau lambat dimasukkan. Penilaian keamanan mencantumkan semua mata pelajaran yang secara acak ditugaskan untuk pengobatan studi.

Analisis statistik dilakukan dengan analisis campuran model berulang-langkah kovarians yang termasuk efek tetap sebagai berikut: kelompok perlakuan, minggu percobaan, minggu demi pengobatan interaksi, pusat, dan jumlah UPDRS skor pada awal. Titik akhir pertama dianalisis dengan menggunakan kelompok plasebo gabungan. Untuk titik akhir dua dan tiga, model itu dilengkapi secara terpisah untuk setiap dosis karena efek kovariat heterogen yang diamati antara dua dosis. Untuk mempertahankan tipe I error 0,05 dalam studi keseluruhan, metode hirarkis digunakan untuk menjelaskan beberapa akhir primer poin untuk setiap dosis dan langkah-up metode Bonferroni Hochberg digunakan untuk memperhitungkan pengujian dua doses16; ini memungkinkan untuk setiap dosis yang akan diuji secara terpisah. Berbagai sensitivitas prespecified dan analisis yang mendukung, termasuk beberapa strategi imputasi, digunakan untuk memvalidasi hasil dan mengatasi masalah data yang hilang. Untuk titik akhir sekunder, analisis-of-kovarians model yang digunakan untuk menilai perubahan berarti disesuaikan dalam total UPDRS skor antara baseline dan nilai yang diamati terakhir di fase 1.

Untuk mengatasi kemungkinan bahwa efek pada gejala mungkin menutupi efek penyakit-memodifikasi dalam kelompok ini subyek dengan penyakit yang sangat ringan, analisis subkelompok post hoc dilakukan dalam mata pelajaran dengan nilai total UPDRS tinggi (yaitu, kuartil tertinggi skor) di dasar.

HASIL

Karakteristik Subyek

Sebanyak 1.176 subjek direkrut dari 129 pusat di 14 negara, menandatangani formulir informed consent disetujui oleh kelembagaan dewan peninjau lokal, dan ditugaskan untuk kelompok perlakuan menurut terpusat, jadwal pengacakan yang dihasilkan komputer (Gambar 2 2FIGURE

Pengacakan dan Pengobatan Subyek Studi.

). Sebanyak 1.164 subyek (99%) dimasukkan dalam analisis pertama akhir-titik utama, dan 996 subyek (85%) termasuk dalam akhir-titik utama kedua dan ketiga analisis. Dasar karakteristik demografi dan klinis ditunjukkan pada Tabel 1 1TABLE

Karakteristik dasar dari Subyek.

. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan. Durasi rata-rata penyakit dari saat diagnosis adalah 4,5 bulan, dan rata-rata total skor UPDRS adalah 20,4.

Responses to Pengobatan

Hasil tiga poin akhir yang terdiri dari analisis primer dan titik akhir sekunder untuk setiap dosis ditunjukkan pada Tabel 2 2TABLE

Hasil untuk End Dasar dan Menengah Poin.

. Untuk setiap dosis, perubahan berarti dalam skor UPDRS dari baseline ke setiap kunjungan ditunjukkan pada Gambar 3FIGURE 3

Perubahan Skor pada Penyakit Parkinson Rating Scale Unified (UPDRS) di Empat Kelompok Belajar.

.

Antara subyek yang menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari, perkiraan perubahan kemiringan UPDRS skor per minggu antara minggu 12 dan 36 menunjukkan tingkat lebih lambat dari yang memburuk (yaitu, peningkatan skor UPDRS) untuk rasagiline (0,09 ± 0,02 poin per minggu) dibandingkan plasebo (0,14 ± 0,01 poin per minggu) (P = 0,01). Kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di total UPDRS rata skor antara baseline dan minggu 72 (2,82 ± 0,53 poin) dari kelompok tertunda-start (4,50 ± 0,56 poin) (P = 0,02). Perkiraan perubahan skor UPDRS (kemiringan) antara minggu 48 dan 72 menunjukkan noninferiority dari respon pada kelompok awal-awal (0,085 ± 0,02 poin per minggu) dibandingkan dengan respon pada kelompok tertunda-start (0,085 ± 0,02 poin per minggu) (P <0,001). Dengan demikian, rasagiline dengan dosis 1 mg per hari bertemu tiga poin akhir dalam analisis primer. Model untuk pertama titik akhir primer diasumsikan linearitas di tingkat perubahan UPDRS poin per minggu; Hasil dikonfirmasi melalui model kategoris alternatif. Hasil kedua titik akhir primer dikonfirmasi oleh beberapa sensitivitas yang telah ditetapkan dan analisis konfirmatori (Tabel 1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).

Untuk titik akhir sekunder (perubahan total UPDRS skor antara baseline dan nilai yang diamati terakhir di fase 1), rasagiline dengan dosis 1 mg per hari (1,26 ± 0,36 poin) unggul dengan plasebo (4,27 ± 0,26 poin) (P <0,001).

Antara subyek yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, perkiraan laju perubahan di lereng UPDRS antara minggu 12 dan 36 menunjukkan kurang memburuk pada kelompok rasagiline (0,07 ± 0,02 poin per minggu) dibandingkan dengan kelompok plasebo ( 0,14 ± 0,01 poin per minggu) (P <0,001). Namun, perubahan total UPDRS skor antara baseline dan minggu 72 dalam kelompok awal-awal (3,47 ± 0,50 poin) tidak berbeda secara signifikan dari yang di kelompok tertunda-start (3.11 ± 0.50 poin) (P = 0.60). Perkiraan tingkat perubahan dalam skor UPDRS antara minggu 48 dan 72 menunjukkan noninferiority dari respon pada kelompok awal-awal (0,094 ± 0,01 poin per minggu) dibandingkan dengan respon pada kelompok tertunda-start (0,065 ± 0,02 poin per minggu) (P <0,001). Dengan demikian, rasagiline dengan dosis 2 mg per hari tidak memenuhi tiga poin akhir analisis primer, dan hasilnya negatif untuk dosis ini. Untuk titik akhir sekunder, rasagiline dengan dosis 2 mg per hari (1.11 ± 0.36 poin) unggul dengan plasebo (4,27 ± 0,26 poin) (P <0,001).

Analisis pasca Hoc Subkelompok

Untuk mengatasi kemungkinan bahwa rasagiline dengan dosis 2 mg per hari memiliki efek pada gejala yang mungkin telah bertopeng manfaat penyakit-memodifikasi pada subyek dengan skor UPDRS sangat rendah, analisis primer dan sekunder dilakukan untuk mata pelajaran dengan nilai total UPDRS di kuartil tertinggi (> 25,5 poin) pada awal. Di antara subyek menerima 2 mg rasagiline per hari, perbedaan dalam perubahan skor UPDRS dari awal sampai minggu 72 antara awal-awal dan tertunda-start kelompok secara signifikan lebih besar di antara subyek dengan skor dasar UPDRS di kuartil tertinggi dibandingkan antara subyek dengan skor di tiga lainnya kuartil (P = 0,03). Interaksi ini menunjukkan bahwa subkelompok ini dapat dianggap terpisah. Subyek dengan skor dasar UPDRS di kuartil tertinggi yang menerima 1 mg atau 2 mg rasagiline per hari bertemu tiga poin akhir primer (Tabel 2a dalam Lampiran Tambahan). Dalam subkelompok dari 114 subyek dengan skor UPDRS di kuartil tertinggi yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, subyek dalam kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di UPDRS skor antara baseline dan minggu 72 dari mata pelajaran di delayed- yang mulai kelompok (-3,63 ± 1,72 poin) (P = 0,04). Dalam 105 subyek dengan skor UPDRS di kuartil tertinggi pada awal yang menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari, subyek dalam kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di total UPDRS skor antara baseline dan minggu 72 dari subyek dalam tertunda Kelompok -Mulai (-3,40 ± 1,66 poin) (P = 0,04). Dalam subkelompok subyek dengan skor UPDRS di bawah tiga kuartil (≤25.5 poin) pada awal, dosis tidak bertemu tiga poin akhir primer (Tabel 2b dalam Lampiran Tambahan).

Adverse Event

Efek samping yang tercantum dalam Tabel 3TABLE 3

Acara yang merugikan, Menurut Pengobatan Group.

. Satu subjek pada kelompok awal-awal yang menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari memiliki melanoma pada minggu 72. Tidak ada subjek memiliki tyramine atau serotonin reaksi.

DISKUSI

Dalam studi ini, kami menggunakan desain tertunda-start untuk mencari kemungkinan efek penyakit-memodifikasi dari rasagiline di awal penyakit Parkinson. Manfaat yang signifikan harus dicapai dalam tiga hirarki titik akhir utama untuk hasil yang akan dianggap positif untuk dosis baik. Harus ada kurang memburuk di tingkat perubahan dalam skor UPDRS antara minggu 12 dan 36

dibandingkan dengan plasebo, kurang memburuk di skor UPDRS antara baseline dan minggu 72 dalam kelompok awal-awal dibandingkan kelompok tertunda-start, dan noninferiority sehubungan dengan tingkat perubahan (memburuk) dalam skor UPDRS antara minggu 48 dan 72 pada kelompok awal-awal dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Rasagiline dengan dosis 1 mg per hari bertemu tiga poin akhir yang telah ditetapkan; rasagiline dengan dosis 2 mg per hari tidak. Kedua dosis rasagiline memiliki efek menguntungkan pada gejala, dibandingkan dengan plasebo, temuan yang serupa dengan yang telah dilaporkan previously.6

Sulit untuk menjelaskan mengapa dua dosis (1 mg per hari dan 2 mg per hari) tidak memberikan hasil yang sama. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal antara kedua kelompok rasagiline, juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat putus sekolah. Di laboratorium, efek perlindungan dari propargylamines ditandai dengan kurva berbentuk U; yaitu, peningkatan atau penurunan konsentrasi propargylamine yang dapat dikaitkan dengan hilangnya benefit.17 Namun, efek ini diamati dengan perubahan logaritma, dan sulit untuk membayangkan bahwa efek protektif bisa hilang dengan dua kali lipat belaka dosis. Sebuah efek ditandai dosis 2 mg gejala mungkin bertopeng manfaat yang terkait dengan pengobatan dini-start pada populasi pasien dengan penyakit yang sangat ringan. Memang, untuk rasagiline dengan dosis 2 mg, analisis subkelompok post hoc menunjukkan bahwa untuk mata pelajaran di kuartil tertinggi skor UPDRS pada awal, awal-mulai rasagiline memberikan manfaat yang signifikan atas tertunda-mulai rasagiline sehubungan dengan perubahan UPDRS skor antara baseline dan 72 minggu (-3,63 UPDRS poin), dan semua titik akhir primer bertemu meskipun sampel yang relatif kecil. Selain itu, dengan dosis 2 mg per hari, pengobatan dini-start dengan rasagiline lebih unggul tertunda-mulai rasagiline dalam studi TEMPO, di mana subyek memiliki skor UPDRS relatif tinggi pada awal (rata-rata, 25,0 poin) 0,15 Temuan serupa yang diamati dalam mata pelajaran di kuartil tertinggi skor UPDRS yang menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari.

Pengamatan ini konsisten dengan hipotesis bahwa efek dari gejala yang berhubungan dengan dosis 2 mg per hari mungkin memiliki bertopeng efek penyakit-memodifikasi pada populasi ini subyek dengan penyakit yang sangat ringan. Sejak penjelasan ini terutama didukung oleh analisis post hoc, tidak dapat dianggap konklusif, dan kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa temuan dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari merupakan hasil positif palsu daripada bahwa temuan dengan 2 mg per hari merupakan hasil negatif palsu. Dalam studi tertunda-start masa depan, mungkin ada baiknya untuk memasukkan subyek dengan penyakit yang sedikit lebih maju.

Meskipun hasil penelitian tidak konsisten untuk dua dosis, mereka memberikan dukungan untuk kemungkinan bahwa rasagiline dengan dosis 1 mg per hari memiliki efek penyakit-memodifikasi, karena pada dosis ini, pengobatan dini dikaitkan dengan kurang memburuk di UPDRS skor daripada pengobatan tertunda. Efek ini tidak dapat langsung dijelaskan oleh efek pada gejala saja, karena kedua kelompok menerima perlakuan yang sama selama 9 bulan terakhir penelitian. Secara teori bahwa hasil ini karena efek pada gejala yang berkembang selama jangka waktu lama, tetapi penjelasan ini tampaknya tidak mungkin, mengingat bahwa tidak ada indikasi bahwa lereng di awal-awal dan kelompok-start tertunda yang konvergen setelah 9 bulan pengobatan.

Kemungkinan bahwa rasagiline mungkin memiliki efek neuroprotektif didukung oleh penelitian laboratorium menunjukkan bahwa obat, dan metabolit yang 1- (R) -aminoindan, memiliki efek antiapoptotic dan melindungi neuron dari berbagai racun dalam berbagai models.9-12,18 -20

pelindung saraf dalam model ini tampaknya berkaitan dengan sebuah cincin propargyl dimasukkan dalam molekul rasagiline daripada MAO-B inhibition.20,21 lain MAO inhibitor-B dan propargylamines telah diuji untuk efek penyakit-memodifikasi pada penyakit Parkinson. Beberapa percobaan telah menunjukkan hasil yang positif dengan selegiline, tetapi efek pembaur dari obat pada gejala tidak bisa dikesampingkan out.22,23 Sebaliknya, percobaan TCH346 menunjukkan hasil negatif, tapi dosis yang benar tidak mungkin telah used.24 Meskipun pelindung saraf adalah penjelasan yang masuk akal untuk hasil terlihat dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari, mekanisme alternatif dapat menjelaskan hasil positif dalam studi tertunda-start. Mekanisme ini termasuk pelestarian respon kompensasi yang menguntungkan itu, sekali hilang, tidak dapat dipulihkan dan pencegahan respon kompensasi maladaptif itu, setelah dibentuk, tidak dapat dibalik. Memang, telah diusulkan bahwa pengenalan awal dari agen yang mempengaruhi gejala dapat mempengaruhi respon kompensasi dan memberikan manfaat jangka panjang dibandingkan dengan pengenalan kemudian dari agent.25 sama

Ada beberapa kekhawatiran mungkin dengan tertunda-start design26 dan dengan sidang ini secara khusus. Pertama, tingkat putus sekolah yang tinggi selama fase plasebo bisa mengacaukan hasil dengan tidak proporsional mempengaruhi subyek dalam kelompok tertunda-start. Namun, kami mampu mempertahankan tingkat putus sekolah relatif rendah, dan hasilnya dikonfirmasi oleh beberapa analisis sensitivitas yang mencakup berbagai strategi imputasi. Kedua, pasien dalam penelitian ini memiliki penyakit yang sangat awal, dan ada risiko misdiagnosis dalam populasi tersebut. Namun, pengacakan harus didistribusikan mata pelajaran ini sama-sama di antara kelompok perlakuan. Ketiga, kami menggunakan estimasi kemiringan untuk perubahan dalam skor UPDRS sebagai yang pertama titik akhir hirarkis, meskipun titik akhir ini belum pernah digunakan sebelumnya dalam studi tentang penyakit Parkinson, dan tidak ada jaminan bahwa memburuknya dalam skor UPDRS adalah linear. Namun, hasil positif dan dikonfirmasi oleh analisis kategoris alternatif. Akhirnya, fase plasebo bisa terlalu singkat untuk memungkinkan efek penyakit-memodifikasi terjadi. Namun, kami memang melihat manfaat dengan 1 mg rasagiline per hari, dan memberikan plasebo untuk subyek dengan penyakit Parkinson selama lebih dari 9 bulan mungkin akan menghasilkan tingkat putus sekolah yang tidak dapat diterima. Signifikansi klinis dari perbedaan 1,7 poin di UPDRS skor antara awal-awal dan tertunda-start kelompok yang menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari tidak diketahui, tetapi tidak mewakili penurunan 38% dalam tingkat berubah dari awal. Selanjutnya, UPDRS adalah ukuran relatif tidak sensitif pada subyek dengan penyakit dini dan mungkin tidak menangkap peningkatan areas.27 nonmotor

Hal ini penting untuk mempertimbangkan konsekuensi klinis penelitian ini. Dari sudut pandang praktis, temuan studi menunjukkan manfaat yang mungkin dari penggunaan awal rasagiline dengan dosis 1 mg per hari; Namun, mengingat temuan negatif untuk dosis 2 mg, kita tidak bisa sepenuhnya menyimpulkan rasagiline bahwa pada dosis 1 mg per hari memiliki efek penyakit-memodifikasi. Ini akan menjadi penting untuk menentukan apakah hasil ini dapat dikonfirmasi dan apakah manfaat terlihat pada 18 bulan akan bertahan dan diterjemahkan ke dalam mengurangi kecacatan kumulatif di daerah klinis yang bermakna seperti gangguan cara berjalan dan keseimbangan dan disfungsi kognitif.