RESPON KLINIS CLOZAPINE PADA SKIZOFRENIA SUBTIPE TERIDENTIFIKASIA. ABSTRAKI. Latar BelakanTerdapat beberapa contoh klinis yang relevan terhadap manfaat pengujian genetik dalam kasus psikiatri yang bertujuan untuk meningkatkan efektifitas dari pengobatan personal pasien.II. TujuanUntuk menentukan apakah pasien dengan subtipe genetik Skizofrenia menunjukkan profil respon yang berbeda terhadap antipsikotik clozapine dibandingkan dengan pasien skizofrenia idiopatik.III. MetodeKami mempelajari penelitian retrospektif mengenai keamanan dan kemanjuran jangka panjang dari clozapine dalam 40 orang dewasa dengan skizofrenia, dimana separuh kelompok dengan delesi 22q11.2 (kelompok 22q11.2DS) dan kelompok yang satunya merupakan kelompok dengan usia dan keparahan klinis yang serupa namun klinis molekuler dikonfirmasi tidak memiliki salinan patogen nomor varian (kelompok idiopatik).IV. HasilKedua kelompok menunjukkan perbaikan klinis yang serupa dan pengurangan gejala yang signifikan dalam rawat inap, hal ini dicapai pada dosis dengan median yang lebih rendah pada kelompok 22q11.2DS. Efek samping yang terjadi umumnya sama antara kedua kelompok, namun setengah dari kelompok 22q11.2DS mengalami setidaknya satu peristiwa buruk yang serius dan jarang terjadi jika dibandingkan dengan kelompok idiopatik yang tidak mengalami peristiwa buruk tersebut. Banyak yang berhasil pada percobaan dengan clozapine.V. KesimpulanIndividu dengan 22q11.2DS-skizofrenia merespon dengan baik terhadap pengobatan clozapine sebagaimana terapi pada pasien dengan skizofrenia bentuk lainnya, tetapi terdapat jumlah yang tidak proporsional dalam kelompok ini yang mengalami efeksamping serius, terutama kejang. Menejemen strategi dosis rendah dan profilaksis (misalnya antikonvulsan) dapat membantu memperbaiki risiko efek samping. Evaluasi sistematis yang pertama ini mengenai respon antipsikotik pada skizofrenia dengan subtipe genetik menunjukkan bukti dari prinsip obat pribadi serta mendukung fungsi klinis dari pengujian genetik pada Skizofrenia.

B. ISII. PendahuluanMunculnya diagnostik molekuler dengan potensi untuk pengujian genetik klinis psikiatri telah menunjukkan kemungkinan untuk memberikan perawatan pribadi pada pasien dengan skizofrenia. Melalui pilihan perawatan yang efektif dan toleransi terapi yang baik, tersebut berjanji untuk secara signifikan mengurangi pasien, keluarga dan beban ekonomi penyakit. Studi farmakogenomik respon terhadap obat antipsikotik telah banyak terhambat, bagaimanapun, dengan etiologi genetik kompleks skizofrenia. Meskipun penelitian awal telah menyarankan varian genetik umum yang dapat memediasi respon terhadap pengobatan antipsikotik, efek ukuran kecil dan kesulitan dalam mereplikasi seluruh kelompok pasien membatasi utilitas klinis. Sebagai alternatif, mapan hubungan antara skizofrenia dan 22q11.2 Sindrom penghapusan (22q11.2DS) memberikan kemungkinan untuk menyelidiki kegunaan diagnosis molekuler dalam mempelajari respon pengobatan skizofrenia. Penghapusan 22q11.2 hemizygous terkait dengan 22q11.2DS ditemukan dalam hingga 1 dari setiap 100 orang dengan skizofrenia, mewakili subtipe molekul paling sangat direplikasi skizofrenia sampai saat ini. Individu dengan 22q11.2DS secara klinis diidentifikasi (misalnya fitur utama lainnya termasuk fitur dismorfik, cacat jantung bawaan dan pidato hypernasal) dan pengujian standar untuk penghapusan 22q11.2 tersedia di laboratorium klinik. Skizofrenia dari 22q11.2DS (22q11.2DS-skizofrenia) pada dasarnya tidak bisa dibedakan dari bentuk heterogen skizofrenia ditemukan pada populasi umum sehubungan dengan prodrome, usia saat onset, dan tanda-tanda utama dan gejala. Meskipun laporan kasus sebelumnya menjelaskan beberapa tantangan, manajemen antipsikotik standar dan pedoman praktek klinis untuk skizofrenia saat ini direkomendasikan untuk patientswith 22q11.2DS-Skizofrenia. Clozapine adalah antipsikotik atipikal yang efektif dengan risiko rendah efek samping ekstrapiramidal; Efek samping yang jarang namun serius, namun, sebagian besar membatasi penggunaannya untuk pasien yang kondisinya tahan pengobatan. Dalam studi ini, kami membandingkan respon dan keamanan pengobatan clozapine pada individu dengan 22q11.2DS-skizofrenia (kelompok 22q11.2DS) dan skizofrenia idiopatik (kelompok idiopatik), di mana tidak ada penghapusan 22q11.2 atau variasi jumlah salinan klinis patogen lainnya. Kami menggunakan desain jangka panjang pengamatan secara retrospektif (median 45 tahun) termasuk review grafik medis yang komprehensif dan metode penilaian standar.

II. Metodea.) PesertaAwal 22q11.2DS kohort terdiri 184 orang dewasa Kanada dengan 22q11.2DS. Peserta dipastikan melalui bawaan jantung, kejiwaan dan genetik layanan dewasa menggunakan skrining aktif dan / atau arahan klinis. Dari 66 dengan skizofrenia, kami mengidentifikasi 21 (31,8%) orang yang tidak berhubungan yang telah diobati dengan clozapine, ini 1 pasien meninggal, tetapi memiliki data yang cukup tersedia untuk studi. Kami dikecualikan satu orang yang menerima dua dosis uji clozapine (Total 18,75 mg) selama 2 hari segera sebelum kematian sekunder untuk gagal jantung yang tidak berhubungan dengan clozapine initiation. ini menghasilkan sampel dari 20 pasien dengan 22q11.2DS molekuler dikonfirmasi memiliki penghapusan kromosom 22q11.2 menggunakan standar tes genetik klinis (n = 19 dengan fluoresensi in situ hibridisasi dan penyelidikan dari daerah penghapusan, n = 1 oleh microarray klinis).Kelompok idiopatik dipastikan dari sampel kesehatan mental masyarakat Kanada, terutama direkrut dari sebuah klinik tunggal, yang memiliki penilaian klinis langsung untuk fitur sindrom genetik yang potensial menggunakan protokol standar dan resolusi tinggi genome-wide microarray penelitian. Dari 362 orang, 42 (11,6%) diidentifikasi sebagai pernah memiliki memiliki percobaan clozapine, 31 di antaranya berpotensi memenuhi syarat untuk penelitian ini (8 tidak memiliki hasil microarray di inisiasi studi dan 3 meninggal, 11 orang tersebut dikecualikan muncul sebanding dengan orang-orang belajar, misalnya, sebagian besar laki-laki putih, usia rata-rata saat onset 22 tahun, clozapine dimulai pada median dari 31 tahun). Sebanyak 11 dikeluarkan: 4 memiliki (4500 kb) variasi jumlah copy langka besar (1q21.1 duplikasi, 8p23.1 penghapusan, 15q11-15q13 duplikasi, duplikasi 16p11.2) independen dianggap 'patogen' oleh dua direktur laboratorium sitogenetika klinis menggunakan kriteria standar, 31,32 5 memiliki catatan medis yang tidak memadai, 1 terkait dengan pasien lain dan 1 memiliki karakteristik sindrom. Ini menghasilkan sampel dari 20 orang yang tidak terkait dalam kelompok idiopatik.Semua peserta bertemu DSM-IV criteria33 untuk skizofrenia atau gangguan skizoafektif (n = 1 dengan gangguan schizoaffective dalam kelompok 22q11.2DS, n = 2 dalam kelompok idiopatik). Usia saat onset didefinisikan sebagai usia pengobatan pertama psikosis. Cacat intelektual ditentukan untuk kelompok 22q11.2DS menggunakan kriteria DSM-IV. Tak satu pun dari kelompok idiopatik memiliki diagnosis anak cacat intelektual (Tabel 1); memiliki riwayat kesulitan intelektual non-spesifik atau gagal setidaknya satu kelas. Informed consent diperoleh secara tertulis, dan penelitian telah disetujui oleh penelitian lokal etika papan. b.) Penilaian Keberhasilan Dan Keamanan ClozapineUntuk menilai perubahan-clozapine terkait perilaku kejiwaan dan fungsi dan efek samping, kami menggunakan seumur hidup ringkasan klinis yang komprehensif disusun untuk setiap pasien menggunakan catatan medis, sejarah klinis yang luas dan wawancara semi-terstruktur. Pasien dan / atau pengasuh atau individu wellacquainted dengan pasien dihubungi melalui telepon atau datang langsung untuk tindak lanjut mengenai pengalaman pasien dengan clozapine. Kami mencatat: data demografi, diagnosis psikiatri, gejala dan perawatan rumah sakit, tindakan proxy berfungsi (seperti perumahan, pekerjaan, hubungan, dukungan keuangan), kondisi medis komorbid, riwayat merokok, obat-obatan dan dosis dan efek samping. Diperbarui (2013) informasi klinis yang tersedia untuk sebagian besar (n = 35, 87,5%) dari 40 peserta. Satu pasien meninggal dalam kelompok 22q11.2DS dan dua orang di masing-masing kelompok yang tersedia untuk tindak lanjut.Dosis pemeliharaan clozapine didefinisikan sebagai dosis terbaru untuk pasien masih clozapine. Untuk pasien yang telah dihentikan clozapine, dosis terakhir sebelum meruncing untuk berhenti dimulai, atau sebelum pengobatan non-kepatuhan jelas didokumentasikan, dianggap sebagai dosis pemeliharaan. Untuk pasien dengan lebih dari satu percobaan clozapine, dosis pemeliharaan ditentukan untuk persidangan durasi terpanjang. Antipsikotik Ajun digunakan selama perawatan clozapine pada dosis pemeliharaan dicatat pada dosis terbaru. Dosis clozapine tertinggi tercatat untuk pengalaman seumur hidup pasien dengan clozapine. Empat pasien dalam kelompok 22q11.2DS diberi resep clozapine oleh penulis studi (ASB (n = 2), WLAF (n = 1) dan EWCC (n = 1)). The Clinical Global Impression (CGI) Skala digunakan untuk retrospektif mengevaluasi keparahan penyakit mental dan perbaikan setelah percobaan clozapine, bertopeng status kelompok. Untuk evaluasi CGI, 40 ringkasan klinis yang komprehensif disusun menggunakan format yang sama dan masking berhati-hati untuk 22q11.2 Status penghapusan, termasuk penghapusan semua fenotipe 22q11.2DSassociated (misalnya cacat intelektual, cacat bawaan, terapi wicara, hipokalsemia, dll) . Persidangan durasi terpanjang dievaluasi untuk pasien dengan lebih dari satu clozapine sidang. CGI - Severity (CGI-S) skala yang digunakan untuk menilai tingkat keparahan penyakit mental pasien dari satu (normal) sampai tujuh (di antara yang paling sakit parah) pada saat inisiasi clozapine. CGI - Peningkatan (CGI-I) skala yang digunakan untuk menilai jumlah peningkatan dibandingkan dengan awal, dengan satu yang sangat jauh lebih baik, jauh lebih baik dua, tiga minimal membaik, empat tidak ada perubahan, dan 5-7 mewakili minimal, banyak dan sangat banyak buruk, masing-masing. Timbangan CGI telah diselesaikan oleh dua psikiater (WLAF, ASB) untuk semua 40 pasien dalam rangka acak dan dinilai untuk keandalan interrater menggunakan koefisien korelasi intra (ICC). Para penilai CGI tidak terlibat pada pasien ulasan grafik, ekstraksi data dan pasien / pengasuh tindak lanjut kontak dilakukan untuk tujuan penelitian ini.Jumlah rata-rata rawat inap psikiatri per tahun dihitung untuk setiap orang sementara dan mematikan clozapine. Kunjungan kedua kejiwaan yang berhubungan dengan ruang gawat darurat rumah sakit dan penerimaan diklasifikasikan sebagai rumah sakit jiwa. Waktu off clozapine dianggap sebagai waktu dari rumah sakit jiwa pertama sampai awal sidang clozapine, dan dijumlahkan dengan periode waktu lain dari clozapine untuk pasien dengan lebih dari satu percobaan atau di mana obat telah dihentikan secara permanen. Untuk pasien di mana awal atau akhir tepat tanggal clozapine tidak jelas, tanggal titik tengah antara yang terakhir dikonfirmasi tanggal atau menonaktifkan clozapine digunakan.

c.) Analisis StatistikUntuk membandingkan variabel demografi dan klinis, kami menggunakan tes eksak Fisher untuk variabel kategori independen dan Mann-Whitney U-test non-parametrik untuk variabel kontinyu independen untuk membatasi Bias dari distribusi non-normal. Exact test McNemar dan Wilcoxon signed rank sum test digunakan untuk menilai dipasangkan variabel kategori dan berkesinambungan, masing-masing. Odds ratio (OR) untuk efek samping dihitung menggunakan statistik Cochran-Mantel-Haenszel. Sebuah koreksi 0,5 nol-sel digunakan, jika diperlukan. Koefisien korelasi intra dihitung menggunakan model dua arah campuran menggunakan makro 'INTRACC' dikembangkan untuk SAS oleh Hamer. ICC sama dengan nol merupakan kesepakatan interrater setara dengan yang diharapkan secara kebetulan, bahwa salah satu merupakan kesepakatan yang sempurna. Berikut skala interpretasi ICC digunakan: miskin untuk adil (40,40), sedang (0,41-0,60), baik (0,61-0,80) dan hampir sempurna (0,81-1). Semua analisis statistik dua-sisi dan dilakukan dengan versi SAS 9.2 software dengan signifikansi statistik didefinisikan sebagai P50.05.

III. HasilKarakteristik demografi dan klinis dapat dilihat pada Tabel 1. Kelompok 22q11.2DS memiliki tingkat signifikan lebih rendah intelektual dan perokok lebih sedikit, dan non-signifikan peserta putih lebih sedikit dan lebih banyak perempuan. Semua kecuali 3 dari 40 pasien digolongkan sebagai nyata atau sangat sakit pada saat inisiasi percobaan clozapine (Tabel 1). Jumlah rata-rata antipsikotik (pengobatan dengan obat antipsikotik yang berbeda dan / atau penambahan antipsikotik tambahan) sebelum inisiasi clozapine tinggi pada kedua kelompok (group 22q11.2DS, 5, kisaran 2-10; idiopatik kelompok, 4,5, kisaran 1-21; z = -0,62, P = 0,54).

a.) Dosis Dan Respon TerapiMedian dosis pemeliharaan clozapine secara signifikan lebih rendah pada kelompok 22q11.2DS (250 mg, kisaran 50-425 mg, n = 19) dibandingkan dengan kelompok idiopatik (400 mg, kisaran 50-600 mg, n = 20, z = - 3.08, P = 0,002;. Gambar 1). Dosis median clozapine dari empat perokok pada kelompok 22q11.2DS adalah 268,75 mg. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok dalam total waktu yang dihabiskan di clozapine, panjang clozapine sidang terpanjang (median> 5 tahun untuk kedua kelompok) atau frekuensi pengobatan antipsikotik tambahan di dosis pemeliharaan (Tabel 1). Perawatan antipsikotik tambahan untuk enam orang dalam kelompok 22q11.2DS adalah: klorpromazin (50 mg) dengan levomepromazine (15 mg), flupentixol (4,5 mg), haloperidol (2,5 mg), quetiapine (37,5 mg) dan risperidone (n = 2, 0,5 mg dan 4 mg). Selama lima individu dalam kelompok idiopatik, antipsikotik tambahan adalah: injeksi flupentixol dekanoat (150 mg / ml setiap 4 minggu), perphenazine (48 mg), risperidone (2 mg) dan olanzapine (n = 210 mg dan 20 mg).Para 22q11.2DS dan kelompok idiopatik merespon dengan baik terhadap pengobatan clozapine dengan mayoritas kedua kelompok dinilai sebanyak atau sangat jauh lebih baik (Gambar. 2). Ada peningkatan yang sama (uji eksak Fisher, P = 0,33) sebagai dinilai menggunakan CGI-I dengan keandalan yang sangat baik interrater (koefisien korelasi intraclass (ICC) = 0,65). Bagi mereka dipelihara pada clozapine paling sedikit 12 minggu berturut-turut, jumlah rata-rata rawat inap psikiatri standar per tahun secara signifikan berkurang pada kelompok 22q11.2DS (n = 18; median, 0,0, kisaran 0,0-1,90) dibandingkan dengan antipsikotik lain (median , 0,73, kisaran 0,15-6,35, Signed-Rank Test Statistic (S) 6 = 66,5, P = 0,002). Hasilnya sama dalam kelompok idiopatik (n = 17; median, 0,09, kisaran 0,0-4,15 pada clozapine, 1.09, kisaran 0,23-2,03 pengobatan lain; S = 44,5, P = 0,04). Tidak ada antara kelompok perbedaan yang signifikan dalam pengurangan rawat inap psikiatri (z = 0,02, P = 0.99).

b.) Efek BurukUmum efek samping dari clozapine, termasuk mengantuk / sedasi, berat badan dan hipersalivasi dilaporkan pada kedua kelompok dalam proporsi yang sama (Tabel 2). Namun, meskipun pengobatan clozapine adalah pada dosis yang lebih tinggi dan untuk durasi yang lebih lama pada kelompok idiopatik keseluruhan daripada kelompok 22q11.2DS, yang terakhir memiliki prevalensi lebih tinggi dari efek samping jarang. Setengah dari kelompok 22q11.2DS (n = 10) mengalami setidaknya satu peristiwa buruk yang serius dibandingkan dengan tidak ada kelompok idiopatik (genderadjusted OR = 16,5, 95% CI 1,8-149,8), yang terdiri dari miokarditis (n = 1), neutropenia berat (n = 3) dan kejang (n = 8).Satu (5%) pasien dalam kelompok 22q11.2DS (pria putih 25 tahun) tanpa cacat jantung bawaan mengalami miokarditis sekitar 3 minggu setelah mulai clozapine (Tabel 2). Pengobatan antipsikotik adjunct termasuk klorpromazin dan levomepromazine. Seorang ahli jantung didiagnosis miokarditis berikut masuk ke rumah sakit dengan dilatasi, kardiomiopati akinetic dan gagal jantung kongestif dengan sejarah 2 hari sesak dada. Gejala-gejala pasien diselesaikan dengan cepat dengan penghentian clozapine (250 mg). Penyebab virus dianggap tidak mungkin dan dengan demikian diagnosis debit clozapine terkait miokarditis.Ada tiga kasus yang dikonfirmasi dari 'zona merah' berat neutropenia (15%), didefinisikan sebagai jumlah darah putih (WBC) 52,06109 / L atau jumlah neutrofil absolut (ANC) 51,56109 / L yang dilaporkan dalam pemantauan wajib, pada pasien wanita berusia 26 Putih (Pasien 1), 37 (Pasien 2), dan 39 (Pasien 3) tahun dengan 22q11.2DS (Tabel 2). Tidak ada yang diobati dengan obat lain jelas terkait dengan agranulositosis (misalnya carbamazepine). Terdokumentasi obat psikotropika bersamaan pada saat neutropenia termasuk lamotrigin dan clobazam untuk Pasien 1, valproate untuk Pasien 2, dan lorazepam (jika diperlukan) untuk Pasien 3. Meskipun ada laporan kasus yang jarang terjadi neutropenia dan agranulositosis pada pasien yang memakai valproate, 39,40 kami mencatat bahwa Pasien 2 menerima valproate baik sebelum dan sesudah clozapine tanpa neutropenia, dan neutropenia diselesaikan setelah penghentian clozapine.Catatan tersedia untuk Pasien 1 dan 3 menunjukkan bahwa awal WBC sebelum inisiasi clozapine (4,86109 / L dan 5,66109 / L, masing-masing) berada dalam norma laboratorium standar dan konsisten dengan hasil WBC dasar untuk kelompok 22q11.2DS keseluruhan (rata-rata 5,86109 / L , sd = 1,56109 / L, n = 17). Mean dasar hasil WBC untuk kelompok 22q11.2DS lebih rendah dari yang dilaporkan sebelumnya untuk 11 309 orang dipantau oleh Clozaril Sistem Manajemen Pasien (8,36109 / L, sd = 2,76109 / L; t = 77,12, df = 16, P50.0001 ) .41 Khususnya, salah satu dari tiga 'zona merah' peserta dalam kelompok 22q11.2DS (dasar WBC 5,66109 / L) menunjukkan neutropenia gigih pada clozapine tapi bisa berhasil dipertahankan di sana selama 8 tahun dengan disetujui menurunkan 'merah zona peringatan zona '. Seperti peringatan itu, disertai dengan sakit tenggorokan dan demam, akhirnya menyebabkan clozapine penghentian. Dua pasien lain menunjukkan episode neutropenia lebih parah setelah sidang kedua clozapine.

c.) Kejang Dan Efek Samping Neurologis LainnyaDelapan (44,4%, n = 4 laki-laki) dari 18 pasien dalam kelompok 22q11.2DS mengalami setidaknya satu kali kejang pada clozapine (Tabel 2). Dua pasien dalam kelompok 22q11.2DS yang memiliki diagnosis sebelumnya dari epilepsi (satu dengan kejang pada clozapine), tidak dimasukkan dalam analisis. Tidak ada pasien dalam kelompok idiopatik memiliki kejang pada clozapine. Terjadinya kejang pada kelompok 22q11.2DS secara signifikan lebih tinggi daripada yang dilaporkan untuk 1.743 orang selama pengujian klinis clozapine 42 (n = 61, OR = 22,1, 95% CI 8,4-57,9). Pada kelompok 22q11.2DS, non-signifikan lebih sedikit (n = 3,16.6%) mengalami kejang ketika mereka diobati dengan antipsikotik atipikal lainnya dibandingkan dengan clozapine (S = 3.57, P = 0.059). Tiga orang memiliki satu atau dua kejang masing-masing pada antipsikotik atipikal yang berbeda (risperidone dengan loxapine, quetiapine dengan dosis rendah levomepromazine, dan olanzapine), dua di antaranya juga memiliki kejang (s) pada clozapine.Kejang pada clozapine yang biasanya primer atau sekunder umum tonik-klonik kejang (electroencephalogram (EEG) temuan, Tabel DS1 online). Satu pasien juga memiliki kejang parsial dan mioklonik kompleks. Kejang terjadi pada dosis yang relatif rendah (n = 7, median 300, kisaran 100-425 mg; Tabel DS1 online). Lima (62,5%) dari delapan orang dalam kelompok 22q11.2DS yang memiliki kejang pada clozapine tidak memiliki riwayat kejang sebelumnya. Tiga memiliki riwayat 1-2 kejang masing-masing (terutama atau sekunder umum tonik-klonik, salah satu fokus bermotor kejang) saat obat antipsikotik lainnya. Dalam dua pasien, kejang terjadi selama perubahan manajemen antipsikotik (berubah dari loxapine ke risperidone, dan peningkatan dosis loxapine).Kejang selama pengobatan clozapine muncul tidak mungkin dipengaruhi oleh pengobatan antipsikotik tambahan; sebagian besar pasien (n = 7, 87,5%) memiliki setidaknya satu kejang saat clozapine saja. Dari hanya dua individu yang memiliki kejang sambil menerima pengobatan ajuvan (olanzapine, haloperidol), kita juga memiliki beberapa kejang lainnya pada clozapine ketika tidak pada antipsikotik lain. Pasien ini tercatat memiliki kalsium batas-rendah pada saat salah satu kejang lainnya. Pasien kedua memiliki kejang tunggal pada clozapine dan haloperidol, kemungkinan juga dalam konteks hipokalsemia yang telah didiagnosis 11 hari sebelum kejang. Pasien lain yang memiliki dua kejang pada clozapine telah hipokalsemia didiagnosis 4 minggu sebelum kejang. Kejang tujuh (87,5%) orang yang melanjutkan, atau kemudian dicoba pada, clozapine yang stabil melalui kedua perawatan antikonvulsan dan manajemen hipokalsemia dengan suplemen vitamin D dan kalsium. Dalam satu pasien penting di mana clozapine semula dihentikan karena kejang, hipokalsemia terdeteksi setelah sidang dihentikan dan diperbaiki dengan suplemen. Hal ini terjadi setelah diagnosis 22q11.2DS dan rutin 22q11.2DS-menunjukkan screening kadar kalsium terionisasi. Clozapine kemudian restart setelah pengobatan profilaksis dengan antikonvulsan (gabapentin) untuk perlindungan kejang. Pasien ini telah kemudian telah berhasil diobati dengan clozapine dan obat antikonvulsan secara bersamaan, dan vitamin D dan suplemen kalsium selama 9 tahun. Individu lain dengan memperlakukan hipokalsemia dan tidak ada riwayat kejang dimulai profilaksis pada asam valproik di inisiasi clozapine untuk mengurangi risiko kejang dan telah berhasil dikelola untuk 5 tahun tanpa kejang.Neurologis efek samping lain yang cenderung jarang berhubungan dengan clozapine, 22 termasuk mioklonus, tremor, gaya goyah, kekakuan dan bicara melantur tampaknya relatif umum pada kelompok 22q11.2DS (Tabel 2). Delapan (40%, n = 5 laki-laki) pasien dalam kelompok 22q11.2DS tetapi hanya satu wanita dalam kelompok idiopatik memiliki mioklonus pada clozapine (genderadjusted OR = 4,7, 95% CI 0,6-36,2). Mioklonus didefinisikan oleh laporan baik eksplisit 'tersentak mioklonik' (n = 5) atau 'myoclonus' (n = 2) atau deskripsi gerakan abnormal yang konsisten dengan episode mioklonik (n = 2; 'gerakan tersentak-sentak dan berkedut', 'menyentak dari anggota badan'). Dua pasien lain dalam kelompok 22q11.2DS mengembangkan gerakan involunter abnormal ('gerakan periodik orofasial' dan 'head-miring'). Enam dari individu dengan mioklonus pada kelompok 22q11.2DS memiliki sejarah kejang (Tabel DS1 online). Kurang sering clozapine sideeffects perawatan-muncul, termasuk gejala neurologis lainnya, dijelaskan pada Tabel DS2 online.

d.) Penghentian Dan Pengujian ulang Dari ClozapinePada terakhir tindak lanjut, sebagian besar pasien masih dirawat dengan clozapine (n = 13, 65% dalam setiap kelompok). Clozapine dihentikan pada sidang awal pada kelompok 22q11.2DS lebih umum (n = 12, 60,0%), tetapi non-signifikan, dibandingkan pada kelompok idiopatik (n = 9, 45,0%, w2 = 0,90, P = 0,34), dan untuk alasan yang berbeda, termasuk langka efek samping yang serius (Tabel 3). Delapan dari 12 (66,7%) pasien dalam kelompok 22q11.2DS memiliki ulangan clozapine. Lima (62,5%) ulangan yang sukses dengan perbaikan klinis dan tidak ada penghentian clozapine lanjut (Tabel 3). Tiga pasien lainnya memiliki penghentian kedua karena berulang 'zona merah' neutropenia (n = 2) atau penyakit Parkinson (n = 1). Pasien terakhir ini diberi sidang ketiga clozapine (dosis maksimum, 300 mg) pada kekambuhan psikosis tapi ini juga dihentikan, terkait dengan kekhawatiran tentang memburuknya Parkinsonisme. Sebaliknya, alasan penghentian dalam kelompok idiopatik keluhan somatik terutama (Tabel 3). Dalam tiga (33,3%) pasien dengan skizofrenia idiopatik, ada retrials dari clozapine; setelah dua menunjukkan perbaikan klinis.

IV. DiskusiHasil penelitian ini menunjukkan potensi kegunaan klinis dan perawatan kejiwaan pribadi dengan diagnosis molekuler skizofrenia. Meskipun orang dewasa dengan 22q11.2DS skizofrenia merespon juga untuk clozapine sebagai orang-orang dengan bentuk idiopatik skizofrenia, termasuk secara signifikan mengurangi rawat inap, ada perbedaan klinis yang relevan. Sedangkan dosis yang jauh lebih rendah diperlukan untuk mencapai perbaikan klinis, ada proporsi signifikan lebih tinggi dengan efek samping yang serius di 22q11.2DS kelompok (kejang, 'zona merah' parah neutropenia dan miokarditis). Khususnya, temuan kami dosis clozapine rendah dan efek samping yang serius konsisten dengan laporan kasus sebelumnya pengobatan clozapine pada individu dengan 22q11.2DS.15-19,21,43 Laporan dari tujuh pasien menunjukkan dosis terapi median rendah clozapine (200 mg , kisaran 75-350 mg) .15-18,21,43 Kejang dilaporkan dalam empat pasien, 15,17,18,21 dan agranulositosis di another.19 Hasil penelitian menunjukkan bahwa meskipun pasien dengan ini di bawah akun subtipe diakui sampai 1% dari semua pasien dengan skizofrenia 5-7 dan memiliki khasiat nyata dari clozapine, mereka mungkin tidak proporsional pada mereka dengan efek samping yang serius jarang terjadi pada clozapine. Uji klinis untuk penghapusan 22q11.2 sehingga memiliki implikasi yang signifikan dalam memberikan manajemen pribadi skizofrenia.

a.) Implikasi KlinisStudi clozapine pada skizofrenia secara konsisten menunjukkan manfaat terapeutik yang signifikan, termasuk perbaikan klinis substansial dan pengurangan penerimaan ke rumah sakit. Temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa respon pengobatan clozapine pada pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia setidaknya sama baiknya dengan dalam bentuk lain dari skizofrenia. Yang penting, meskipun peningkatan risiko efek samping yang serius, mayoritas pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia dalam penelitian ini, saat ini tetap baik diobati dengan clozapine. Pengalaman kami dan orang lain dengan situasi klinis yang sama menunjukkan bahwa 'mulai rendah, pergi lambat' pendekatan dalam konteks dosis dan dosis titrasi meningkatkan kemungkinan hasil yang sukses. Selain itu, pemantauan hati-hati, dan obat-obatan antikonvulsan profilaksis dan kalsium dan suplemen vitamin D dapat secara khusus membantu mengurangi terkait efek samping dalam konteks ambang kejang diturunkan dari 22q11.2DS. Yang penting, untuk pasien dalam penelitian ini, perubahan seperti ini dalam strategi manajemen sebagian besar memungkinkan bagi mereka untuk melanjutkan clozapine, atau pengadilan ulang. Meskipun kami mengamati bahwa kejang terjadi pada lebih banyak pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia selama pengobatan clozapine daripada ketika mereka diperlakukan dengan antipsikotik atipikal lainnya, hasil ini tidak bermakna secara statistik. Studi dari neurologis efek samping dari obat antipsikotik lainnya yang diperlukan untuk 22q11.2DS.Protokol pemantauan darah standar yang cukup untuk mendeteksi neutropenia, meskipun peningkatan risiko diamati pada kelompok 22q11.2DS; terutama, tidak ada pasien berkembang menjadi agranulositosis. Semakin rendah dasar WBC dilaporkan di sini dan sebelumnya pada pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia dapat memediasi batas diturunkan untuk ini efek samping yang jarang dari clozapine. Penelitian yang lebih besar dengan laporan tambahan dari individu dengan 22q11.2DS-skizofrenia yang diobati dengan clozapine diperlukan untuk memperjelas hubungan potensi 22q11. penghapusan dengan peningkatan risiko neutropenia berat dan sangat jarang terjadi miokarditis.Selain kejang, risiko kelainan neurologis lainnya juga dapat meningkat pada 22q11.2DS-skizofrenia. Mioklonus telah dilaporkan sebelumnya pada pasien dua wanita dengan 22q11.2DS diobati dengan clozapine, meskipun dalam satu sentakan mioklonik pasien dikaitkan dengan valproate. Mengingat bahwa individu dengan 22q11.2DS rentan terhadap penyakit awal-awal Parkinson, munculnya atau memburuknya gejala motorik seperti tremor dan kekakuan, diamati pada beberapa pasien dalam penelitian ini, dapat menunjukkan perkembangan penyakit neurodegeneratif atau unmasking rentan Sistem nigrostriatal oleh pengobatan antipsikotik. Menariknya, ada satu laporan sebelumnya dari seorang individu dengan 22q11.2DS dengan awal-awal Parkinsonisme yang kekakuan otot secara dramatis memburuk menyusul perubahan ke clozapine dari pengobatan fluphenazine. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menguji efek samping dari clozapine dan obat antipsikotik lainnya pada fungsi motorik pada orang dewasa dengan 22q11.2DS, terutama mengingat afinitas ikatan yang rendah clozapine untuk reseptor dopamin.

b.) Mempelajari Kekuatan Dan KeterbatasanUntuk pengetahuan kita, ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa hasil pengobatan dan manajemen dapat menunjukkan perbedaan klinis yang relevan dalam subtipe genetik skizofrenia. Kami memiliki akses ke sampel orang dewasa dengan 22q11.2DS-skizofrenia diobati dengan clozapine dengan catatan medis seumur hidup yang luas tersedia dan kelompok pembanding cocok molekuler disaring untuk menyingkirkan patogen variasi jumlah copy. Replikasi dalam sampel independen dewasa baik ditandai menggunakan metode sebanding dan idealnya desain prospektif dengan jangka panjang tindak lanjut akan diinginkan. Namun, untuk pengetahuan kita, kelompok kita tetap yang terbesar yang tersedia (dalam rentang usia ini) pada clozapine dengan data fenotipik jangka panjang. Homogenitas etiologi dari 22q11.2DSschizophrenia kemungkinan diberikan peningkatan kekuatan untuk mendeteksi differences12 signifikan dalam ukuran sampel kami yang sederhana.Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah retrospektif, desain naturalistik dan pembatasan yang tidak dapat dihindari dari data yang tersedia. Frekuensi efek samping, terutama yang ringan dan lebih kecil kemungkinannya untuk didokumentasikan dalam catatan klinis, dapat diremehkan. Kemungkinan efek polifarmasi, sering diperlukan dalam mengelola orang dewasa dengan 22q11.2DS schizophrenia, dalam mediasi risiko efek samping selama pengobatan clozapine membutuhkan studi tambahan. Kami mencatat bahwa tidak ada efek samping yang serius dalam kelompok idiopatik, yang menunjukkan tingkat yang sama dari polifarmasi antipsikotik. Clozapine adalah satu-satunya obat yang umum pada individu dengan 22q11.2DSschizophrenia yang mengembangkan efek samping yang serius.Penelitian lebih lanjut juga akan diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari peningkatan risiko langka, sideeffects serius dalam 22q11.2DS-skizofrenia. Sampel kami kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dengan kecil efek-ukuran antara kelompok-kelompok. Kami melakukan menyesuaikan pengaruh gender mungkin pada risiko efek samping (misalnya semua tiga pasien dalam kelompok 22q11.2DS yang mengembangkan neutropenia berat adalah perempuan) tetapi tidak untuk etnis, mengingat bahwa semua individu dalam kelompok 22q11.2DS yang mengalami samping yang serius -effects adalah putih (kecuali dua pasien dengan kejang) dan ini oleh karena itu tidak akan diharapkan untuk melemahkan temuan. Namun, perbedaan lain yang mungkin akan mencakup varian genome-wide memodifikasi respon obat, seperti genotipe enzim CYP, atau faktor non-genetik (seperti merokok). Dua yang terakhir faktor yang dapat mempengaruhi metabolisme clozapine tapi tidak mungkin untuk berdampak pada efek samping yang serius yang tidak tergantung dosis (misalnya miokarditis dan neutropenia berat) pada orang dengan 22q11.2DS-schizophrenia. Mereka bisa, bagaimanapun , mediasi resiko kejang. Faktor-faktor lain yang disarankan untuk mempengaruhi risiko kejang umumnya meningkat pada 22q11.2DS termasuk kelainan langka pembangunan kortikal (seperti polymicrogyria, periventrikular heterotopia nodular, displasia korteks). Variasi jumlah copy besar lainnya tidak tampak menjadi faktor utama dalam 22q11.2DS.Kesimpulannya, hasil menunjukkan bahwa 22q11.2 penghapusan menganugerahkan peningkatan kepekaan terhadap dosis clozapine dan langka, efek samping yang serius. Temuan memberikan bukti-of-prinsip obat pribadi dalam psikiatri dan bukti kegunaan pengujian genetik klinis skizofrenia. Diagnosis molekuler ditambah dengan strategi manajemen yang ditargetkan bisa mengurangi efek samping dan tingkat penghentian clozapine. Pasien dengan 22q11.2DS dapat mewakili populasi diidentifikasi dan lebih genetik homogen untuk menyelidiki mekanisme molekuler mediasi respon pengobatan psikotropika dan toksisitas. Yang penting, individu dengan penghapusan 22q11.2 dapat menjelaskan secara tidak proporsional untuk laporan langka, serius efek samping yang berhubungan dengan clozapine. Laporan tambahan yang diperlukan. Studi penghapusan 22q11.2 dan varian genetik penetrasi tinggi lainnya yang berhubungan dengan skizofrenia berjanji untuk membantu dalam pemahaman kita tentang etiologi kompleks skizofrenia dan pengobatan respon.1