BAB I

PENDAHULUANTumor adalah hasil perkembang biakan sel tubuh yang tidak terkontrol. Terbagi jadi dua,jinak dan ganas. Kanker yang juga disebut neoplasma ganas atau tumor ganas ialah suatu massa jaringan yang abnormal, yang pertumbuhannya melebihi dan tidak dikoordinasi dengan jaringan normal, dan tetap berperangai demikian walaupun rangsangan yang menimbulkan perubahan tersebut telah hilang. Pada umumnya penderita kanker berakhir dengan kematian. Di negara-negara maju, kematian akibat kanker menempati urutan pertama di antara 10penyebab kematian terbanyak di dunia. Kanker paru masih menjadi salah satu keganasan yang paling sering, berkisar 20% dari seluruh kasus kanker pada laki-laki dengan risiko terkena 1 dari 13 orang dan 12% dari semua kasus kanker pada perempuan dengan risiko terkena 1 dari 23 orang. Di negara-negara berkembang seperti Indonesia, kanker menempati urutan ke 7 sesudah penyakit-penyakit infeksi saluran cerna, infeksi saluran nafas, penyakit kardiovaskular, dan lain-lain.1Kanker paru adalah salah satu jenis penyakit paru yang memerlukan penanganan dan tindakan yang cepat dan terarah. Penegakan diagnosis penyakit ini membutuhkan ketrampilan dan sarana yang tidak sederhana dan memerlukan pendekatan multidisiplin kedokteran. Pengobatan atau penatalaksaan penyakit ini sangat bergantung pada kecekatan ahli paru untuk mendapatkan diagnosis pasti. Penemuan kanker paru pada stadium dini akan sangat membantu penderita, dan penemuan diagnosis dalam waktu yang lebih cepat memungkinkan penderita memperoleh kualitas hidup yang lebih baik dalam perjalanan penyakitnya meskipun tidak dapat menyembuhkannya. Pilihan terapi harus dapat segera dilakukan,mengingat buruknya respons kanker paru terhadap berbagai jenis pengobatan. Bahkan dalambeberapa kasus penderita kanker paru membutuhkan penangan sesegera mungkin meski diagnosis pasti belum dapat ditegakkan.1Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru sendiri maupun keganasan dari luar paru (metastasis tumordi paru). Dalam pedoman penatalaksanaan kanker paru yang dimaksud dengan kanker paru ialah kanker paru primer, yakni tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinomabronkus (bronchogenic carcinoma). Menurut konsep masa kini kanker adalah penyakit gen. Sebuah sel normal dapat menjadi sel kanker apabila oleh berbagai sebab terjadi ketidakseimbangan antara fungsi onkogen dengan gen tumor suppresor dalam proses tumbuh dan kembangnya sebuah sel. Perubahan atau mutasi gen yang menyebabkan terjadinya hiperekspresi onkogen dan/atau kurang/hilangnya fungsi gen tumor suppresor menyebabkan sel tumbuh dan berkembang tak terkendali. Perubahan ini berjalan dalam beberapa tahap atau yang dikenal dengan proses multistep carcinogenesis.

Perubahan pada kromosom, misalnya hilangnya heterogeniti kromosom atau LOH juga diduga sebagai mekanisme ketidaknormalan pertumbuhan sel pada sel kanker.1 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA2. 1 DEFINISI Tumor paru adalah penyakit yang ditandai dengan tidak terkontrolnya pertumbuhan sel di jaringan paru. Paru primer yang berasal dari saluran pernapasan. Lebih dari 90% tumor paru primer merupakan tumor ganas, dan 95% tumor ganas ini termasuk karsinoma bronkogenik. Bila kita menyebut kanker paru maka yang dimaksud adalah karsinoma bronkogenik.Kanker paru adalah tumor ganas paru primer yang berasal dari saluran napas atau epitel bronkus. Terjadinya kanker ditandai dengan pertumbuhan sel yang tidak normal, tidak terbatas, dan merusak sel-sel jaringan yang normal. Proses keganasan pada epitel bronkus didahului oleh masa pra kanker. Perubahan pertama yang terjadi pada masa prakanker disebut metaplasia skuamosa yang ditandai dengan perubahan bentuk epitel dan menghilangnya silia.2

2. 2 EPIDEMIOLOGI

Prevalensi kanker paru di negara maju sangat tinggi, di Amerika tahun 2002 dilaporkan terdapat 169.400 kasus baru (merupakan 13% dari semua kanker baru yang terdiagnosis) dengan 154.900 kematian (merupakan 28% dari seluruh kematian akibat kanker). Di Inggris prevalensi kejadiannya mencapai 40.000/ tahun, sedangkan di Indonesia menduduki peringkat 4 kanker terbanyak. Di RS Kanker Dharma Jakarta tahun 1998 menduduki urutan ke 3 setelah kanker payudara dan kanker leher rahim. Angka kematian akibat kanker paru di seluruh dunia mencapai kurang lebih satu juta penduduk setiap tahunnya. Karena sistem pencatatan kita yang belum baik, prevalensi pastinya belum diketahui tapi klinik tumor dan paru di Rumah Sakit merasakan benar peningkatannya. Di negara berkembang lain, dilaporkan insidennya naik dengan cepat antara lain karena konsumsi rokok berlebihan seperti di China yang mengkonsumsi 30% rokok dunia. Sebagian besar kanker paru mengenai pria (65%) dengan life time risk 1:13 dan pada wanita 1:202. 3 ETIOLOGI

Seperti umumnya kanker yang lain, penyebab yang pasti dari kanker paru belum diketahui, tapi paparan atau inhalasi berkepanjangan suatu zat yang bersifat karsinogenik merupakan faktor penyebab utama disamping adanya faktor lain seperti kekebalan tubuh, genetik, dan lain-lain. Dibawah ini akan diuraikan mengenai faktor risiko penyebab terjadinya kanker paru : 51. MerokokMerokok sudah tidak diragukan lagi merupakan penyebab utama. Suatu hubungan yang definitif telah ditegakkan antara perokok berat (lebih dari dua puluh batang sehari) dari kanker paru (karsinoma bronkogenik). Perokok seperti ini mempunyai kecenderung sepuluh kali lebih besar dari pada perokok ringan. Selanjutnya orang perokok berat yang sebelumnya dan telah meninggalkan kebiasaannya akan kembali ke pola risiko bukan perokok dalam waktu sekitar 10 tahun.

Hidrokarbon karsinogenik telah ditemukan dalam ter dari tembakau rokok yang jika dikenakanpada kulit hewan, menimbulkan tumor. Bahan-bahan karsinogenik dalam asap rokok antara lain adalahpolomium 210 dan 3,4 benzipyrene. Beberapa data epidemiologi yang dilaporkan meningkatkan risiko kanker paru adalah:

jumlah rokok yang dikonsumsi yaitu: lebih dari 20 batang sehari

lama merokok: lebih dari 10 tahun

kebiasaan merokok: menghisap dalam-dalam merokok dalam jangka panjang yaitu 10-20 tahun, dengan jumlah merokok:1-10 batang/hari meningkatkan risiko 15 kali20-30 batang/hari meningkatkan risiko 40-50 kali40-50 batang/hari meningkatkan risiko 70-80 kali.

Jika seseorang perokok menghentikan kebiasaan merokok, makapenurunan risiko baru tampak setelah 3 tahun penghentian dan akan menunjukkan risiko yang sama dengan bukan perokok setelah 10-13 tahun.42. RadiasiInsiden karsinoma paru yang tinggi pada penambang kobalt di Schneeberg danpenambang radium di Joachimsthal (lebih dari 50 % meninggal akibat kanker paru)berkaitan dengan adanya bahan radioaktif dalam bentuk radon. Bahan ini diduga merupakan agen etiologi operatif. Gas radon merupakan hasil pemecahan dari radioaktif radium. Produk radiasi ion ini dapat menyebabkan mutasi sel normal menjadi kanker. Radiasi ini menyebabkan kanker paru dengan urutan ke 2 setelah merokok dengan resiko sekitar 8-16% setiap 800Bq/ m3 peningkatan konsentrasi radon. Studi di Amerika menyebutkan sekiitar 50% resiko terjadi kanker pada paparan radon yang lama.53. Kanker paru akibat kerjaTerdapat insiden yang tinggi dari pekerja yang terpapar dengan karbonil nikel (pelebur nikel) dan arsenic (pembasmi rumput). Pekerja pemecah hematite (paru paru hematite) dan orang orang yang bekerja dengan asbestos dan dengan kromatjuga mengalami peningkatan insiden.64. Genetik

Terdapat perubahan/ mutasi beberapa gen yang berperan dalam kanker paru,yakni:5 Proto oncogen

Tumor suppressor gene

Gene encoding enzyme5. Diet

Dilaporkan bahwa rendahnya konsumsi betakaroten, selenium dan vitamin A menyebabkan tingginya resiko terkena kanker paru. Pemberian nutrisi dan supplement dapat mengurang gejala yang disebabkan oleh kanker paru. Vitamin D dan Fe sangat baik untuk diberikan oleh penderita penyakit kanker paru, Begitu pula dengan makanan antioxidant seperti cherri, dan buah tomat.7,86. Polusi Udara

Mereka yang tinggal di kota mempunyai angka kanker paru yang lebih tinggi dari pada mereka yang tinggal di desa dan walaupun telah diketahui adanya karsinogen dari dan uap diesel dalam atmosfer di kota.52. 4 PATOFISIOLOGISebab-sebab keganasan pada tumor masih belum jelas, tetapi virus, lingkungan, hormonal dan semuanya berkaitan dengan risiko terjadi tumor. Permulaan terjadinya tumor dimulai dengan adanya zat yang bersifat initiation yang merangsang permulaan terjadinya perubahan sel. Diperlukan perangsangan yang lama dan berkesinambungan untuk memicu timbulnya penyakit tumor. Inisiasi agen biasanya bisa berupa kimia, fisik atau biologis yang berkemampuan beraksi langsung dan merubah struktur dasar dari komponen (DNA). Keadaan selanjutnya akibat keterpaparan yang lama ditandai dengan berkembangnya neoplasma dengan terbentuknya formasi tumor. Hal ini dapat berlangsung lama, minggu bahkan sampai tahunan.Dari etiologi yang menyerang percabangan segmen/ sub bronkus menyebabkan cilia hilang dan deskuamasi sehingga terjadi pengendapan karsinogen. Dengan adanya pengendapan karsinogen maka menyebabkan metaplasia ,hyperplasia dan displasia. Bila lesi perifer yang disebabkan oleh metaplasia, hyperplasia dan displasia menembus ruang pleura, biasanya akan timbul efusi pleura, dan bisa diikuti invasi langsung pada kosta dan korpus vertebra. 15Lesi yang letaknya sentral berasal dari salah satu cabang bronkus yang terbesar. Lesi ini menyebabkan obstuksi dan ulserasi bronkus dengan diikuti dengan supurasi di bagian distal. Gejala gejala yang timbul dapat berupa batuk, hemoptysis, dispneu, demam, dan dingin.Wheezing unilateral dapat terdengar pada auskultasi. Pada stadium lanjut, penurunan berat badan biasanya menunjukkan adanya metastase, khususnya pada hati. Kanker paru dapat bermetastase ke struktur struktur terdekat seperti kelenjar limfe, dinding esofagus, pericardium, otak, tulang rangka. 15

2. 5 PATOGENESIS

Walaupun kanker paru tidak diakibatkan oleh kelainan genetik, namun telah diteliti bahwa penderita kanker paru memiliki lesi genetik yang terutama disebabkan oleh paparan rokok, dimana terjadi aktivasi dari onkogen dominan dan inaktivasi dari tumor supressor atau onkogen resesif. Untuk onkogen dominan, terjadi :

Point mutation pada regio coding gen ras yaitu H-ras, K-ras, N-ras. Biasanya K-ras berhubungan dengan adenokarsinoma paru.

Amplifikasi, perubahan susunan, dan hilangnya kendali transkripsi dari onkogen myc, yaitu c-myc, N-myc, dan L-myc. Perubahan pada c-myc terdapat pada karsinoma paru bukan jenis sel kecil, sedangkan perubahan pada semua jenis myc didapati pada karsinoma paru jenis sel kecil.

Over ekspresi dari bcl-2, Her-2/neu, dan gen telomerase. Teori Onkogenesis5Terjadinya kanker paru didasari oleh tampilnya gen suppresor tumor dalam genom (onkogen). Adanya inisiator mengubah gen supresor tumor dengan cara menghilangkan (delesi/del) atau penyisipan (insersi/ inS) sebagian susunan pasangan basanya, tampilnya gen erbB1 dan atau neu/erbB2 berperan dalam anti apoptosis (mekanisme sel untuk mati secara alamiah- programmed cell death). Perubahan tampilan gen kasus ini menyebabkan sel sasaran dalam hal ini sel paru berubah menjadi sel kanker dengan sifat pertumbuhan yang autonom. Dengan demikian kanker merupakan penyakit genetik yang pada permulaan terbatas pada sel sasaran kemudian menjadi agresif pada jaringan sekitarnya.Mutasi tumor dari gen ras berhubungan dengan prognosis dari karsinoma jenis bukan sel kecil.16 Selain itu, terjadi perubahan gen supresi tumor seperti p53 dan rb yang berperan pada siklus sel pada fase G1 ke S. Adanya inisiator mengubah gen supresor tumor dengan cara menghilangkan atau menyisipkan sebagian susunan pasangan basanya. Gen rb dan p53 berperan dalam proses apoptosis, sehingga perubahan gen ini mengakibatkan sel paru berubah menjadi sel kanker dengan sifat pertumbuhan yang otonom.162. 6 KLASIFIKASIBerdasarkan level penyebarannya penyakit kanker paru-paru terbagi dalam dua kriteria:

1. Kanker paru primerMemiliki 2 tipe utama, yaitu Small cell lung cancer (SCLC) dan Non-small celllung cancer (NSCLC). SCLC adalah jenis sell yang kecil-kecil (banyak) dimana memiliki daya pertumbuhan yang sangat cepat hingga membesar. Biasanya disebutoat cell carcinomas (karsinoma sel gandum). Tipe ini sangat erat kaitannya denganperokok, Penanganan cukup berespon baik melalui tindakan kemoterapi dan terapi radiasi. Sedangkan NSCLC adalah merupakan pertumbuhan sel tunggal, tetapi seringkali menyerang lebih dari satu daerah di paru-paru. Misalnya Adenoma, Hamartoma kondromatous dan Sarkoma.82. Kanker paru sekunderMerupakan penyakit kanker paru yang timbul sebagai dampak penyebaran kankerdari bagian organ tubuh lainnya, Insiden tumor yang banyak bermetastasis ke paru-paru adalah, Chorio Carcinoma (80%),Osteo sarcoma (75%), kanker ginjal (70%), kanker tiroid (65%);, melanoma (60%), kanker payudara (55%), kanker prostat (45%), Kanker nasofaring (20%), dan kanker lambung (20%). Kanker menyebar melalui darah, sistem limpa atau karena kedekatan organ.8Klasifikasi menurut WHO tahun 1988 untuk Neoplasma Pleura dan Paru :Karsinoma Bronkogenika. Karsinoma epidermoid (skuamosa)Insidensinya menurun sekarang diperkirakan 25% dari seluruh tumor paru. Kanker ini berasal dari permukaan epitel bronkus. Terletak sentral sekitar hilus, dan menonjol kedalam bronki besar. Tipikalnya lesi di sentral bronkus yang sering bermanifestasisebagai pneumonia post obstruktif atau atelectasis.1/3 kasus terjadi dibawah segmen bronkus biasanya ukuran berkisar 1-10 cm, bentukya lebih menyerupai suatu kavitas disbanding bentuk yang lain. Kavitas terjadi pada 10-30% kasus ndan lebih sering pada massa perifer ukuran besar yang berdifrensiasi buruk. Pertumbuhan tumor cenderung lambat namun sering menyebar ke ekstratorakal dalam waktu yg lambat. tumor jarang melampaui beberapa centimeter dan cenderung menyebarlangsung ke kelenjar getah bening hilus, dinding dada dan mediastinum.11b. Karsinoma sel kecilInsidensinya 20-25% dari seluruh kanker paru. Tipikal tumor primernya adalah lesi kecil yang terletak di sentral dan biasanya disertai adenopati di hilus dan mediastinum serta metastase jauh ke hepar, susmsum tulang, kelenjar adrenal dan otak . Biasanya terletak ditengah disekitar percabangan utama bronkus. Pleural efusi terjadi pada 4-40% kasus, Sekitar 5 % bermanifestasi sebagai nodul soliter yang kecil yang terletak perifer tanpa adanya adenopati penyebaran ke ekstratorakal atau pleural efusi. Metastasis dini ke mediastinum dan kelenjar limfe hilus, demikian pula dengan penyebaran hematogen ke organ organ distal.11c. Adenokarsinoma (termasuk karsinoma sel alveolar)Merupakan yang paling sering muncul 25-30%. Memperlihatkan susunan selular seperti kelenjar bronkus dan dapat mengandung mukus. Kebanyakan timbul di bagian perifer segmen bronkus dan kadang kadang dapat dikaitkan dengan jaringan parut lokal pada paru paru dan fibrosis interstisial kronik. Tipikal tumor ini adalah noldul soliter, di perifer, dengan tepi yang ireguler atau speculated sebagai akibat adanya invasi ke parenkim dan disertai adanya fibrosis. Lesi seringkali meluas melalui pembuluh darah dan limfepada stadium dini, dan secara klinis tetap tidak menunjukkan gejala gejala sampai terjadinya metastasis yang jauh. 10d. Karsinoma sel besarMerupakan sel sel ganas yang besar dan berdiferensiasi sangat buruk dengan sitoplasma yang besar dan ukuran inti bermacam macam. Sel sel ini cenderung untuk timbul pada jaringan paru paru perifer, dengan batas tidak tegas, ukuran lebih dari 7 cm, adenopati hilus dan mediastinum terjadi lebih dari 1/3 pasien. tumbuh cepat dengan penyebaran ekstensif dan cepat ke tempat tempat yang jauh (ekstratorakal).11e. Pancoast Tumor : Akan tampak sebagai masa di apek paru dengan destruksi costae I Hamartroma :Tipikal gambaran CT Scannya adalah nodul soliter berbatas tegas dengan sedikit lobular yang ukurannya kurang dari 4 cm terletak perifer di dalam paru. Adanya kalsifikasi pada 50% pasien, tampak popcorn calsification signifikan untuk hamartroma. Granuloma :Nodul Paru berbatas tegas dengan ukuran 2 cm atau kurang, jika tidak terdapat kalsifikisasi akan tampak densitasnya lebih tinggi disbanding jaringan lunak pada ct scan. dan lain-lain.

2. 7 STAGINGPenderajatan atau staging ditentukan dengan International Staging System for Lung Cancer berdasarkan sistem TMN.17T: adalah tumor dengan simbol Tx, To s/d T4N: adalah keterlibatan KGB dengan simbol Nx, No s/d N4M : adalah menunjukkan ada tidaknya metastase Mo dan M1Table 1: Penderajatan International Kanker Paru Berdasarkan Sistem TMN.17StageTNM

Occult carcinoma:Tx,N0,M0

0:Tis,N0,M0

IA:T1,N0,M0

IB:T2,N0,M0

IIA:T1,N1,M0

IIB:T2,N1,M0

:T3,N0,M0

IIIA:T1,N2,M0

T2,N2,M0

T3,N1,M0

T3,N2,M0

IIIB:Sebarang T N3, M0

T4 sebarang N, M0

IV:Sebarang T, sebarang N, M1

Kategori TNM untuk kanker paru T: Tumor Primer.

T0: Tidak ada bukti ada tumor primer.

Tx: Tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radiologis atau bronkoskopik.

Tis : Karsinoma in situ.17TI:

Tumor dengan garis tengah terbesar tidak melebihi 3 cm, dikelilingi oleh jaringan paru atau pleura viseral dan secara bronkoskopik invasi tidak lebih proksimal dari bronkus lobus (belum sampai ke bronkus utama). Tumor supervisial sebarang ukuran dengan komponen invasif terbatas pada dinding bronkus yang meluas ke proksimal bronkus utama.T1a : 2-3cm

T2:Setiap tumor dengan ukuran atau perluasan sebagai berikut :

Garis tengah terbesar lebih dari dari 3 cm

Mengenai bronkus utama sejauh 2 cm atau lebih distal dari karina, dapat mengenai pleura viseral

Berhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstruktif yang meluas ke daerah hilus, tetapi belum mengenai sel T2a:>3 5cm T2b : >5- 7cm.

Adanya Nodul satelite pada lobus yg sama

T4:Tumor sebarang ukuran yang mengenai mediastinum atau jantung, pembuluh besar, trakea, esofagus, korpus vertebra, karina, tumor yang disertai dengan efusi pleura ganas atau tumor satelit nodul ipsilateral pada lobus yang berbeda tumor primer

N:Kelenjar getah bening regional (KGB)

Nx:Kelenjar getah bening tak dapat dinilai

N0:Tak terbukti keterlibatan kelenjar getah bening

N1:Metastasis pada kelenjar getah bening peribronkial dan/atau hilus ipsilateral, termasuk perluasan tumor secara langsung

N2:Metastasis pada kelenjar getah bening mediastinum ipsilateral dan/atau KGB subkarina

N3:Metastasis pada hilus atau mediastinum kontralateral atau KGB skalenus/supraklavilla ipsilateral/kontraletral

M:Metastasis (anak sebar) jauh

Mx:Metastasis tak dapat dinilai

M0:Tak ditemukan metastasis jauh

M1:

Ditemukan metastasis jauh. Metastatic tumor nodule (S) ipsilateral di luar lobus tumor primer M1a : metastasis kontralateral , diseminasi pleura M1b : Metastasis Jauh

2. 8 GEJALA KLINIS

Manifestasi klinis karsinoma bronkogenik beraneka ragam, dapat dibagi atas:

a. Gejala intrapulmoner Batuk lama atau berulang, batuk lebih dari 2 minggu. Keluhan batuk ini terdapat pada 70-90% kasus

Batuk darah, pada 6-51% kasus

Nyeri dada yang biasanya unilateral, tidak berbatas tegas, terdapat pada42-67% kasus

Sesak napas, terdapat pada 58% kasus

b. Gejala intratorasik ekstrapulmoner

Penyebaran tumor ke mediastinum akan menekan/merusak struktur-struktur di dalam mediastinum dengan akibat antara lain:

N. phrenicus : parese/paralisis diafragma

N. recurrens : parese/paralisis korda vocalis

Saraf simpatik : sindroma Horner Esophagus : disfagia

Vena cava superior : Sindrom vena cava superior

Trakea dan bronkus : sesak

Jantung : terjadi gangguan fungsional, efusi pericardia

c. Gejala intratorasik non-metastatik

Dapat dibagi atas:

Manifestasi neuromuskular, berupa neuropatia karsinomatosa terdiri darimiopati, neuropati perifer, degenerasi serebellar subakut, ensefalomiopati,dan mielopati nekrotik. Insiden ini terdapat pada 4-15% kasus.

Manifestasi endokrin metabolik, dapat berupa sindrom Cushing, sindroma karsinoid, hiperparatiroid dengan hiperkalsemia, sekresi ADH dengan akibat hiponatremi, sekresi insulin dengan akibat dapat terjadihipoglikemia, ginekomastia karena peningkatan sekresi gonadotropin, hiperpigmentasi kulit karena sekresi MSH.

Manifestasi jaringan ikat dan tulang, yang paling terkenal yaitu hypertropic pulmonary osteoarthropathy, gejala ini dihubungkan denganpeningkatangrowth hormone yang imunoreaktif dalam plasma.

Manifestasi vaskuler dan hematologik, tidak begitu sering didapatkan, sering dalam bentukmigratory trombophlebitis, purpura, dan anemia.d. Gejala intratorasik metastatik

Karsinoma bronkogenik adalah satu-satunya tumor yang mampuberhubungan langsung dengan sirkulasi arterial, sehingga kanker tersebut dapat menyebar hampir pada semua organ, terutama otak, hati, dan tulang.e. Gejala sistemik

Anoreksia, berat badan menurun lebih dari 4 kg dalam kurun waktu 6bulan, di RSUD dr. Soetomo, gejala penurunan berat badan ini mencapai 53,1%.2. 9 DIAGNOSTIK

Bagan 1 : Pengenalan Awal Kanker Paru1. AnamnesisGambaran klinik penyakit kanker paru tidak banyak berbeda dari penyakit paru lainnya, terdiri dari keluhan subyektif dan gejala obyektif. Dari anamnesis akan didapat keluhan utama dan perjalanan penyakit, serta faktorfaktor lain yang sering sangat membantu tegaknya diagnosis.

Keluhan utama dapat berupa :

Batuk-batuk dengan / tanpa dahak (dahak putih, dapat juga purulen)

Batuk darah

Sesak napas

Suara serak

Sakit dada

Sulit / sakit menelan

Benjolan di pangkal leher

Sembab muka dan leher, kadang-kadang disertai sembab lengan dengan rasa nyeri yang hebat.Tidak jarang yang pertama terlihat adalah gejala atau keluhan akibat metastasis di luar paru, seperti kelainan yang timbul karena kompresi hebat di otak, pembesaran hepar atau patah tulang kaki.

Gejala dan keluhan yang tidak khas seperti :

Berat badan berkurang

Nafsu makan hilang

Demam hilang timbul

Sindrom paraneoplastik, seperti "Hypertrophic pulmonary osteoartheopathy", trombosis vena perifer dan neuropatia.2. Pemeriksaan FisikPemeriksaan fisik harus dilakukan secara menyeluruh dan teliti. Hasil yang didapat sangat bergantung pada kelainan saat pemeriksaan dilakukan. Tumor paru ukuran kecil dan terletak di perifer dapat memberikan gambaran normal pada pemeriksaan. Tumor dengan ukuran besar, terlebih bila disertai atelektasis sebagai akibat kompresi bronkus, efusi pleura atau penekanan vena kava akan memberikan hasil yang lebih informatif. Pemeriksaan ini juga dapat memberikan data untuk penentuan stage penyakit, seperti pembesaran KGB atau tumor diluar paru. Metastasis ke organ lain juga dapat dideteksi dengan perabaan hepar, pemeriksaan funduskopi untuk mendeteksi peninggian tekanan intrakranial dan terjadinya fraktur sebagai akibat metastasis ke tulang.3. Gambaran radiologisHasil pemeriksaan radiologis adalah salah satu pemeriksaan penunjang yang mutlak dibutuhkan untuk menentukan lokasi tumor primer dan metastasis, serta penentuan stadium penyakit berdasarkan sistem TNM. Pemeriksaan radiologi paru yaitu Foto toraks PA/lateral, bila mungkin CT-scan toraks, bone scan, Bone survey, USG abdomen dan Brain-CT dibutuhkan untuk menentukan letak kelainan, ukuran tumor dan metastasis.a. Foto toraks : Pada pemeriksaan foto toraks PA/lateral akan dapat dilihat bila masa tumor dengan ukuran tumor lebih dari 1 cm. Tanda yang mendukung keganasan adalah tepi yang ireguler, disertai identasi pleura, tumor satelit tumor, dll. Pada foto tumor juga dapat ditemukan telah invasi ke dinding dada, efusi pleura, efusi perikar dan metastasis intrapulmoner. Sedangkan keterlibatan KGB untuk menentukan N agak sulit ditentukan dengan foto toraks saja.Bila foto toraks menunjukkan gambaran efusi pleura yang luas harus diikuti dengan pengosongan isi pleura dengan punksi berulang atau pemasangan WSD dan ulangan foto toraks agar bila ada tumor primer dapat diperlihatkan. Keganasan harus difikirkan bila cairan bersifat produktif, dan/atau cairan serohemoragik.

Gambar 1: Lung cancer, small cell.Radiografi dada bagian depan menunjukkan penyakit yang luas. Massa yang besar terlihat di bagian kiri tengah paru dengan gambaran opak yang meluas ke bagian atas paru. Terlihat juga nodul di bagian kanan bawah paru yang menunjukkan gambaran metastase. Pada paratrakeal kanan menunjukkan adanya limpadenopati. Efusi pleura minimal dijumpai pada paru kiri, dengan sudut kostofrenikus yang tumpul

Gambar 2 : Nonsmall cell lung cancer.Kolaps pada bagian atas paru kiri hampir selalu terjadi pada endobronchial bronchogenic carcinoma.b. CT-Scan toraks : Teknik pencitraan ini dapat menetukan kelainan di paru secara lebih baik dari foto thoraks. CT scan dapat mendeteksi tumor paru dengan ukuran < 1 cm secara lebih tepat. Juga dapat memperlihatkan gambaran bila ada penekanan terhadap bronkhus, tumor intrabronkhial, atelektase, efusi pleura. Juga untuk melihat keterlibatan KGB (N1 s/d N3).17

Gambar 3 : Nonsmall cell lung cancer pada gambaran ct-scan

Kolaps pada bagian atas paru kiri hampir selalu terjadi pada endobronchial bronchogenic carcinoma.c. MRI :lebih mudah membedakan pembuluh mediastinum, hilus, tumor dan kelenjar getah bening, dikarenakan MRI dapat menunjukkan banyak sisi, maka jenis pemeriksaan seperti ini lebih mampu menentukan kondisi sekitar tumor dan keterlibatan pembuluh darah pada area tersebut. Hasil MRI sama efektifnya dengan CT scan dalam kasus diagnose untuk lesi parenkim paru. Pada keadaan khusus, MRI dapat digunakan untuk mendeteksi area yang sulit diinterpretasikan pada CT scan toraks seperti diafragma atau bagian apeks paru (untuk mengevaluasi keterlibatan pleksus brakial atau invasi ke vertebra.d. Pemeriksaan radiologik lain :

Kekurangan dari foto toraks dan CT-scan toraks adalah tidak mampu mendeteksi telah terjadinya metastasis jauh. Untuk itu dibutuhkan pemeriksaan radiologik lain, misalnya Brain-CT untuk mendeteksi metastasis di tulang kepala / jaringan otak, bone scan dan/atau bone survey dapat mendeteksi metastasis diseluruh jaringan tulang tubuh. USG abdomen dapat melihat ada tidaknya metastasis di hati, kelenjar adrenal dan organ lain dalam rongga perut. PET Scan merupakan teknik pengambilan gambar yang digunakan berbeda dengan pemeriksaan konvensional pada umumnya, pemeriksaan ini dapat menunjukkan perubahan metabolik lesi, dan pada beberapa kasus penyakit PET scan memiliki diagnosis yang sangat kualitatif .Umumnya pada diagnosa PET scan untuk melihat tumor paru-paru, metabolisme tumor yang rendah, aktivitas sel alveolar karsinoma seringkali memiliki sifat hasil negatif palsu; hasil lesi peradangan paru-paru, TBC, dll yang tampak juga sebagian besar adalah hasil positif palsu4. Pemeriksaan Laboratorium

a. Sitologi Sputum :

Pemeriksaan sitologi sputum rutin dikerjakan terutama pasien ada keluhan seperti batuk. Pemeriksaan sitologi tidak selalu memberikan hasil positif karena tergantung dari: Letak tumor terhadap bronkus.

Jenis tumor.

Tehnik pengeluaran sputum.

Jumlah sputum yang diperiksa. Dianjurkan pemeriksaan 3-5 hari berturut-turut.

Waktu pemeriksaan sputum.17Pada kanker paru yang letaknya sentral, pemeriksaan sputum dapat memberikan hasil positif sampai 67%-85% pada karsinoma sel skuamosa. Pemeriksaan sitologi sputum dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin dan skrining untuk diagnosis dini untuk kanker paru. Saat ini sedang dikembangkang diagnosis dini pemeriksaan sputum dengan memakai immune staining dengan Mab dengan antibodi 624H12 untuk antigen SCLC dan antibodi 703D4 untuk antigen NSCLC.20b. Tumor Marker

Beberapa tes yang dipakai :

CEA (Carcinoma Embryonic Antigen)

NSE (Neuron-spesific enolase) yang spesifik untuk SCLC degan sensitivitas sebesar 42%.

Cyfra 21-1 (Cytokeratin fragments 21-1) yang spesifik untuk SCLC dengan sensitivitas sebesar 50%.20

5. Pemeriksaan Khusus

a. BronkoskopiBronkoskopi adalah Gold Standard untuk mendiagnosis tumor paru. Apabila dilakukan bronkoskopi akan dapat : Melihat perubahan pada bentuk cincin trakea samapi ke karina.

Melihat adanya perubahan pada bronkhus utama.

Melihat adanya massa di bronkhus serta percabangannya.

Pengambilan sampel massa atau bronkus dengan biopsi, brushing, bronchoalveolar lavage (BAL).

Melakukan transbronkial biopsy.20

Gambar 4 : Gambaran bronkoskopi massa berada di B5

b. Biopsi Aspirasi JarumApabila biopsi tumor intrabronkial tidak dapat dilakukan, misalnya karena amat mudah berdarah sebaiknya dilakukan aspirasi biopsi jarum.20c. Transbronchial Needle Aspiration (TBNA)TBNA di daerah karina atau trakea 1/3 bawah (2 cincin diatas karina) pada posisi jam 1 bila tumor berada di kanan akan memberikan informasi ganda yakni didapatkannya bahan untuk sitologi dan informasi metastase KGB sub karina.17d. Transbronchial Lung Biopsi (TBLB)Jika lesi cukup kecil dan lokasi agak di perifer serta adanya sarana fluoroskopi maka biopsi paru lewat bronkhus dapat dilakukan.17e. Transthorasic Needle Aspiration (TTNA) Jika lesi terletak di perifer dan ukuran lebih dari 2cm, TTNA dilakukan dengan bantuan fluoroskopi atau USG. Namun jika lesi lebih kecil dari 2cm dan terletak di sentral dapat dilakukan TTNA dengan bantuan CT Scan.17f. Biopsi Transtorakal (Transthorasic Biopsy/TTB)Biopsi dengan TTB dilakukan terutama untuk lesi yang letaknya perifer dengan ukuran < 2cm atau apabila dengan TTNA tidak dapat memberikan hasil yang representatif,dimana sensitivitasnya mencapai 90%-95% dan dilakukan dengan bantuan CT Scan.17,20g. Biopsi KGBBiopsi KBG harus dilakukan bila teraba pembesaran KGB supraklavikula, leher atau axila, apalagi jika diagnostik sitologi/ histologi primer di paru belum dikatahui. Biopsi Daniels dianjurkan bila tidak jelas ditemukan pembesaran KBG supraklavikula dan cara lain tidak menghasilkan informasi tentang jenis sel tumor.17Bagan 2 : Alur tindakan diagnosis kanker paru2. 10 TERAPI 1,2,8 TC "VI. Terapi"\l1 Penentuan modalitas terapi yang akan diberikan pada penderita tergantung pada:

Jenis histologi kanker paru

Stadium kanker

Status performance

Fasilitas dan pengalaman dokter

Pada kanker dikenal modalitas terapi, yaitu:

A. Pembedahan Pada kasus karsinoma bronkogenik, pembedahan dapat sebagai terapi kuratif maupun paliatif. Setiap kasus dengan karsinoma bronkogenik yang akan dilakukan pembedahan kuratif, harus ditentukan stadium pra bedah. Pembedahan hanya dilakukan pada penderita kanker paru stadium I, II, dan III-a tanpa IV-2. Status faal paru penderita, serta syarat-syarat operasi besar lainnya dikerjakan pada pra bedah. Dari faal paru pra bedah, bila FEV1 penderita 60% nilai predicted dan VC 50% atau diatas 1,7 L, umumnya penderita tahan terhadap tindakan pneumectomi. Bila FEV1 kurang dari 40% nilai predicted risiko terjadi gagal napas besar. B. Radiasi Radioterapi pada kanker paru dapat bersifat terapi kuratif atau paliatif. Pada terapi kuratif, radioterapi menjadi bagian dari kemoterapi neo adjuvan untuk stadium III A. Radiasi sering merupakan tindakan darurat yang harus dilakukan untuk meringankan keluhan penderita, seperti sindrom vena kava superior, nyeri tulang akibat invasi tumor ke dinding dada & metastasis tumor di tulang atau otak. Dosis radiasi yang diberikan secara umum adalah 5000-6000 cGy, dengan cara pemberian 200 cGy/kali, 5 hari seminggu.

C. Kemoterapi Kemoterapi dapat diberikan pada semua jenis kanker paru. Syarat utama harus ditentukan jenis histologis dan tampilan (performance status) yang harus lebih dari dosis skala Karnofsky atau mempunyai nilai 2 menurut skala WHO. Kemoterapi dilakukan dengan menggunakan satu jenis obat anti kanker atau kombinasi beberapa jenis obat dalam sebuah regimen kemoterapi. Berdasar konsensus PDPI yang telah disepakati, prinsip pemilihan jenis panduan obat anti kanker adalah:

Platinum based therapy (sisplatin atau karboplatin);

Respon obyektif satu obat anti kanker > 15%;

Toksisitas obat tidak lebih dari grade 3 skala WHO;

Harus dihentikan atau diganti bila setelah pemberian 2 siklus pada penilaian terjadi tumor progresif.

Table 2. Tampilan menurut skala Karnofsky dan WHO.

Nilai Skala KarnofskyNilai Skala WHOKeterangan

90 1000aktivitas normal

70 801ada keluhan tetapi masih aktif dan dapat mengurus diri sendiri

50 60 2cukup aktif, namun kadang memerlukan bantuan

30 40 3kurang aktif, perlu rawatan

10 20 4tidak dapat meninggalkan tempat tidur, perlu rawat di rumah sakit

0 10-tidak sadar

Kemoterapi merupakan pilihan utama untuk kanker paru karsinoma sel kecil (SCLC) dan beberapa tahun sebelumnya diberikan sebagai terapi paliatif untuk kanker paru karsinoma bukan sel kecil (NSCLC) stage lanjut. Tujuan pemberian kemoterapi paliatif adalah mengurangi atau menghilangkan gejala yang diakibatkan oleh perkembangan sel kanker tersebut sehingga diharapkan akan dapat meningkatkan kualitas hidup penderita. Tetapi akhir-akhir ini berbagai penelitian telah memperlihatkan manfaat kemoterapi untuk NSCLC sebagai upaya memperbaiki prognosis, baik sebagai modaliti tunggal maupun bersama modaliti lain, yaitu radioterapi dan/atau pembedahan.

Indikasi pemberian kemoterapi pada kanker paru ialah:

Penderita kanker paru jenis karsinoma sel kecil (KPKSK) tanpa atau dengan gejala.

Penderita kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) yang inoperabel (stage IIIB & IV), jika memenuhi syarat dapat dikombinasi dengan radioterapi, secara konkuren, sekuensial atau alternating kemoradioterapi.

Kemoterapi adjuvan yaitu kemoterapi pada penderita kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) stage I, II dan III yang telah dibedah.

Kemoterapi neoadjuvan yaitu kemoterapi pada penderita stage IIIA dan beberapa kasus stage IIIB yang akan menjalani pembedahan. Dalam hal ini kemoterapi merupakan bagian terapi multimodaliti.

Sekali kemoterapi dimulai, maka perlu diberikan kesempatan yang cukup kepada obat-obat itu untuk bekerja. Karena itu pengobatan perlu diberikan setidaktidaknya dua kali, sebelum ditentukan lebih lanjut berapa lama keseluruhan pengobatan akan berlangsung. Evaluasi dilakukan setelah 2 3 siklus kemoterapi. Pada umumnya kemoterapi dapat diberikan berturut-turut selama 4 6 siklus dengan masa tenggang antara satu siklus ke siklus berikutnya 21 28 hari ( 3 4 minggu) tergantung pada jenis obat yang digunakan. Perlu diperhatikan, apabila dosis maksimal untuk setiap obat telah tercapai pengobatan harus dihentikan. Demikian pula bila penyakit menjadi progresif atau performance status menjadi amat berkurang dan tidak kembali ke keadaan sebelum kemoterapi.Secara umum toksisiti akibat kemoterapi dikelompokkan pada toksisiti hematologi dan non-hematologi. Masing-masing obat mempunyai efek samping yang berbeda sesuai dengan farmakokinetik dan farmakodinamik obat itu. Semua obat sitostatik mempunyai pengaruh depresi pada sumsum tulang. Beberapa obat mempunyai efek samping yang berhubungan dengan dosis. Adriamisin mempunyai efek samping pada miokard berupa miokardiopati, bila telah tercapai dosis maksimal. Siklofosfamid dan ifosfamid dapat menimbulkan sistitis, sedangkan sisplatin dan karboplatin mempunyai efek toksik pada ginjal dan saraf. Paklitaksel dan dosetaksel mempunyai efek samping hipersensitiviti serta gangguan susunan saraf pusat. Alopesia amat sering ditemukan. Gejala gastrointestinal berupa mual dan muntah disertai rasa lemah dan anoreksia hampir selalu dirasakan sesudah pemberian kemoterapi. Gemsitabin termasuk obat sitostatik yang kurang menimbulkan gejala gastrointestinal dan alopesia, walaupun masih menunjukkan depresi sumsum tulang.D. Hormonal Ada beberapa cara dan obat yang dapat digunakan meskipun belum ada hasil penelitian di Indonesia yang menyokong manfaatnya. E. Imunoterapi Ada beberapa cara dan obat yang dapat digunakan meskipun belum ada hasil penelitian di Indonesia yang menyokong manfaatnya. F. Teknik Gen Teknik dan manfaat pengobatan ini masih dalam penelitian G. Pengobatan PaliatifHal yang perlu ditekankan dalam terapi paliatif adalah tujuannya untuk meningkatkan kualitas hidup penderita sebaik mungkin. Gejala dan tanda karsinoma bronkogenik dapat dikelompokkan pada gejalabronkopulmoner, ekstrapulmoner intratorasik, ekstratoraksik non metastasis dan ekstratorasik metastasis. Sedangkan keluhan yang sering dijumpai adalah batuk, batuk darah, sesak napas dan nyeri dada. Pengobatan paliatif untuk kanker paru meliputi radioterapi, kemoterapi, medikamentosa, fisioterapi, dan psikososial. Pada beberapa keadaan intervensi bedah, pemasangan stent dan cryotherapydapat dilakukan.H. Rehabilitasi MedikPada penderita kanker paru dapat terjadi gangguan musculoskeletal terutama akibat metastasis ke tulang.Manifestasinya dapat berupa inviltrasi ke vetebra atau pendesakan syaraf. Gejala yang tirnbul berupa kesemutan, baal, nyeri dan bahkan dapat terjadi paresis sampai paralisis otot, dengan akibat akhirterjadinya gangguan mobilisasi/ambulasi. Upaya rehabilitasi medik tergantung pada kasus, apakah operabel atau tidak. Bila operabel tindakan rehabilitasi medik adalah preventif dan restoratif.

Bila non-operabel tindakan rehabilitasi medik adalah suportif dan paliatif.

Untuk penderita kanker paru yang akan dibedah perlu dilakukan rehabilitasi medik prabedah danpascabedah, yang bertujuan membantu memperoleh hasil optimal tindakan bedah, terutama untuk mencegah komplikasi pascabedah (misalnya: retensi sputum, paru tidak mengembang) dan mempercepat mobilisasi. Tujuan program rehabilitasi medik untuk kasus yang nonoperabel adalah untuk memperbaiki dan mempertahankan kemampuan fungsional penderita yang dinilai berdasarkan skala Karnofsky. Upaya ini juga termasuk penanganan paliatif penderita kanker paru dan layanan hospis(dirumah sakit atau dirumah).

2. 11 KOMPLIKASIA. Penyebaran intrathoraks

Kompresi esophagus ( disfagia

Paralisis n. laringeus recurrent ( disphogia

Paralisis n. simpatikus ( sindroma Horner (penurunan kemampuan pupil)

Sindroma pancoast ( tumor local yang muncul local diparu biasanya pada bagian apeks paru dengan lesi mengenai n. servikalis VIII dan n. torakalis I dan II sehingga timbul rasa nyeri khas yang menyebar

Sindroma vena cava superiorB. Penyebaran ekstra thorakal

Metastase pada otak dengan gangguan neurologic

Metastase ke ginjal, Tulang, Hepar, Sumsum tulang, KGB

Sindroma endokrin misalnya dikeluarkannya enzim peptide oleh sel kanker yang dapat menyebabkan terangsangnya kelenjar paratiroid sehingga terjadi hipercalsemia

Sindroma jaringan ikat ( clubbing fingerC. Lain-Lain Reaksi bedah dapat mengakibatkan gagal napas terutama ketika system jantung paru terganggu sebelum pembedahan dilakukan sebelumnya. Terapi radiasi dapat mengakibatkan penurunan fungsi jantung paru. Kemoterapi, terutama dalam kombinasi dengan terapi radiasi, dapat menyebabkan pneumonitis. Selain itu, toksisitas dan leukeumia adalah potensial efek samping dari kemoterapi. Fibrosis paru, perikarditis, mielitis, dan kor pulmonal adalah sebagian dari komplikasi yang diketahui.2. 12 PROGNOSISKetahanan hidup 5 tahun (5 years survival rate)

a. Untuk karsinoma bronkogenik tipe small cell = 0%

b. Untuk karsinoma bronkogenik tipe non-small cell tergantung pentahapannya dan dilakukan pembedahan atau tidak.

Tahap I + operasi : untuk karsinoma epidermoid = 54% , adenokarsinoma dan sel besar = 51%

Tahap II + operasi: Ca epidermoid = 35%, adenokarsinoma dan sel besar = 18%

Tanpa operasi : ketahanan hidup 5 tahun, kurang dari 10%

BAB III

KESIMPULAN

Kanker paru adalah tumor ganas yang primer berasal dari bronkus atau sering disebut sebagai bronchogenic carcinoma. Tingkat kematian pada kanker paru berkaitan dengan jumlah konsumsi rokok per hari, dimana lelaki yang merokok 2 bungkus sehari selama 20 tahun memiliki peningkatan resiko sebesar 60 70 kali lipat dibandingkan dengan non perokok. Untuk itu faktor risiko kanker paru seperti merokok atau paparan zat-zat karsinogenik sebaiknya dihindari.Teknik pencitraan CT Scan dapat menetukan kelainan di paru secara lebih baik dari foto thoraks. Juga dapat memperlihatkan gambaran bila ada penekanan terhadap bronkhus, tumor intrabronkhial, atelektase, efusi pleura. Juga .untuk melihat keterlibatan KGB (N1 s/d N3). Namun tidak dapat menentukan telah adanya metastasis jauh.Screening staging sebaiknya dilakukan lebih awal jika dicurigai adanya kanker paru berdasarkan gejala klinis dan radiologis agar dapat ditangani hingga tuntas. Indikasi pembedahan pada kanker paru adalah untuk karsinoma paru bukan jenis sel kecil (KPBKSK) stadium I dan II.Radioterapi pada kanker paru dapat menjadi terapi kuratif atau paliatif. Pada terapi kuratif, radioterapi menjadi bagian dari kemoterapi neoadjuvan untuk KPKBSK stadium IIIA. Pada kondisi tertentu, radioterapi saja tidak jarang menjadi alternatif terapi kuratif.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kanker Paru. Diunduh dari:http://www.kankerparu.org/main/index.php?

HYPERLINK "http://www.kankerparu.org/main/index.php?option=com_content&task=view&id=19&Itemid=33" \t "_blank"option=com_content&task=view&id=19&Itemid=33. Diakses pada tanggal 30 Januari 20142. Landis SH, Mliiray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer 2010. Ca Cancer JClin 1998; 48:6-29.

3. Baron DN. Kapita Selekta Patologi Klinik, EGC, Jakarta, 2008 : 227.

4. Jusuf, Anwar 2002 Pengobatan Kanker Paru Menurut Konsensus Bali 2001dalam Prof.DR dr Benjamin P Margono (Editor) Pertemuan Ilmiah ParuMillenium 2002, Surabaya 11 12.

5. Stover DE. Women, smoking and lung cancer. Chest 2010; 113:1-2.

6. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2003. Kanker Paru Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Di Indonesia.Jakarta

7. Scottish Intercollegiate Guidelines network. Management of patients with lung cancer. A national clinical guidelines. SIGN, Eidenburg, 2005.

8. Jusuf A, Harryanto A, Syahruddin E, Endardjo S, Mudjiantoro S, Sutandio N.Kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil . Pedoman nasional untukdiagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia 2005. PDPI dan POI, Jakarta,2005.

9. Price, S.A., Wilson, L.M. (2006).Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-ProsesPenyakitVolume 2 Edisi 6. Jakarta: EGC

10. Dwidjo, Sutjipto, Margono P Benyamin, Alrasyid Harun Samsul 1994 Pedoman Diagnosis dan Terapi LAB/UPK Ilmu Penyakit Paru FK UNAIR RSUD Dr Soetomo Surabaya.

11. Price S.A, Wilson L.M., 1995 Patofisiologi. Buku 2. Edisi 4. EGC Jakarta. Hal.1049 10519.

12. National Collaborating Center for Acute Care. Lung cancer: The diagnosis andtreatment of lung cancer. Clinical Effectiveness Unit, London, 2005

13. Kumar, Cotran, Robbins. Buku Ajar Patologi Robbins. Ed.7, Vol.2. Penerbit EGC. Jakarta. 2007. Hal : 559- 566.

14. Underwood, J.C.E. General and Systemic Pathology. 4 th ed. Churchill Livingstone. 2004. Page : 352-356.

15. Price S.A, Wilson L.M., 2005. Patofisiologi. Buku 2. Edisi 4. EGC Jakarta. Hal. 1049 1051

16. Jhon D. M. Neoplasma of the Lung. In : Braunwald et al. Harrisons Principles of Internal Medicine Edisi ke-15. 2001(1).USA : Mc Graw Hill Company.

17. Syed, Huq, Irfan Maghfoor and Michael Perry. Lung Cancer, Non-Small Cell. Available at : http://emedicine.medscape.com/article/279960-overview. Accessed on 15 januari 2014.

18. Sharma S. and Bruce M. Lung Cancer, Non-Small Cell. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/ 358433 -overview. Accessed on 30 Mei 2015.

19. Sharma S. and Bruce M. Lung Cancer, Non-Small Cell. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/ 358433 -overview. Accessed on 30 Mei 2014.

12