Tinjuan PustakaJARINGAN PARUT PADA AKNE (SKAR AKNE/ACNE SCARS)

Oleh:

Anggelina Effendi

Hadiyan Adhli M

Mia Rizki Awalia

Muhammad Nasir

MuthmainnahPembimbing:

dr. Dwi Astuti Candrakirana, SpKK

BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS RIAU

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH ARIFIN ACHMAD

PEKANBARU

2016JARINGAN PARUT PADA AKNE (SKAR AKNE/ACNE SCARS)Anggelina Effendi1,Hadiyan Adhli Muhammad1,Mia Rizki Awalia1,

Muhammad Nasir 1,Muthmainnah1, Dwi Astuti Candrakirana2

1Fakultas Kedokteran Universitas Riau / RSUD Arifin Achmad, Pekanbaru2Bagian/SMF Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin

ABSTRACT

Acne vulgaris is a chronic inflammatory disease of the pilosebaceous follicles that generally found on adolescent. The healed acne can cause permanently acne scar. Classification of acne scar can be divided by two group,which are atrophic scar and hypertrophic scar. Atrophic scar consist of icepick, rolling and boxcar, while for hypertrophic scar consist of hypertrophic lesion and keloid lesion. Many therapies that have been developed to deal with acne scars which are subcision, dermal fillers, dermabrasion, laser and combination therapy that silicone gel ang cryotherapy. Keywords: acne, acne scar, scar acne therapyABSTRAK

Akne vulgaris adalah peradangan kronis pada kelenjar pilosebasea yang umumnya ditemukan pada remaja. Akne yang telah menyembuh dapat menyebabkan timbulnya skar akne yang menetap. Klasifikasi scar akne terbagi menjadi 2 kelompok yaitu skar atrofik dan skar hipertrofik. Skar atrofik terdiri atas icepick, rolling dan boxcar sedangkan pada skar hipertrofik terdapat lesi hipertrofik dan lesi keloid. Beragam terapi yang telah dikembangkan untuk menangani skar akne diantaranya adalah subcision, dermal fillers, dermabrasi, laser dan terapi kombinasi yaitu gel silikon dan cryotherapy.Kata Kunci: Akne, Scar akne, Terapi skar aknePENDAHULUANAkne vulgaris merupakan inflamasi kulit menahun yang terjadi pada hampir semua remaja. Penyembuhan akne terjadi, dapat berupa timbulnya jaringan parut yang disebut skar akne. Sekitar 95% penderita akne akan mendapat skar akne. Skar akne yang berat menimbulkan kerusakan kulit wajah sehingga memiliki dampak psikologis pada remaja karena berkaitan dengan pengembangan citra diri.1,2Skar diharapkan dapat kembali seperti kulit normal dengan modalitas terapi yaitu mikrodermabrasi, punch excision, chemical peeling, laser kulit ablatif, skin graft dan skin needling, namun seringkali belum mendapatkan hasil yang memuaskan. Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya skar akne. Pembentukan skar akne tergantung pada kedalaman proses inflamasi yang terjadi. Apabila berat seperti pada jenis akne peradangan, maka akan meninggalkan skar secara bermakna. 2,3,4DEFINISI Akne vulgaris adalah suatu kelainan menahun berupa peradangan pada kelenjar pilosebasea yang sering terjadi pada remaja.2,4Skar akne merupakan suatu kelainan kontur (atrofik atau hipertrofik) dan warna kulit (merah, putih atau coklat) yang terjadi akibat akne.2,4PATOGENESISAkne memicu proses inflamasi dari infra-infundibulum, rupture folikel, dan formasi abses perifolikular, yang menstimulasi proses penyembuhan luka pada dermis, yaitu inflamasi, formasi jaringan granulasi dan remodeling matriks.2,41) Inflamasi Fase inflamasi diawali oleh pembentukan hematom. Saat proses hemostasis, setelah aliran darah terhenti, vasodilatasi dan eritema menggantikan vasokontriksi. Melanogenesis juga akan terstimulasi. Melanogenesis memiliki peranan penting terhadap timbulnya eritema post akne dan hiperpigmentasi. Sel darah yaitu granulosit, makrofag, netrofil, limfosit, fibroblast, dan platelet, teraktivasi dan melepaskan mediator inflamasi, yang telah siap di area luka untuk formasi granulasi jaringan. Reaksi inflamasi pada kelenjar pilosebasea lebih kuat dan memiliki durasi lebih lama pada penderita skar dibandingkan pada penderita akne yang tidak berlanjut menjadi skar.2,4,5,62) Formasi granulasi jaringan Setelah 48-72 jam, proses penyembuhan fase inflamasi berlanjut ke fase proliferasi, yang berakhir 3-6 minggu. Kerusakan jaringan diperbaiki dan kapiler-kapiler baru terbentuk. Produksi kolagen oleh fibroblas dimulai 3-5 hari setelah luka timbul. Fibrin hanya mempunyai kekuatan rekat yang kecil dan sintesis kolagen belum sempurna sampai 5 hari pertama, maka perlakuan fisik harus dibatasi sampai luka dikuatkan oleh anyaman kolagen dan diperoleh kekuatan rekat yang adekuat. Awalnya, komposisi kulit baru didominasi oleh kolagen tipe III dan 20% kolagen tipe I. Skar yang matur hampir sama dengan kulit yang sehat, memiliki sekitar 80% kolagen tipe I. Hal ini tercapai kira-kira 3-6 bulan setelah penyembuhan.2,4,5,63) Remodeling matriks Fibroblas dan keratinosit menghasilkan enzim matriks metalloproteinase (MMPs) dan inhibitor MMPs. MMPs adalah matriks ekstraselular pemecah enzim yang berperan pada proses remodeling. Ketidakseimbangan rasio MMPs terhadap inhibitor MMPS berperan pada pembentukan skar atrofik atau hipertrofik. Respon inadekuat menyebabkan berkurangnya pembentukan faktor kolagen sehingga menyebabkan terbentuknya skar atrofik, sementara jika respon penyembuhan terjadi berlebihan, terbentuk skar hipertrofik. Kerusakan kolagen dan jaringan lain akibat inflamasi akne menyebabkan perubahan tekstur kulit yang permanen dan fibrosis. Skar terjadi secara normal melalui fase spesifik proses penyembuhan luka, yaitu inflamasi, proliferasi, dan remodeling. Apabila kerusakan terbatas pada epidermis atau papila dermis maka dapat sembuh tanpa pembentukan skar. 2,4,5,6Lesi akne yang teratasi nampak merah namun membaik. Hiperpigmentasi post inflamasi sering terlihat berupa perubahan warna hitam atau cokelat di lesi akne, dapat memudar namun membutuhkan jangka waktu yang lama, bahkan hingga satu tahun. Hiperpigmentasi lebih umum terjadi pada orang dengan kulit gelap. Hipopigmentasi adalah hilangnya pigmen pada lesi. Hipopigmentasi dapat berupa pencerahan hingga pemutihan lokal kulit. Seringkali daerah hipopigmentasi ini tidak mendapatkan kembali tingkat pigmentasi sebelumnya. Tindakan paling efektif baik untuk skar maupun perubahan pigmen adalah mencegah terjadinya akne dan mengendalikan lesi akne untuk membatasi inflamasi dan sekuele lainnya. 2,4,5,6DERAJAT SKAR AKNE 2,7,8Derajat skar akne menurut Goodman dan Barron.a. Derajat 1 : makular Eritem, terdapat tanda hiperpigmentasi atau hipopigmentasi. b. Derajat 2 : ringan Atrofik atau hipertrofik ringan, skar rolling ringan, tidak dapat terlihat pada jarak 50 cm atau lebih, dapat tertutup riasan dan rambut wajah. c. Derajat 3 : sedang Atrofik atau hipertrofik sedang, skar rolling sedang, skar boxcar dangkal, skar hipertrofik ringan sampai sedang, terlihat pada jarak pandang 50 cm, tidak dapat tertutup oleh riasan, apabila direnggangkan dapat terlihat datar. d. Derajat 4 : berat Atrofik atau hipertrofik berat, skar boxcar dalam, skar icepick, skar hipertrofik dan keloid, terlihat pada jarak pandang lebih dari 50 cm, tidak dapat terlihat datar saat kulit direnggangkan. JENIS SKAR AKNETipe utama dari skar akne yaitu skar atrofik dan skar hipertrofik. Ada dua tipe dasar skar tergantung dari apakah ada kehilangan kolagen (skar atrofik) atau peningkatan kolagen (skar hipertrofik).9,10Gambar 1. Jenis jenis skar akne121) Skar atrofik Skar atrofik adalah depresi kulit atau atrofi dermal akibat penghancuran kolagen yang terjadi setelah proses inflamasi akne. Skar atrofik pada awalnya berwarna kemerahan dan seiring berjalan waktu menjadi fibrosis dan hipopigmentasi. Skar atrofik sering menjadi sekuele permanen dari inflamasi akne. Skar atrofik lebih sering terjadi dibandingkan dengan keloid dan skar hipertrofik. Skar atrofik diklasifikasikan menjadi ice pick scar, boxcar dan rolling scar. Tipe ice pick scar menunjukkan 60-70% dari total skar, boxcar scar 20-30%, dan rolling scar 15-25%.9,10a. Skar Icepick Skar Icepick berbentuk sempit (< 2 mm), dalam, berbatas tegas dan meluas secara vertikal ke dermis atau jaringan subkutan. Permukaan skar terbuka dan lebih lebar daripada infundibulum (bentuk V). Orifisium kecil dan sisi tebing curam. Umumnya terlihat di pipi. Skar Icepick terjadi setelah lesi akne berupa kista yang dalam. 9,10Gambar 2. Skar Icepick15b. Skar Rolling Skar Rolling umumnya luas 4-5 mm dan memiliki karakteristik penarikan dermal atau subdermal. Skar menimbulkan kesan bergelombang dibanding dengan kulit sekitarnya (bentuk M). Skar Rolling yang dangkal dapat sirkuler atau linier dan memiliki batas miring yang tidak tegas, menyatu dengan penampakan kulit normal. 9,10Gambar 3. Skar Rolling. 17c. Skar BoxcarSkar Boxcar dangkal (0,5 mm) dan berdiameter 1,5-4 mm. Skar Boxcar berbentuk bulat sampai oval dengan tepi vertikal. Skar Boxcar memiliki batas tegas dengan ujung curam dan dasar lebar serta menyerupai bentuk U. 9,10

Gambar 4. Skar Boxcar.172) Hipertrofik dan keloid Skar hipertrofik dan keloid terjadi karena deposisi kolagen yang berlebihan dan penurunan aktivitas kolagen. 9,10a. Hipertrofik Skar hipertrofik berwarna merah muda, menonjol, dan berbatas tegas, dengan hialinisasi tebal yang terbentuk dari berkas-berkas kolagen di sekeliling skar yang muncul. Histologi skar hipertrofik sama dengan bekas luka dermal lainnya. 9,10

Gambar 5. Skar Hipertrofik17b. Keloid Pada keloid terbentuk papul berwarna merah keunguan dan nodul yang berproliferasi di belakang batas luka. Secara histologis, keloid ditandai dengan hialinisasi tebal yang terbentuk dari kolagen aselular tersusun dalam bentuk melingkar. Lesi ini bersifat persisten, ditemukan pada pria dan wanita secara seimbang, jarang ditemukan pada anak-anak dan lansia. Terdapat faktor genetik dan keturunan, baik bersifat autosom dominan maupun resesif. Secara klinis, dapat dirasakan nyeri, gatal, rasa terbakar,atau terbatasnya gerakan. 9,10

Gambar 6. Keloid.16FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TERJADINYA SKAR AKNE 1) Perlakuan fisik pada akne Penderita seringkali mencoba untuk mengeluarkan isi akne yang masih dilingkupi epidermis yang tidak terinfeksi. Penderita memencet akne karena tidak sabar menunggu hasil perawatan akne. Pengobatan akne membutuhkan waktu, tidak langsung terlihat hasilnya. Penderita sebaiknya tidak menyentuh akne yang muncul pada kulit muka. Menekan dan mencungkil komedo merupakan salah satu faktor risiko yang memperparah akne.11,12Penderita yang memencet, mencubit, atau mencungkil akne dapat menyebabkan skar permanen atau bintik- bintik gelap pada kulit. Perlakuan fisik pada akne meningkatkan risiko infeksi mikroorganisme yang lebih virulen seperti staphylococcus. Akne yang sudah berada di epidermis dapat diekstraksi dengan jarum steril. 11,122) Umur Kerusakan dermal lebih bertahan lama pada dewasa. Kerusakan dermal membuat penampilan memburuk sesuai usia sebagai akibat dari perubahan kulit normal. Penuaan wajah memperburuk efek skar akne. Penuaan menyebabkan kehilangan lemak sehingga memperbesar efek skar akne. Kulit kehilangan elastisitas sehingga tampak tidak teratur.11,123) Keterlambatan pengobatan akne Skar akne diawali dengan perubahan lesi bentuk komedo menjadi lesi inflamasi yang kemudian ruptur melalui infrainfundibulum folikel pilosebaseus menjadi abses perifolikular. Keadaan ini akan membaik tanpa skar dalam waktu 7-10 hari. Jika inflamasi berat, maka terjadi nekrosis folikel sehingga pada fase penyembuhan, struktur kulit berubah menjadi jaringan fibrosis permanen yang disebut skar akne. Meskipun akne tersebar luas, penderita akne tidak selalu segera ke dokter untuk diagnosis dan pengobatan. Penundaan penderita akne berobat ke dokter disebabkan beberapa faktor yaitu keterbatasan keuangan, akses dokter.12Keterlambatan dalam pengobatan meningkatkan resiko timbulnya skar. Keparahan skar tergantung pada keterlambatan dalam mengobati penderita akne. Bila tidak diobati, pada beberapa penderita akne dapat menyebabkan pembentukan skar yang berat.11,124) Paparan sinar matahari pada akne Paparan sinar matahari harus dihindari penderita akne karena berperan dalam perkembangan lesi inflamasi akne, meningkatkan aktivitas sebum dan produksi keratin yang menyumbat folikel sehingga memperlambat penyembuhan akne dan menambah kemungkinan terbentuknya skar. Saat photo-exacerbation, muncul erupsi akne yang tersebar diarea yang terpapar. Oleh karena itu, sebaiknya penderita akne tidak berjemur di bawah matahari karena dapat memperparah akne. Pembentukan skar akne dapat dicegah dengan menghindari kulit terpapar sinar matahari. Paparan sinar matahari membuat skar akne lebih gelap secara permanen sehingga tampak lebih jelas.12PENATALAKSANAANBanyak terapi yang telah dikembangkan untuk menangani skar akne diantaranya adalah subcision, dermal fillers, dermabrasi, laser dan terapi kombinasi yaitu gel silikon dan cryotherapy. Pada skar atrofik, terapi dapat dilakukan sesuai jenisnya, terapi yang sering dilakukan untuk skar icepick yaitu punch excision dengan penutupan oleh jahitan kecil. Pengobatan skar boxcar yang dangkal dapat dengan punch elevation sedangkan pengobatan skar boxcar yang dalam paling sering dengan punch excision. Terdapat penarikan kulit dermal atau subdermal pada skar sehingga pengobatan umumnya dengan subcision. Operasi dilakukan pada lesi hipertrofik dan keloidal.10,11,15

Bagan 1. Penatalaksanaan Skar Akne14a. Platelet Rich Plasma (PRP) PRP merupakan suatu bagian fraksi plasma dari darah autolog dengan konsentrasi di atas baseline. Prinsipnya, darah pasien diambil dan disentrifugasi dengan kecepatan yang bervariasi hingga terpisah menjadi tiga lapisan, yaitu platelet poor plasma (PPP), PRP, dan sel-sel darah merah (Gambar 7). Bahan dengan gravitas spesifik tertinggi akan tertumpuk pada dasar tabung. mengandung beberapa faktor pertumbuhan, termasuk PDGF, TGF-beta 1 dengan kadar yang tinggi dan vascular endothelial growth factor (VEGF), digunakan karena diperoleh dari darah pasien sendiri melalui plebotomi dan menghindarkan resiko penularan penyakit seperti HIV, Hepatitis B, C, atau D, dan penyakit lain yang ditularkan melalui darah, merangsang proliferasi fibroblas dan pelepasan kolagen.12

Gambar 7. a) darah yang telah disentrifugasi, b) Platelet poor plasma, c) Pengambilan PRP , d) PRP yang telah terkumpul12.b. Terapi Microneedling Microneedling merupakan suatu proses dimana produksi kolagen fisiologis dirangsang tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada lapisan epidermis kulit dengan menggunakan roller yang terdiri dari jarum-jarum.15Microneedle yang halus akan menembus jaringan parut. Pengguliran silinder pada permukaan kulit menimbulkan micro-channels pada stratum korneum, melalui micro-channels ini setiap substansi yang digunakan pada kulit akan mendapatkan jalur menuju lapisan kulit yang lebih dalam.15Gambar 8. Roller yang digunakan pada terapi microneedling.15 Induksi kolagen perkutaneus dihasilkan dari respon alami terhadap luka pada kulit, meskipun luka tersebut kecil. Pada terapi microneedling, jarum akan mencapai dermis dan fase inflamasi dimulai. Kapiler kulit ruptur dan kemudian sel darah dan serum menuju sekeliling jaringan. Platelet menyebabkan clotting dan melepaskan faktor kemotaktik seperti platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) dan fibroblast growth factor (FGF) yang menginisiasi invasi platelet yang lain, leukosit dan fibroblas.15c. Subsisi Pada tahun 1995, Orentreich mendefenisikan subsisi sebagai metode undermining subkutikuler untuk penatalaksanaan jaringan parut kulit yang tertarik dan kerutan dengan menggunakan jarum hipodermis tri-beveled. Metode ini merupakan terapi pilihan untuk jaringan parut tipe rolling. Mekanisme kerja subsisi adalah dengan merusak perlekatan parut akne atropi, melepaskan permukaannya dari struktur yang lebih dalam. Balighi dkk dalam laporan penelitiannya menyimpulkan bahwa subsisi merupakan metode yang aman untuk jaringan parut akne dengan perbaikan jangka panjang.15

Gambar 9. Subsisi.15d. Terapi Skar hipotrofik / keloid i. Kortikosteroid IntralesiKortikosteroid intralesi menghibisi pertumbuhan fibroblas dan produksi mediator inflamasi, mengurangi sintesis kolagen dan mengubah sintesis glukosa minoglikan sehingga mengurangi jumlah kolagen pada keloid. Kortikosteroid intralesi telah lama digunakan untuk terapi keloid karena memiliki respon yang baik, mudah digunakan dan efek samping yang rendah.15

Gambar 10. Suntik kortikosteroid intra lesi.15ii. Pembedahan

Bedah eksisi merupakan cara penanganan keloid pertama kali dikenal. Secara umum, pembedahan diperlukan sebagai lini kedua untuk lesi yang tidak berespon terhadap terapi lain. Pada keloid yang kecil dapat langsung ditutup dan pada keloid yang besar dapat menggunakan skin graf namun dapat menyebabkan keloid pada daerah donor. Untuk menghindarinya dapat digunakan autograph.15iii. Bedah beku

Bedah beku atau cryotherapy menggunakan refrigerant, sebagai terapi tunggal atau dikombinasi dengan injeksi KIL telah lama digunakan sebagai terapi keloid. Metode bedah beku ini dilakukan dengan cara ditempelkan, disemprotkan dan disuntikan intralesi. Kelebihan dari bedah beku ini secara langsung menyebabkan stasis dan pembentukan trombus sehingga teradi nekrosis serta perlunakan dan pendataran keloid.2Gambar 11. Alat cryotherapy.2

iv. Laser Laser memiliki harapan baik untuk penanganan terhadap keloid. Pulsed-dye laser (PDL) diharapkan dapat menurunkan kekambuhan. Mekanisme kerjanya masih belum jelas. Diketahui PDL memiliki target pembuluh darah yang menyebabkan fototermolisis. Sehingga pembuluh darah yang berlebihan pada keloid dapat dihancurkan,sehingga terjadi hipoksisa local. Hasilnya peningkatan asam laktat yang menstimulasi kolagen dan penghancur kolagen. Keuntungan dari terapi laser ini adalah bersifat non traumatik dan anti inflamasi.12

Gambar 12. Salah satu terapi laser 12DAFTAR PUSTAKA1. Handoko RP. Akne, erupsi akneiformis, rosasea,rinofima.. Dalam: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editor. Ilmu penyakit kulit dan kelamin. Edisi ke-5. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2007; h.253-5.2. Strass JS, Thiboutot DM. Sebaceous glands. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick TB, editors.Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 1999. p. 690-702.3. Waisman M. Concepts of Acne. In : Rapini RP, Jorizzo JL, Bologna JL, Horn TD, Mascaro JM, Mancini AJ, Salasche SJ, Saurat JH, Stingl G, editors. Dermatology Vol I. New York : Mosby;2004. p. 531-540.4. Siregar RS. Akne Vulgaris . Dalam: Atlas berwarna saripati penyakit kulit. Ed.2. Jakarta : EGC. 2005.hal. 178-9. 5. Odom RB, James WD, Berger TG. Acne Vulgaris. In : Diseases of the skin clinical dermatology. Ed 9. New York : W.B Saunders Company. p 284-287 6. Rivera AE. Acne scarring: a review and current treatment modalities. J Am Acad Dermatol [Internet]. 2008 [dikutip 2 Januari 2016]; 59(4):659 676. Tersedia di: http://www.rejuvemedical.com/ReviewCurrentTreatmentModalities.pdf7. Fabbrocini G, Annunziata MC, D'Arco V, et al. Acne scars: pathogenesis, classification and treatment. Dermatol Res Pract [Internet]. 2010 [dikutip 2 Januari 2016] 2010:893080. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2958495/?tool=pubmed8. Holland DB, Jeremy AHT, Roberts SG, Seukeran DC, Layton AM, Cunliffe WJ. Inflammation in acne scarring: a comparison of the responses in lesions from patients prone and not prone to scar. British Journal of Dermatology [Internet]. 2004 [dikutip 2 Januari 2016]; 150(1):7281. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/147466199. Friedman PM, Jih MH, Skover GR, Payonk GS, Kimyai-Asadi A, Geronemus RG. Treatment of atrophic facial acne scars with the 1064-nm Q-switched Nd:YAG laser: six-month follow-up study. Archives of Dermatology [Internet]. 2004 [dikutip 2 Januari 2016]; 140(11):13371341.Tersedia di: http://archderm.ama-assn.org/cgi/reprint/140/11/1337.pdf10. Jacob CI, Dover JS, Kaminer MS. Acne scarring: a classification system and review of treatment options. Journal of the American Academy of Dermatology [Internet]. 2001 [dikutip 2 Januari 2016]; 45(1):109117. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1142384311. Wolfram D, Tzankov A, Plzl P, Piza-Katzer H. Hypertrophic scars and keloidsa review of their pathophysiology, risk factors, and therapeutic management. Dermatologic Surgery [Internet]. 2009 [dikutip 2 Januari 2016]; 35(2):171181. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1921525212. Goodman GJ. The management of post-acne scarring. Am J Clin Dermatol [Internet]. 2000 [dikutip 2 Januari 2016]; 1(1):3-17. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1790315013. Layton AM, Henderson CA, Cunliffe WJ. A clinical evaluation of acne scarring and its incidence. Clin Exp Dermatol [Internet]. 1994 [dikutip 2 Januari 2016]; 19:303308. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/795547014. Fry L. The Encyclopedia of Visual Medicine Series: An Atlas of Dermatology. New York: The Parthenon Publishing Group; 1997. P. 65-67.15. Goodman GJ. Post acne scarring: a review. J Cosmet Laser Theraphy [Internet]. 2003 [dikutip 2 Januari 2016]; 5:7795. Tersedia di: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12850800 2