I. PENDAHULUANPagets diseasepertama kali dilaporkan oleh Sir James Paget (ahli bedah di Inggris) pada tahun 1877.(1-4)Pagets diseaseatau disebut juga osteitis deformansadalah suatu penyakit metabolisme pada tulang yang ditandai dengan penebalan dan pembesaran tulang, kerapuhan tulang dan struktur dalam tulang yang tidak normal.(5-8)Kelainan ini dapat mengenai tulang manapun, tetapi yang sering terkena adalah tibia, femur, pelvis, vertebra dan tulang tengkorak. Penyakit ini terdapat pada 3-5% dari populasi penduduk yang berumur di atas 40 tahun.(1-6,8-15)Diagnosispagets diseaseditegakkan berdasarkan gambaran klinis, pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan radiologik. Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik dan ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan radiologik untuk kepentingan yang lain. Pada beberapa penderita bisa ditemukan gejala berupa nyeri atau deformitas tulang.(2-5,7-10,15)Pada pemeriksaan laboratorium ditemukan adanya peningkatan serum alkalin fosfatase. Sedangkan pada pemeriksaan radiologik dapat menggunakan foto polos, CT scan kepala maupun radionuklida.Pagets diseasedapat diterapi dengan pemberian bifosfonat maupun kalsitonin. Pada beberapa pasien dapat dilakukan tindakan pembedahan.II. TINJAUAN PUSTAKA

1. DefinisiPenyakit Paget Pada Tulang (Osteitis deformans) adalah suatu penyakit metabolisme pada tulang, dimana tulang tumbuh secara tidak normal, menjadi lebih besar dan lunak. Kelainan ini dapat mengenai tulang manapun, tetapi yang paling sering terkena adalah tulang panggul, tulang paha, tulang tengkorak, tulang kering, tulang belakang, tulang selangka dan tulang lengan atas (Sjamsuhidajat,2005).2. EtiologiPenyebab pasti penyakit ini tidak diketahui. Para ahli menduga penyebabnya adalah infeksi virus karena ditemukan adanya badan inklusiparamyxovirusdalam osteoklas. Penyebab lainnya adalah adanya peranan faktor genetik dalam penyakit tersebut (Ralston, 2008).Pagets diseasemungkin dihubungkan dengan infeksi virus karena ditemukannya adanya mRNA virus measles dalam osteoklas serta adanya mononuclear sel lainnya. Sel sumsum tulang yang terinfeksi oleh virus akan menyebabkan peningkatan pembentukan osteoklas yang abnormal. Teori genetik menyatakan bahwa HLA (human leukocyte antigen) pada kromosom 6 dan gen pada lengan kromosom 18q memainkan peranan yang penting padapagets disease. Peranan faktor genetik pertama kali dilaporkan oleh Pick pada tahun 1883 yang menggambarkan pasangan ayah dan anak yang menderitapagets disease. Selain itu juga dilaporkan oleh Lunn pada tahun 1885 (Ralston, 2008).3. EpidemiologiPagets diseasesering ditemukan di Amerika Utara, Inggris, Jerman dan Australia, dan jarang ditemukan di Asia dan Afrika. Penyakit ini terdapat pada 3-5% dari populasi penduduk yang berumur di atas 40 tahun.(3-8,10,11-15)Penyakit ini jarang pada usia di bawah 25 tahun dan frekuensinya akan meningkat seiring dengan pertambahan usia. Di AS,pagets diseaseterjadi pada 1-3% dari populasi yang berumur lebih dari 45-55 tahun, dan 10% pada penduduk yang berumur di atas 80 tahun, dengan perkiraan 1 dari 3 juta penduduk AS.Pagets diseasemenyerang laki-laki dan perempuan, tetapi lebih sering diderita laki-laki, dengan perbandingan laki-laki dan perempuan 3:2 (Corwin, 2009).4. Faktor Risiko

Sampai sekarang, penyebab penyakit paget masih belum jelas, dan sementara ini ang menjadi tersangka utama dari oenyakit paget adalah adanya ketidaknormalan pada DNA penderita. Jika suatu penyakit terkait dengan kerusakan genetik, maka kemungkinan besar akan diturunkan pada keluarganya. Telah dilakukan penelitian mengenai hubungan keluarga pada penyakit paget dan ternyata 12,3 % dari 788 penderita di Amerika, 13,8 % dari 407 penderita di Inggris, 22,8 % dar 658 pasien di Australia mempunyai keluarga yang mengidap penyakit paget (Alikhan, et al., 2013).

Disamping faktor genetik, diduga faktor lingkungan juga diduga memicu timbulnya penyakit Paget. Diduga sel-sel pada sumsum tulang telah terinfeksi virus sehingga terjaid formasi osteoklast yang berlebihan. Virus yang diduga adalah paramyxoviruses seperti measles atau canine distemper viruses (Alikhan, et al., 2013).

Selain kedua faktor risiko di atas, ternyata inflamasi juga diduga memicu penyakit ini, hal ini dibuktikan dengan meredanya penyakit paget pasca pengobatan obat anti-inflamasi (Alikhan, et al., 2013).

5. Tanda dan gejala

Menurut Corwin terdapat beberapa gejala klinis pada paget's disease yaitu :perubahan bentuk tengkorak, disertai sakit kepala, abnormalitas pendengaran, dan kaang kadang deteriorasi mental. Nyeri pada spina, tulang panjang, dan panggul. Fraktur patologis berulang (Corwin, 2009).

6. Penegakan diagnosis

a. Anamnesis

Biasanya dikeluhkan adanya nyeri tulang, nyeri kepala, penekanan syaraf kranial, hilangnya pendengaran, dan pembesaran kepala dan pembengkokan anggota gerak bawah (Rasjad,2005).

b. Pemeriksaan fisik

Pagets disease biasanya hanya menyerang 1 atau 2 tulang, kadang hanya sebagian kecil tulang yang terkena. Kelainan ini dapat mengenai tulang manapun, tetapi yang sering terkena adalah tibia, femur, pelvis, vertebra dan tulang tengkorak.Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik dan ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan radiologist untuk kepentingan yang lain. Pada beberapa penderita bisa ditemukan gejala berupa nyeri atau deformitas tulang. Biasanya nyeri tidak berhubungan dengan berat ringannya aktivitas penderita. Pada anggota gerak (terutama tungkai yang menyangga berat badan), tulang mudah mengalami patah, dengan masa penyembuhan yang lebih lama dan mulai melengkung atau mengalami kelainan bentuk (Rasjad,2005).c. Pemeriksaan Penunjang Pagets Disease

1) Pemeriksaan Laboratorium Pada pemeriksaan darah ditemukan peningkatan serum alkalin fosfatase. Sedangkan pada pemeriksaan urin hidroksiprolin. Serum kalsium dan fosfor normal, tetapi pada penderita yang diimobilisasi mungkin terdapat hiperkalsemia.2) Pemeriksaan Histopatologi

3) Pemeriksaan Radiologi a) Foto PolosPada pemeriksaan radiologis foto polos tulang tampak penebalan korteks dan sklerosis tulang dengan trabekulasi yang kasar (Fitzgerald,2003)i. Pada tulang tengkorak terdapat gambaran osteoprosis sirkumpskripta terutama pada bagian frontal dan oksipital (pada fase osteolitik). Pada fase campuran, terdapat osteoporosis sirkumpskripta disertai area sclerosis. Sedangkan pada tahap lanjut, akan tampak cotton wool appearance (Chapman,2003).

Gambar 9. Foto Polos kepala posisi lateral tampak cotton wool appearance pada tulang tengkorak dan penebalan korteks

Gambar 10. Tampak osteoporosis sirkumpskripta bagian frontal dan parietal

ii. Pada tulang panjang, terdapat gambaran flame shaped atau blade of grass disertai penebalan korteks dan trabekula yang kasar (Chapman, 2003).

Gambar 11. Tampak gambaran flame shaped atau blade of grass pada bagian distal femur

Gambar 12. Pagets disease pada os tibia, menunjukkan adanya trabekula yang kasariii. Pada tulang vertebra terdapat pembesaran tulang vertebra dan trabekular yang kasar. Korteks yang menebal menyebabkan timbulnya gambaran picture frame(Chapman, 2003)

Gambar 13 Tampak gambaran picture flame

iv. Pada pelvis, terdapat penebalan iliopectineal line pada fase awal. Sedangkan pada tahap lanjut terdapat pembesaran pelvis yang tidak simetris, trabekular yang kasar dan sklerosis (Chapman, 2003)

Gambar 14. Foto pelvis AP, menunjukkan adanya pembesaran os iliaca sinistra disertai penebalan korteks, juga terdapat penebalan left iliopectineal line4) CT ScanPada pemeriksaan dengan CT scan dapat terlihat korteks tulang yang menebal dan kasar serta tampak swiss cheese appearance (Chapman, 2003).

Gambar 14. Pada CT scan, terdapat penebalan korteks dan trabekula yang kasar pada Sakral 1

Gambar 15. Gambaran swiss cheese appearance5) RadionuklidaPemeriksaan radionuklida scanning tulang dapat membantu mengidentifikasi tulang pada pagets disease. Pada pemeriksaan dimasukkan sejumlah bahan radioaktif dengan cara diinjeksi ke vena pasien. Kemudian bahan tersebut masuk ke dalam aliran darah dan mengisi tulang dimana terdapat pagets disease. Pada hasil pemeriksaan tampak peningkatan uptake bahan radioaktif pada tulang (Mettler, 1996)

Gambar 16 (A).Radionuklida scan tulang menunjukkan adanya peningkatan uptake pada humerus dekstra

(B).Radionuklida scan tulang menunjukkan adanya peningkatan uptake radioaktif pada proksimal humerus kanan,tulang vertebra,pelvis dan femur kiri

7. Patogenesis Pagets Disease

Faktor genetik berperan penting dalam penyakit ini dan mutasi serta polimorfisme telah teridentifikasi pada empat gen yang menyebabkan penyakit paget. Empat gen tersebut adalah NFRSF11A, yang mengkode RANK, TNFRSF11B yang mengkode osteoprotegerin, VCP yang mengkode p97, and SQSTM1 yang mengkode p62. Semua gen ini memainkan peran pada mutasi yang memacu penyakit paget pada tulang. Mutasi ini menyebabkan aktivasi osteoklast berlebihan (Ralston, 2008).Sebelumnya kita harus mengetahui dulu apa itu RANK dan osteoprotegerin. Ligan RANK adalah suatu molekul kecil yang berikatan dengan molekul proteinyang lebih besar yang berfungsi untuk meningkatkan aktivitas osteoklas. Ligan RANK ini akan berikatan dengan RANK yang ada pada makrofag dan akan memicu makrofag untuk berdeferensiasi menjadi osteoklas. Ligan RANK dan RANK ini sangat berperan pada proses resorpsi tulang (Sherwood,2013).

Osteoprogeterin disekresikan ke dalam matriks dan berfungsi sebagai reseptor pengecoh yang berikatan dengan ligan RANK. Dengan memperdaya ligan RANK dan menyebabkan ligan tersebut tidak berikatan dengan reseptornya. OPG mencegah RANKL mengaktifkan aktivitas osteoklas meresoprsi tulang. Keseimbangan OPG dan RANKL ini menentukan densitas tulang (Sherwood, 2013).

Pada penyakit paget, NFRSF11A mengalami mutasi sehingga terjadi pengkodean berlebihan terhadap RANK yang mengakibatkan peningkatan osteoklas dan akan terjadi resorpsi berlebih. Resorpsi yang berlebih ini memacu TNFRSF11B untuk mengkode osteoprotegerin dan meningkatkan efek osteoblas pada tulang. Keadaan ini menyebabkan resorpsi dan reformasi tulang dalam jangka pendek atau yang disebut eningkatan turn over tulang. Tulang yang terbentuk dari proses ini masih imatur dan belum mengalami kalsifikasi yang adekuat. Tuang yang imatur ini masih rapuh dan mudah mengalami fraktur (Ralston, 2008).

8. Patofisiologi

(Sumber : Utami,2012)

Dalam perkembangannya terdapat 3 tahapan awal penyakit ini yaitu :

a. Pada tahap awal, osteolitik dan fibroblastik menyebabkan resorpsi tulang secara menyeluruh.

b. Pada tahap pertengahan osteolitik dan osteoblastik secara bersama-sama menghasilkan beberapa kelompok trabeluka yang besar.

c. Pada tahap akhir, yaitu tahap maturasi tampak osteoblas lebih banyak berperan dibanding osteoklas (Isnandar,2007)

9. Gambaran Histopatologi Pagets Disease

Pada pemeriksaan histopatologik ditemukan struktur tulang yang tidak normal. Pada paget disease, osteoklas lebih aktif daripada osteoblas

Gambar 7. Menunjukkan aktivitas osteoklas yang meningkat

Gambar 8. Gambaran histopatologik pada pagets disease, menunjukkan pola mosaik

10. Penatalaksanaan

a. Non farmakologi

Pasien penderita penyakit paget sebaiknya diedukasi dengan baik mengenai penyakitnya baik penyebab hingga komplikasinya. Pasien harus mengetahui betapa pentingnya menjaga postur tubuh yang normal, mencegah adanya trauma pada tulang seperti jatuh atau terbentur, serta jangan beraktivitas terlalu berat. Namun walaupun begitu, pasien tetap dituntut tetap aktif melakukan aktivitas untuk mencegah kelumpuhan. Sebaiknya pasien mengetahui tanda dan gejala penyakit ini maupun komplikasinya sehingga apabila ada keluhan langsung menghubungi dokter. Pasien juga harus tahu mengenai pengobatan yang sedang dijalaninya beserta dengan efek sampingnya. Sebagai contoh pengobatan menggunakan bisphosphonates akan berisiko terjadinya osteonekrosis pada rahang. Pada keluarga penderita penyakit paget diinformasikan mengenai risiko tinggi karena penyakit ini adalah penyakit genetik (Alikhan, et al., 2013).

b. Farmakologi

Penatalaksanaan penyakit paget pada tulang adalah untuk menekan aktivitas osteoklas dan menurunkan angka resorpsi tulang. Biphosphonate adalah obat pilihan pertama dari penyakit paget. Biphosphonate dianjurkan untuk pasien yang mengalami nyeri tulang karena peningkatan metabolisme yang mempengaruhi tulang. Terapi biphosphonate sangat efektif untuk mengurangi turnover tulang. Namun sampai saat ini belum ada penelitian mendalam tentang penggunaan biphosphonate dengan komplikasi penyakit paget pada tulang (Ralston, 2008).

Setelah beberapa waktu penggunaan biphosphonate, harus dilakukan monitoring dengan pemeriksaan marker tulang, jika pengobatan berhasil, maka tingkat BSAP (Bone formation marker), deoxypyridinoline, C telopeptide, atau N -telopeptide (Marker resorpsi tulang) akan menurun (Alikhan, 2013).

Ketika penyakit paget menyerang di sekitar persendian, pengobatan ditujukan untuk mencegah perkembangan menjadi osteoarthritis.Pengobatan yang agresif diperlukan untuk mencegah progresivitas dan risiko tinggi dari komplikasi. Nyeri osteoarthritic sekunder dapat dikurangi dengan Obat ant-inflamasi non steroid atau bisa dengan analgesik non-narkotika. Pasien paget harus mengonsumsi 1000-1500 mg kalsium dan sekurang0kurangnya mengonsumsi 400 U vitamin D per hari (Alikhan, 2013).

11. Komplikasi

Menurut buku Patofisiologi Corwin ada beberapa komplikasi yang dapat ditimbulkan (Corwin,2009) :

a. Gagal jantung dapat terjadi karena tingginya kebutuhan aliran darah pada tulang yang mengalami remodeling ( gagal jantung - high output )

b. Gagal napas dapat terjadi apabila tulang thorax terkena dan mengalami deformitas

c. Penyakit paget adalah faktor resiko untuk sarkoma ( kanker tulang ) mungkin berkaitan dengan tingginya kecepatan siklus sel yang terjadi pada penyakit ini.

12. Prognosis

Deteksi dini dan pengobatan yang tepat bisa membantu mengurangi nyeri akibat penyakit Paget dan mengontrol perkembangan penyakitnya. Perubahan keganasan terjadi pada kurang dari 1% kasus. (8) Secara umum prognosisnya baik, tetapi perubahan keganasan dapat menyebabkan prognosis menjadi jelek (Fitzgerald,2010).

III. KESIMPULAN

1. Penyakit paget adalah penyakit tulang akibat hiperaktifitas osteoklas yang ditandai oleh peningkatan bone turnover and remodelling2. Adapat mengenai satu tulang (mono ostotic) ataupun beberapa tulang sekaligus (poli ostotic).

3. Biasanya muncul pada usia diatas 50 tahun, dengan angka kejadian lebih sering pada pria. Tulang yang sering trkena adalah pelvis, femur, lumbar spine, tengkorak dan tibia.

4. Etiologinya masih belum jelas, diduga ada hubungannya dengan infeksi paramyxovirus dan genetik.

5. Gejala utamanya adalah nyeri tulang, sedangkan komplikasinya tergantung tulang yang terkena penyakit paget.

6. Degenerasi ganas menjadi osteosarcoma terjadi pada 1% dari seluruh pasien.

7. Diagnosis ditegakkan dari gejala klinis, x-ray, dan analisa laboratorium terutama peningkatan kadar alkaline phospate dua kali lipat nilai normal.8. Terapi lini pertama menggunakan biphosphonate generasi kedua (aminobiphosphonate).

DAFTAR PUSTAKA

Alikhan, M Mujahed., Karen Driver, Kristine M Lohr. 2013. Paget DiseaseTreatment & Management. Medscape.Chapman S, Nakielny R, editors. Aids to radiological differential diagnosis. 4th ed. London: Saunders;2003.

Elizabeth J. Corwin. 2009. Buku Saku Patofisiologi Corwin . Jakarta: Aditya Media

Fitzgerald PA. 2010. Endocrinology. In: Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA, editors. A lange medical book current medical diagnosis & treatment 42nd ed. New York: McGraw-Hill.

Mettler FA. Essentials of radiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company;1996.

Ralston, H Stuart., Anne L Langston., Ian R Reid. 2008. Pathogenesis and management of Paget's disease of bone. The Lancet. 43(5):819-25

Rasjad C. 2005. Pengantar ilmu bedah ortopedi. Ed.2. Makassar: Bintang Lamumpatue.

Sheerwood, Lauralee. 2013. Fisiologi Manusia. Jakarta : EGC

Sjamsuhidajat R, De Jong W, editors. Buku ajar ilmu bedah. Jakarta: EGC. 2005.