Efikasi Obat Antidepresi Dalam Mengobati Gejala Negatif Pasien Skizofrenia Kronik : Sebuah Penelitian Meta-AnalisisSurendra P. Singh, Vindhi Singh, Nilamadhab dan Kelvin ChanRINGKASAN JURNALLatar Belakang : Pengobatan gejala negatif dari skizofreania kronik berkembang menjadi masalah yang cukup serius dalam tindakan klinis.Tujuan : Untuk menganalisis efikasi dari penambahan obat antidepresi pada gejala negatif pasien dengan skizofrenia kronik.Metode : Tinjauan sistematik dan meta-analisis dari penelitian acak-terkontrol (randomised controlled) yang membandingkan efek obat antidepresi dengan placebo untuk mengobati gejala negatif dari skizofrenia kronik, yang menggunakan skala penilaian terstandarisasi. Outcome diukur melalui selisih rata-rata antara skor akhir penelitian dan skor awal penelitian dari gejala negatif yang ditemukan.Hasil Penelitian : Terdapat 23 penelitian dari 22 publikasi (n=819). Obat antidepresi yang diteliti diantaranya adalah golongan SSRI, mirtazapin, reboxetine, mianserin, trazodone, dan ritanserine; penelitian yang menggunakan obat antidepresi lainnya tidak diteliti. Perbedaan rata-rata standar yang ditemukan bernilai moderate (-0,48) pada penelitian dengan penambahan obat antidepresi, selain itu analisis tambahan menunjukkan adanya respon signifikan terhadap fluroxetine, trazodone, dan ritanserin.Kesimpulan : Obat antipsikosis yang disertai dengan obat antidepresi lebih efektif dalam mengobati gejala negatif pada skizofrenia dibandingkan dengan pemberian obat antipsikosis saja.LATAR BELAKANGGejala negatif merupakan elemen kunci pada pasien skizofrenia yang mempengaruhi kemampuan seseorang untuk melakukan aktifitas sehari-hari dan memiliki pengaruh negatif pada kualitas hidup.1 Pengobatan gejala negatif resisten pada pasien skizofrenia berlanjut menjadi masalah klinik yang harus diatasi, meskipun obat antipsikotik telah diperkenalkan. Obat antidepresi menjadi pilihan untuk mengobati gejala negatif mengingat dekatnya efikasi dan hipotesis etiologi yang berhubungan dengan neurotransmitter.3 Beberapa penelitian telah mengikutsertakan obat antidepresi dalam mengonati gejala negatif pada pasien skizofrenia. Dan kebanyakan menunjukkan hasil positif terhadap keefektifannya, meskipun terdapat juga penelitian yang menunjukkan hasil negatif. 4-6 Untuk itu, kami ingin meninjau kembali dan menganalisa efikasi dari obat antidepresi terhadap gejala negatif dari pasien skizofrenia kronik. Penelitian ini juga bertujuan untuk mengggali pengaruh dari faktor klinis seperti umur, age at onset, lama sakit, dosis obat antipsikotik, lamanya penelitian, dan perbedaan jenis kelamin terhadap penambahan obat antidepresi.METODE PENELITIANSumber Data dan Pemilihan PenelitianSemua penelitian acak-terkontrol dalam hal pengobatan skizofrenia yang dilakukan pada tanggal 10 Agustus 2009, yang mana judul dan abstraknya berasal dari PubMed, perpustakaan Cochrane, EMBASE, CINAHL, dan PsyclNFO. Untuk pencarian PubMed lebih lanjut, memiliki kriteria sebagai berikut: ((Antidepressive Agents [Pharmacological Action] AND Schizophrenia [MeSH] Limits: Humans, Clinical Trial, Randomized Controlled Trial, Clinical Trial, Phase I, Clinical Trial, Phase II, Clinical Trial, Phase III, Clinical Trial, Phase IV, Controlled Clinical Trial. Pencarian diambil dari 455 publikasi yang ada, pencarian elektronik lebih lanjut untuk kata non-case-sensitive yang relevan dalam abstrak, judul, atau kata kunci dan kemudian dalam panduan validasi. Pencarian untuk kata 'blind' yang ditemukan sebanyak 189 catatan, kata 'double' yang ditemukan sebanyak 183 catatan, dan kata 'plasebo' yang ditemukan sebanyak 100 catatan. Dari 100 hasil pencarian tersebut, dilakukan perincian terhadap judul, abstrak dan kata kunci untuk menentukan kesesuaian mereka dalam tinjauan ini. Akan menjadi kriteria eksklusi jika obat antidepresi ini digunakan untuk mengobati gangguan psikiatrik lainnya, misalnya untuk depresi post-psikotik, obsesif-kompulsif, depresi mayor ketika diagnosis skizofrenia ditegakkan, atau jika obat antidepresi tidak digunakan sebagai tambahan pengobatan, atau jika obat yang digunakan bukan standar obat antidepresi,seperti triptofan, tirosin des-, sibutramine, lithium, apomorphine dan bupropion. Kriteria inklusi adalah penerapan metodologi diagnostik yang kuat, pengambilan sampel secara acak,kontrol double-blind, dan melalui perbandingan antara plasebo kelompok kontrol.Prosedur diatas menghasilkan 29 publikasi yang memerlukan skrining lanjutan. Penelitian juga seharusnya memenuhi kriteria diagnostik kronisitas yang didefinisikan sebagai lamanya penyakit yang lebih dari 2 tahun. Tiga publikasi7-9 dikeluarkan karena kronisitas penyakit tidak dikenal dan satu penelitian lain10 dikeluarkan karena tidak memiliki kelompok kontrol plasebo. Para penulis utama dari dua publikasi11,12 berhasildihubungi dan menegaskan bahwa hampir semua pasien memiliki penyakit kronis. Kami hanya meninjau kembali artikel-artikel tersebut jika mereka telah menggunakan standar alat seperti Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dan Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) untuk mengukur perubahan dalam gejala negatif. Kriteria ini menjadikan eksklusi lebih dari tiga publikasi.13-15 Daftar seleksi akhir terdiri dari 22 publikasi5,6,11,12,16-33 yang memberikan gambaran perbandingan dari 23 penelitian yang menambahkan obat antidepresi dengan plasebo.

Ekstraksi DataKumpulan data diekstraksi dimasing-masing penelitian dan hubungan antara semuanya ditunjukkan pada Gambar 1. Software Statistik R (Versi 2.9.0 R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; lihat http:// www.r-project.org) dan meta package (http://cran.r-project.org/web/package/meta) digunakan sebagai analisis statistik. The MiMa module (Versi 1.4; lihat http://www.wvbauer.com) dan MICE imputation package (Versi 1.4; http://cran.r-project.org/web/packages/mice/index.html) digunakan dalam R programming language secara luas untuk meta-regresi dan imputation. Kode pemrograman untuk menambah dan mensturkturisasi keluaran grafis ditulis dalam bahasa-R oleh peneliti (V.S). Semua program di-run melalui Linux (Ubuntu 9.04). Selisih rata-rata skor antara akhir penelitian dan awal penelitian dan juga standar deviasi dari skala penilaian gejala negatif secara individual pada setiap penelitian dan kelompok kontrol menjadi data minimun untuk mengkomputasi besarnya efek. Semua data yang tersedia dapat dihitung dari seluruh hasil publikasi (Lampiran online DS1). Kalibrasi nilai diperoleh dari grafik yang menggambarkan baseline severity dalam sebuah penelitian 32 dan dari nilai pra-dan pasca-penelitian dalam dua trials.5,17 Dengan tidak adanya jadwal dosis tetap, rezim dosis rata-rata atau nilai tengah dosis digunakan untuk menghitung dosis obat antipsikotik dasar. Selanjutnya dosis harus dikonversi ke dalam Daily Defined Dosed (DDD) yang diterapkan World Health Organization (WHO).34Terdapat data hilang untuk keparahan dasar dari gejala negatif pada tiga penelitian,17,25,32 keparahan gejala positif dalam empat penelitian, 18,22,25,32 proporsi laki-laki dan usia mereka dalam dua penelitian, 5,17 dan onset serta durasi penyakit dalam lima penelitian5,11,12,17,19, nilai ini diperoleh dengan menggunakan imputasi.Tak satu pun dari nilai-nilai diatas terkait dengan hasil penelitian.Gambar 1. Kumpulan data dari berbagai penelitian dengan gejala negatif skizofrenia kronik

HASIL PENELITIANKarakteristik umum pada penelitian ini dijelaskan dalam tabel 1. Jumlah sampel sebanyak 819 orang, dimana 416 sampel eksperimental dan 403 sampel kontrol. Kebanyakan jumlah partisipan menerima 2 dosis rata-rata dari obat antipsikosis. Lama sakit rata-rata sekitar 15 tahun dimana onsetnya sekitar early adulthood; dan adanya perubahan dari gejala positif menjadi gejala negatif. Lamanya penelitian berkisar antara 4-12 minggu.Besarnya pengaruh dan parameter terkait dari Odds Ratio (OR) dan contoh efek yang mungkin terjadi terdapat dalam tabel DS1. Pada praktek standar, fixed-effect model digunakan untuk studi homogenitas dan random-effect model untuk studi heterogenitas. Sesuai dengan random effect (Q= 54,27, df = 22, P50.05) obat antidepresi sebagai tambahan terapi untuk obat antipsikotik pada skizofrenia kronis memiliki efek yang diinginkan sedang (SMD = 70,48) untuk gejala negatif-nya. Gambar 2 menampilkan ringkasan hasil dari semua studi. Tidak ada penelitian yang menunjukkan memburuknya gejala negatif dari penggunaanobat antidepresi. Juga tidak ada penelitian citalopram, mianserin, reboxetine atau sertraline yang melaporkan perbaikan gejala negatif.Tabel 1. Karakteristik Umum Penelitian

Analisa SubgroupPada analisa subgroup, kami fokuskan pada minimun 2 buah penelitian dan besarnya sampel sekitar 60 atau lebih. Penelitian pada fluoxetine, trazodone, dan ritanserin menunjukkan efek signifikan; dan penelitian terhadap mirtazapine, reboxetine, mianserin dan fluvoxamine tidak menuunjukkan efek signifikan.Penelitian terhadap fluoxetine (gambar 3) menunjukkan efek menengah (SMD = -0,42), bagaimanapun, tiga dari empat penelitian pada kelompok ini menunjukkan hasil negatif. Meskipun besarnya sampel untuk trazodone (n=38, plasebo=34) relatif kecil (gambar 4), besarnya efek menunjukkan hasil yang besar (SMD = -0,70). Besarnya efek secara keseluruhan untuk ritanserin (gambar 5) juga cukup besar (SMD = -0,83) dan kedua penelitian pada individu menunjukkan hasil pada penambahan obat tersebut, tidak seperti trazodone.NTT (Number Needed to Treat) : jika terdapat perubahan spontan yang baik pada 10% kelompok kontrol terhadap gejala-gejala negatif yang ada, maka Number Needed to Treat (NTT) untuk antidepresi adalah 10, bagaimanapun setelah mengonrol bias publikasi NTT meningkat menjadi 15. Dan NTT untuk fluoxetine, trazodone, dan ritanserin masing-masing 11, 6, dan 5.

Gambar 2. Efikasi Obat Antidepresi Terhadap Gejala Negatif Skizofrenia Kronik (n = 416, plasebo = 403). Dimana AP = Antipsychotic drugs, DDD = Daily Defined Dose; dan Pbo = Placebo

Sensitifitas AnalisisData dianalisis untuk memeriksa efek dari bias publikasi yang menggunakan metode 'trimfill'. Hal ini menyebabkan pemangkasan tiga percobaan,19,24,29 yang mengurangi keseluruhan SMD untuk -0,33 (95% CI -0,59 menjadi -0,08, P