Keparahan Depresi dan Respon Terhadap Antidepresan:

GENPOD Randomized Controlled Trial

Latar Belakang

Peresepan Antidepresan menyebar luas. Walau begitu, respon terhadap antidepresan bervariasi.

Jika ini snagat berguna untuk memprediksi respon terhadap pengobatan dan alur dari

pengobatan, ini tidak hanya memperbaiki keadaan pasien tapi juga memiliki manfaat ekonomi.

Tujuan

Untuk menguji hipotesis dua utama: (a) mereka dengan genotipe I/I dari 5-HTTLPR akan

merespon SSRI lebih baik daripada SNRI; dan (b) orang-orang dengan depresi lebih parah akan

menunjukkan respon yang lebih baik untuk SNRI daripada SSRI.

Metode

Sampel diambil dari pelayanan primer di Inggris yang memenuhi criteria ICD-10 untuk episode

depresi dan skor BDI 15 atau lebih yang diacak untuk SSRI (citalopram 20 mg per hari) atau

SNRI (reboxetin 4 mg dua kali sehari). Randomisasi dengan rata-rata system telefon automatis.

Hasil utama adalah gejala depresi yang diukur dengan skor BDI total selama 6 minggu setelah

randomisasi. (Trial registration: ISRCTN31345163.)

Hasil

Pada total, 601 peserta dirandomisasi (citalopram:n=298, reboxetine:n=303). 91% di follow up

selama 6 minggu (citalopram:n=274, reboxetin:n=272). Terdapat sedikit bukti yang mendukung

hubungan antara pengobatan dengan keparahan depresi (interaksi: 0.02, 95% CI 70.59-0.62,

P=0,96). Penyesuaian untuk pengacau potensial (umur, jenis kelamin, status pekerjaan, riwayat

depresi, kejadian selama hidupnya dan dukungan sosial) tidak mempengaruhi hasil

(hubungan:0.06, 95% CI 70.54 – 0.66, P=0.85)

Kesimpulan

Pengobatan dengan SNRI tidak mengubah manfaat dari pengobatan SSRI pada seseorang dengan

depresi yang lebih parah yang tampak pada pelayanan primer.

Antidepressants sering sebagai pilihan pertama pengobatan untuk pengelolaan depresi di

pelayanan primer. Peresepan antidepresan ini menyebar. Di tahun 2007-tahun 2008, 34 juta resep

untuk antidepressants ditulis di Inggris. Peresepan antidepresan yang serupa terlihat di negara-

negara lain (contohnya australia dan usa). Walau begitu, respon terhadap antidepresan bervariasi.

Penelitian besar dari US Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)

menemukan bahwa hanya 30 % individu akan mengalami remisi gejala depresi setelah 14

minggu pengobatan dengan citalopram. Respon berikutnya untuk pengobatan di antara

nonresponders adalah sedikit. Karena itu, akan sangat berguna jika hal itu mungkin untuk

memprediksi respon dan merancang pengobatan yang sesuai, tujuan ‘pengobatan berjenjang’.

Tidak hanya akan mendahului untuk perbaiki pasien tapi itu juga akan memungkinkan praktisi

medis untuk meresepkan secara lebih efektif, yang dapat bermanfaat secara ekonomi.

Serotonin selektif reuptake inhibitor (SSRI) mendominasi sebagai pengobatan pilihan.

Saat ini kebanyakan bukti menunjukkan bahwa ada sedikit perbedaan dalam hal efikasi antara

SSRI dan serotonin noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI), walaupun meta-analysis pengobatan

multiple telah menunjukkan reboxetine bisa menjadi kurang efektif. Namun, penelitian terakhir

oleh Cipriani et al menganggap bahwa peserta yang dinyatakan hilang hasil data tidak merespon

pengobatan, tapi, seperti reboxetine adalah kurang ditoleransi dibandingkan SSRI, pendekatan

ini untuk penanganan data yang hilang memiliki potensi untuk menimbulkan bias sehingga hasil

bagi mereka di SSRI mungkin tampak lebih menguntungkan.

Hanya SNRI yang memiliki lisensi untuk penggunaan di Inggris adalah reboxetine.

Meta-analisis baru-baru ini menyarankan bahwa reboxetine kurang efektif daripada placebo

lainnya atau SSRI untuk pengobatan depresi. Namun, publikasi sebelumnya oleh Papakostas et al

yang termasuk data dari empat penelitian randomized cotrolled trial (RCTs) yang tidak

dipublikasikan mendapatkan kesimpulan yang berbeda dan melaporkan tidak ada perbedaan

yang signifikan dalam respon antara reboxetine dan SSRI. Perbedaan ini telah diakui tetapi tidak

dijelaskan. Dari catatan, Eyding et al menemukan heterogenitas yang perlu diamati di

metaanalysis delapan RCTs yang membandingkan tingkat respon reboxetine dan plasebo. Ini

tidak bisa dieksplorasi sepenuhnya seperti Eyding et al hanya memiliki akses untuk memilah

data tapi ada bukti bahwa reboxetine lebih efektif dari plasebo di antara in-patients yang sedang

mengalami depresi. Seperti individu yang diharapkan untuk memiliki penyakit yang lebih parah

daripada pasien komunitas yang lazim direkrut ke modern regulatory trial dari antidepresan baru.

Penelitian Lain juga telah melaporkanperbedaan obat placebo lebih besar pada individu dengan

depresi yang lebih parah.

Dua penelitian lain menyarankan bahwa SNRI lebih efektif pada depresi yang lebih

parah. Secara historis, adanya gejala endogen atau biologis digunakan sebagai indikasi klinis

untuk resep antidepresan dan beberapa gejala yang dianggap sebagai penanda keparahan.

Genome Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) melaporkan bahwa meskipun

secara keseluruhan hasil (diukur dengan skor Beck Depression Inventory (BDI)) adalah serupa

antara escitalopram dan nortriptiline, yang terakhir, antidepresan trisiklik yang dominan

memblok reuptake noradrenalin, menyebabkan lebih banyak perbaikan dalam gejala

neurovegetatif tidur, nafsu makan dan ketertarikan seksual dan kurangnya perbaikan pada mood

dan gejala kognitif. Namun, GENDEP tidak memeriksa apakah keparahan depresi

memperkirakan respon terhadap pengobatan (utama) dan ada sedikit literatur lainnya di daerah

ini.

Genetic and clinical Predictors Of treatment response in Depression (GENPOD)

dirancang untuk menguji hipotesis dua utama: (a) mereka dengan genotipe I/I dari 5-HTTLPR

akan merespon SSRI lebih baik daripada SNRI; dan (b) orang-orang dengan depresi lebih parah

akan menunjukkan respon yang lebih baik untuk SNRI daripada SSRI. Penting, mengingat

bahwa analisis utama didasarkan pada tes untuk interaksi (yaitu analisis subkelompok), ukuran

sampel dihitung dengan tepat. Hasil utama, perbandingan utama dan metode analisis yang

ditentukan di awal yang dianjurkan dalam pedoman CONSORT. Hasil untuk salah satu hipotesis

utama, prediksi genetik pada respon terhadap pengobatan, telah dilaporkan. Laporan terbaru

melaporkan temuan untuk prediksi klinis (hipotesis utama lainnya untuk penelitian GENPOD).

Kami menghipotesiskan bahwa individu dengan depresi yang lebih parah akan mendapat

manfaat lebih dari SNRI dari SSRI dibandingkan dengan orang-orang dengan depresi yang

kurang parah.

METODE

Uji Coba GENPOD

Protokol percobaan telah dipublikasikan di tempat lain. Singkatnya, GENPOD adalah

multicentre RCT dilakukan di Bristol, Birmingham dan Newcastle, Inggris. Individu umur 18-74

tahun dirujuk ke GENPOD oleh dokter umum (GP) mereka mengikuti perjanjian bahwa

antidepresan harus diresepkan. Peserta dialokasikan secara acak untuk menerima SSRI

(citalopram 20 mg setiap hari) atau SNRI (reboxetine 4 mg dua kali sehari). Hanya orang-orang

yang sesuai dengan kriteria episode depresi (F32) menurut ICD-10 dari clinical interview

schedule-revised (CIS-R) terkomputerisasi dan memiliki skor Beck Depression Inventory (BDI)

515 pada awal penilaian yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi.

Individu yang telah mendapatkan pengobatan antidepresan dalam 2 pekan sebelum awal

penilaian dieksklusi, sebagai orang-orang yang tidak dapat menyelesaikan kuisioner yang diisi

sendiri. Dokter umum juga mengeksklusi mereka dengan kontraindikasi medis, psikosis,

gangguan bipolar,penyalahgunaan zat atau alkohol dan orang lain yang partisipasi itu dianggap

tidak pantas.

Persetujuan etis itu, diperoleh dari south west research ethics committee (mrec 02/6/076)

dan persetujuan penelitian dari pemerintahan adalah yang diberikan oleh pelayanan primer di

Bristol, Manchester dan Newcastle yang dipercaya oleh NHS. ( trial pendaftaran:

ISRCTN31345163 dan EudraCCT nomor: 2004-001434-16.)

Prosedur randomisasi

Sesuai diagnosa awal, peserta yang memenuhi syarat diminta untuk memberikan inform consent

tertulis untuk randomisasi. Randomisasi adalah dilakukan dengan cara dari kode computer-

generated, yang dikelola terpusat dan dikomunikasikan melalui telepon, dengan demikian

dirahasiakan di awal perekrutan peneliti. Alokasi berlapis menurut keparahan gejala secara

keseluruhan (skor cis-r total 528 atau 528) dan utamanya menggunakan ukuran blok variabel

untuk memaksimalkan kerahasiaan. Peneliti tersebut memberikan pengobatan yang dialokasikan

untuk peserta. Baik para peneliti maupun peserta ditutupi untuk pengobatan yang dialokasikan.

Alokasi pengobatan

Peserta diacak untuk mendapatkan citalopram yang diresepkan 20 mg setiap hari. Citalopram

dengan dosis ini akan sampai pada sekitar 80 % lokasi serotonin reuptake, hal ini mempengaruhi

efek dari antidepresan. Mereka dialokasikan secara acak untuk reboxetine yang dimulai pada 2

mg dua kali sehari dan ditingkatkan 4 mg dua kali sehari setelah sekitar 4 hari. Penelitian telah

menunjukkan bahwa dosis akut reboxetine 4 mg meningkatkan kadar kortisol yang

mengindikasikan peningkatan fungsi noradrenergik. Selanjutnya, reboxetine pada dosis yang

menimbulkan efek otonom perifer dengan blockade noradrenaline reuptake.

Semua peserta dianjurkan untuk menghubungi dokter umum mereka jika mereka ingin

meningkatkan dosis obat mereka.

Pengukuran Hasil

Data hasil dicatat 6 dan 12 minggu setelah randomisation. Semua hasil diisi sendiri. Hasil awal

adalah total skor BDI pada enam minggu. Hasil sekunder telah dijelaskan di tempat lain. Pada

laporan terbaru, kita juga melaporkan proporsi remisi (didefinisikan sebagai total skor bdi 510)

di 6 minggu, 12-item short-form health survey (SF-12) skor subskala mental dan fisik dan total

skor hospital anxiety and depression scale (HADS). Kepatuhan pengobatan dinilai saat enam

minggu oleh kedua self-report dan penghitungan obat yang dikembalikan.

Hasil yang dinilai sendiri digunakan daripada pengukuran yang dilakukan oleh klinisi

seperti Hamilton Rating skala untuk depresi (HRSD) karena potensi untuk bias dalam penelitian

yang tidak dirahasiakan.

Keparahan Depresi

CIS-R adalah wawancara yang sepenuhnya terstruktur yang mengukur 14 kelompok

gejala dan sama baiknya dengan diagnosis ICD-10, CIS-R juga menghasilkan total skor gejala

(0-57). Penilaian menanyakan pertanyaan-pertanyaan tentang minggu-minggu sebelum

wawancara dan onset dan durasi setiap episode. Untuk mengatasi hipotesis tertentu, keparahan

depresi (CIS-Rdep) dihitung sebagai jumlah skor untuk item CIS-R berikut: depresi, ide-ide

depresi, kelelahan, konsentrasi dan tidur (kisaran skor: 0-21).

Analisis Statistik

Komite Pengatur Penelitian menyetujui rencana analisis sebelum dilakukan analisis. Seperti yang

dijelaskan sebelumnya, penelitian GENPOD dirancang untuk menguji dua hipotesis utama.

Temuan dalam kaitannya dengan prediktor genetic dari respon pengobatan terhadap perawatan

yang telah dilaporkan di tempat lain. Deskripsi dari analisis yang berikutnya khusus untuk

hipotesis saat ini berkaitan dengan tingkat keparahan dan hasil. Semua analisis dilakukan dengan

menggunakan Stata versi 11.1 untuk Windows.

Analisis utama adalah analisis subgroup yang belum spesifik untuk hasil awal dari skor

bdi di 6 minggu, dengan analisis dilakukan dengan dasar intention-to-treat (ITT). Sebuah model

linear regression menghasilkan yang termasuk istilah interaksi antara pengobatan

(citalopram/reboxetine) dan prediktor (keparahan depresi,CIS-Rdep) sebagai variable kontinyu.

Model tersebut disesuaikan dengan skor bdi awal, centre dan stratifikasi variabel dari skor cis-r

total (528 atau 528). Analisis sekunder lebih lanjut dilakukan memasukkan hanya peserta yang

melaporkan mendapatkan pengobatan yang dalokasikan sedikitnya 4 minggu. Analisis ini

disesuaikan berulang untuk waktu antara randomisation dan follow up dengan memasukkan

sebagai variabel kontinyu dalam model. Penyesuaian lebih lanjut juga dibuat untuk potensi

pengacau: factor sociodemografi (status usia, jenis kelamin dan pekerjaan), riwayat depresi,

peristiwa kehidupan dan dukungan sosial. Semua perbedaan dihitung dengan mengurangi skor

BDI untuk kelompok citalopram dari peserta dalam kelompok reboxetine (sehingga nilai positif

menunjukkan hasil yang lebih buruk untuk reboxetine).

Instrumen yang berbeda digunakan untuk mengukur gejala depresi dalam penelitian

sebelumnya membuat perbandingan langsung untuk keparahan peserta depresi. Oleh karena itu,

analisis tambahan yang tidak menjadi bagian dari rencana analisis awal juga dilakukan untuk

menguji untuk efek berbeda pada individu dengan depresi yang lebih parah. Ini didefinisikan, ,

seperti yang di atas 10% dari skala keparahan depresi CIS-R, CIS-Rdep.

Analisis tambahan (disertakan dalam rencana analisis awal) dilakukan untuk hasil

sekunder dari remisi BDI, total skor HADS, skor SF-12 physical and mental subscale.

Penyesuaian untuk nilai awal, stratifikasi variabel dan potensi pengacau dibuat seperti yang

dijelaskan sebelumnya. Untuk hasil remisi yang dibagi dua, odd rasio yang dilaporkan adalah

rasio kemungkinan remisi bagi yang menggunakan reboxetine/citalopram sehingga odd rasio

lebih dari satu menunjukkan hasil yang lebih baik dengan reboxetine. Pengukuran berulang

regresi linier/logistik digunakan untuk menyertakan data dari 6 dan 12 minggu dengan variabel

yang menunjukkan waktu (6/12 minggu) dalam model regresi, bersama dengan penyesuaian lain

yang disebutkan dalam analisis utama.

Akhirnya, karakteristik dasar dari orang-orang dengan atau tanpa data hasil pada 6

minggu dibandingkan. Data yang hilang mungkin tidak hanya menghasilkan hilangnya presisi

tetapi juga menimbulkan potensi bias. Dampak dari data yang hilang, terutama data hasil, temuan

diteliti dengan menyesuaikan untuk faktor-faktor yang terkait dengan “missingness” dalam

berbagai model regresi. Metode ini harus mengontrol bias dengan random assumption.

Justifikasi besar sampel

Rincian perhitungan ukuran sampel untuk penelitian dan dampak perekrutan terakhir

digambarkan pada kekuatan penelitian yang diberikan pada laporan panduan. Besar sampel

terutama diatur oleh hypothesis genetik dengan target direvisi 570 peserta untuk analisis utama.

Perhitungan kekuatan untuk hipotesis keparahan diasumsikan bahwa 44% dari peserta akan

diklasifikasikan sebagai memiliki depresi berat. Untuk mendeteksi perbedaan efek 75% remisi

dalam kelompok kurang parah/SSRI dan sangat parah/kelompok SNRI dibandingkan dengan

remisi 55% dalam dua kelompok yang lain, total 282 peserta yang diperlukan. Dengan demikian,

penelitian GENPOD cukup adekuat untuk pertanyaan untuk respon yang berbeda terhadap

pengobatan berdasarkan tingkat keparahan depresi (interaksi antara keparahan dan alokasi

pengobatan).

HASIL

Partisipasi dan follow up

Alur grafik CONSORT dan perbandingan awal kelompok yang diacak untuk penelitian

GENPOD telah dipublikasikan sebelumnya. Secara total, 601 peserta itu diacak untuk menerima

baik citalopram (n=298) atau reboxetine (n=303) antara Oktober 2005 dan Februari 2008. Rata-

rata usia dari peserta ini 38.8 tahun (s.d.=12.4) dan 68 % (n = 408) adalah perempuan. 92 % dari

peserta (n = 550) mengalami depresi sedang (n=305) atau depresi berat (n=245) menurut criteria

ICD-10.

91% (n=546) menyelesaikan follow up selama 6 minggu (citalopram:n=274,

reboxetin:n=272) dan 81% menyelesaikan follow up selama 12 minggu (citalopram: n = 253,

reboxetine: n = 233).

Kepatuhan terhadap pengobatan

Kepatuhan terhadap pengobatan lebih tinggi pada sampel yang menggunakan citalopram pada 6

minggu (pada pengobatan :citalopram n=246 (83%), reboxetine n= 193(64%)) dan 12 minggu

( pada pengobatan: citalopram n=205 (69%), reboxetine n=141 (47%)).

Dokter umum meningkatkan dosis citalopram pada 55 peserta (20%) (dari 20 mg menjadi

30mg (n=11), 40 mg (n=33) dan untuk 60 mg (n=11)). Sampel yang lebih sedikit untuk

reboxetine (n=13(5%)) juga dosisnya meningkat (dari 4 mg dua kali sehari menjadi 10 mg (n=3),

12 mg (n=9) dan menjadi 16 mg (n=1)).

Dasar perbandingan pada keparahan kelompok

Orang-orang dengan depresi lebih parah yang kurang cenderung digunakan (penuh atau paruh

waktu), telah mengalami peristiwa-peristiwa kehidupan yang lebih dalam 6 bulan sebelumnya,

dan melaporkan tingkat yang lebih rendah dari dukungan sosial dibandingkan dengan orang-

orang dengan depresi kurang parah (tabel 1). Orang-orang dengan depresi lebih parah yang

sedikit lebih muda, lebih cenderung menjadi laki-laki dan memiliki sejarah depresi. Namun, ada

tidak ada perbedaan dalam hal etnis, sebelum pengobatan dengan antidepresan atau sejarah

keluarga depresi menurut keparahan depresi pada dasar (tabel 1)

Analisis untuk tingkat keparahan

Rata-rata skor bdi pada minggu ke 6, yang ditunjukkan pada tabel 2 bersama-sama dengan

perbedaan antara citalopram dan reboxetine menurut keparahan depresi. Analisis utama

memeriksa interaksi antara keparahan depresi (sebagai variabel kontinyu) dan pengobatan yang

dialokasikan, dengan skor bdi di 6 minggu sebagai hasil, disesuaikan untuk bdi awal dan

stratifikasi variabel yang digunakan dalam randomisasi (cis-r stratum dan centre). Hal ini

menunjukkan tidak ada bukti perbedaan efek (hubungan: 0.02, 95 % CI 70.59 - 0.62, P=0.96).

Penyesuaian untuk analisis utama untuk interval waktu antara randomisasi dan follow up selama

6 minggu, tidak memiliki efek (hubungan: 0.02, 95 % CI 70.59 - 0,62, P=0,95). Demikian pula,

ada sedikit bukti untuk mendukung interaksi antara pengobatan dan keparahan depresi setelah

penyesuaian untuk potensi pengacau (usia, jenis kelamin, status pekerjaan, riwayat dari depresi

sebelumnya dan dukungan sosial) (hubungan: 0.06, 95 % CI 70.54 -0.66,P=0,85). Hasil dari

analisis terbatas pada 474 peserta yang mengikuti pengobatan yang dialokasikan setidaknya 4

minggu, konsisten dengan temuan dari analisis awal(hubungan: 0.09, 95 % CI 70.56 - 0.74, P =

0,79 (disesuaikan untuk stratifikasi variabel, skor BDI awal dan potensi pengacau terdaftar

sebelumnya)).

Kami juga menyelidiki efek utama dari keparahan pada hasil, terlepas dari pengobatan,

setelah penyesuaian untuk alokasi acak, skor BDI awal dan stratifikasi variabel. Rata-rata, satu

unit peningkatan skor keparahan depresi CIS-R ini terkait dengan peningkatan 0.45 unit skor

BDI pada 6 minggu yang disesuaikan dengan awal (koefisien 0.45, 95% CI 0,05 untuk 0,85).

Namun, setelah penyesuaian untuk potensi pengacau, besarnya efek ini dilemahkan dan

confidence interval 95% termasuk nol (koefisien: 0.39, 95% CI 70.02 - 0,79).

Analisis tambahan yang bukan bagian dari rencana analisis awal tersebut juga dilakukan.

Yang paling parah 10 % responden mendapat skor 519 pada skala keparahan depresi CIS-R

(CIS-Rdep) dan batas ini adalah digunakan untuk menguji perbedaan efek pada peserta dengan

depresi yang lebih parah. Pada awal, berarti rata-rata skor BDI untuk dua kelompok adalah

sebagai berikut: CIS-Rdep519: n = 528, rata-rata skor BDI: 32.5 (s.d.=9.1); CIS-Rdep 519: n=

73, rata-rata skor BDI: 42.0 (s.d. = 9,6). Rata-rata skor BDI pada 6 minggu ditampilkan dalam

Tabel 3 bersama-sama dengan perbedaan antara citalopram dan reboxetine terhadap keparahan

depresi. Analisis regresi linier diulang dengan BDI pada 6 minggu sebagai hasil, menyesuaikan

dengan skor BDI awal, stratifikasi variabel dan potensi pengacau untuk menguji interaksi antara

obat yang dialokasikan dan tingkat keparahan (CIS-Rdep 519 v. 519). Dalam analisis ini,

hasilnya dalam kelompok yang kurang parah adalah lebih buruk bagi mereka yang diacak untuk

reboxetine, dimana reboxetine lebih baik bagi mereka dengan depresi yang paling parah(tabel 3).

Ada bukti yang lemah dari interaksi antara pengobatan dan tingkat keparahan dan hasil BDI pada

6 minggu (hubungan: 75.07, 95 % CI 710.4-0,27, P = 0.063) setelah penyesuaian untuk

stratifikasi variabel dan potensi pengacau. Di antara mereka yang dengan depresi yang paling

parah (CIS-Rdep 519), skor BDI untuk mereka yang mendapatkan reboxetine, rata-rata,

meningkat 2,7 poin daripada mereka yang mendapatkan citalopram (tabel 3). Namun, perbaikan

ini diwakili kurang dari sepertiga dari perubahan relatif standar deviasi terhadap skor BDI awal

untuk kelompok ini.

Pengaruh tingkat keparahan pada hasil juga diuji pada analisis berulang-ulang yang

termasuk data dari follow-up minggu ke 6 dan 12. Lagi, tidak ada bukti untuk mendukung

interaksi antara tingkat keparahan sebagai sebuah variabel kontinyu dan alokasi pengobatan

(interaksi: 0.09, 95 % CI 70.47 - 0.65, P = 0,75 ) disesuaikan untuk stratifikasi variabel dan

potensi pengacau, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Namun, pada pengulangan pengukuran

analisis menguji interaksi antara pengobatan dan indikator biner depresi paling parah (CIS-Rdep

519 = 19), ada beberapa bukti bahwa orang-orang dengan depresi yang paling parah lebih

mungkin untuk mendapatkan keuntungan manfaat dari reboxetine (interaksi: 75,28 (95% CI

710.2 - 70.36), P = 0,04).

Hasil Sekunder

Analisis diulang untuk hasil sekunder dari HADS, SF-12 physical and mental subscales skor

(online tabel DS1-3), dengan penyesuaian untuk variabel stratifikasi dan potensi pengacau yang

terdaftar sebelumnya. Tidak ada bukti untuk mendukung interaksi antara keparahan dan hasil

untuk HADS (interaksi: 0.15, 95% CI 70.30-0.61, P = 0.51), SF-12physical subscale scores

(interaksi: 0.09, 95% CI 70.36-0,53, P = 0.69) atau SF-12 mental subscale scores (interaksi:

70.24, 95% CI 70.95 - 0,46, P = 0,49). Mengulangi analisis juga dilakukan menggunakan data

dari follow up minggu ke 6 dan 12 seperti yang dijelaskan sebelumnya. Lagi, tidak ada bukti

untuk mendukung interaksi antara keparahan dan alokasi pengobatan (interaksi: HADS 0.10,

95% CI 70.32 - 0.52, P = 0.65; SF-12physical subscale score 0.30, 95 % CI 70.10 - 0.69, P =

0.14; SF-12 mental subscale 70.24, 95 % CI 70.86 - 0.37, P = 0,44).

Akhirnya, proporsi pasien pada remisi (skor bdi 510) pada 6 minggu yang disajikan

dalam tabel 4 sesuai untuk tingkat keparahan. Tidak ada bukti perbedaan efek dari tingkat

keparahan pada hasil remisi (Odd Rasio (OR) = 0.99, 95 % CI sebesar 0,85 - 1.15, P = 0.88)

disesuaikan untuk semua stratifikasi variabel dan potensi pengacau, seperti yang sebelumnya).

Hasil dari analisis berulang juga menunjukkan tidak ada bukti untuk mendukung interaksi (OR =

0.92, 95 % CI 0.74 - 1.14, P = 0.43).

Data yang Hilang

Sedikit pengurangan dengan kurang dari 10% yang lost to follow up 6 minggu setelah

randomisasi. Bagaimanapun, sampel yang lost to follow up umurnya muda dan mengalami

kejadian hidup pada awalnya. Kedua factor ini termasuk dalam daftar pengganggu yang

potensial yang disesuaikan untuk analisis utama, dank arena itu dianggap tidak memerlukan

analisis lebih lanjut.

DISKUSI

Penelitian ini di desain untuk menguji hipotesis bahwa individu dengan depresi yang lebih berat

akan mendapatkan keuntungan lebih dengan NARI dibandingkan SSRI. Bagaimanapun, hanya

terdapat sedikit bukti yang mendukung. Kebanyakan peserta GENPOD memiliki depresi yang

sedang atau berat menurut kriteria ICD-10. Hanya ketika kami membatasi analisi untuk menilai

respon terapi diantara pengaruh yang paling buruk ( diatas 10% CIS-Rdep: dengan rata-rata skor

BDI 42)dimana bukti yang lemah untuk mendukung hipotesis. Walaupun diantara kelompok ini,

perbedaan rata-rata pada skor BDI setelah pengobatan 6 minggu untuk reboxetine dibandingkan

dengan citalopram yang mewakili pengurangan yang lebih kecil dari tiga standar deviasi, dengan

besar efeknya relevan secara klinis. Ini memungkinkan bahwa metode yang lebih baik untuk

mengidentifikasi subgroup dari individu yang depresi- contohnya, dengan mengidentifikasi

seseorang dengan gejala endogen atau biologis- dapat dinilai. Bagaipanapun, kita dapat

menyimpulkan bahwa, untuk mayoritas yang ikut serta pelayanan primer di UK, dengan seting

sebagian besar depresi tertangani, pengobatan dengan NARI tidak mengubah manfaat untuk hasil

pada penyakit yang parah.

Kelebihan dan kekurangan

Kelebihan utama pada penelitian ini adalah pengukuran yang dipakai untuk mengurangi

kemungkinan perubahan temuan. Ini termasuk publikasi awal dari protocol penelitian dan

hipotesis, dan persetujuan rencana analisis yang ditentukan yang membatasi kesempatan untuk

percobaan multiple dan pelaporan selektif. Terlebih lagi kalkulasi besar sampel untuk penelitian

GENPOD dikendalikan oleh hipotesis genetic, dan karena itu banyak peserta direkrut lebih

adekuat untuk memastikan penelitian ini memiliki kekuatan yang cukup untuk menunjukkan

hubungan hipotesis terhadap keparahan dan respon terapi. Kenyataannya, penelitian ini

mengambil peserta dua kali lebih banyak yang dibutuhkan untuk analisis ini (tergantung

banyaknya yang dibutuhkan untuk hipotesis utama lainnya).

Ketidakpatuhan terhadap alokasi pengobatan mengakibatkan mengecilkan pengaruh

keparahan pada hail penelitian. Namun, ketika analisis dibatasi pada sampel yang ikut

pengobatan sekurang-kurangnya 4 minggu, hasilnya tidak terlalu bermakna. Hasil follow up

tinggi (91% pada 6 minggu), tapi bahkan sebagian kecil data yang hilang dapat menimbulkan

bias. Bagaimanapun, penyesuaian terhadap factor yang berhubungan dengan data yang hilang

tidak mempengaruhi hasil secara materi.

Pengobatan yang dialokasikan diresepkan dengan dosis yang standar pada pelayanan

primer di UK. Dokter umum menjaga responsibilitas klinis untuk perawatan pasien pada

penelitian GENPOD dan bebas untuk meningkatkan alokasi dosis pengobatan yang sesuai dan

memang dosis pengobatan meningkat 20% dari peserta GENPOD. Mayoritas peserta GENPOD

mendapatkan dosis citalopram yang rendah dibandingkan penelitian US STAR (seting

pelayanan primer: rata-rata dosis akhir 40,6mg/hari). Umumnya, citalopram 20mg/hari berkaitan

dengan dosis efektif minimal dan belum ada bukti bahwa dosis 40mg/hari lebih efektif

emnurunkan gejala depresi dibandingkan 20 mg/hari. Bagaimanapun, citalopram adalah

campuran…….dan terdapat bukti bahwa kerja pada transporter serotonin mungkin dihambat

dengan R-enantiomer inaktif. Ini dapat berimplikasi intuk efikasi relative citalopram untuk

antidepresan tertentu.

Akhirnya, ini penting untuk generalisir penemuan. Sulit untuk merekrut sampel yang

benar – benar representative untuk individu dengan depresi. Seperti yang dilaporkan

sebelumnya, dokter umum merujuk 842 pasien ke penelitian GENPOD selama periode 28 bulan.

Rata – rata skor BDI pada GENPOD sama dengan penelitian depresi di UK yang di lakukan di

pelayanan primer dan penelitian GENDEP yang lebih besar yang dilakukan di 9 senter Eropa.

Selain itu, besar respon terhadap antidepresan pada GENPOD sama dengan penelitian besar US

STAR*D yang bertujuan untuk merekrut sampel yang representative dari individu yang depresi

pada system pelayanan kesehatan di US. Selanjutnya, formula yang dipublikasikan

memungkinkan konversi skor HRDS yang umum digunakan pada penelitian di US dengan skor

CIS-R yang tersedia untuk GENPOD. Rata-rata skor HRSD adalah 22-23 dilaporkan pada

STAR*D dan penelitian besar US lainnya mengenai cognitive-behavioral theray dengan terapi

antidepresan atau kombinasi terapi untuk depresi ekuivalen untuk skor skor CIS-R 23-24 yang

sedikit lebih rendah daripada nilai rata-rata 31 pada GENPOD. Tampaknya memungkinkan

untuk generalisasi hasil penelitian pada populasi sorang dengan depresi di eropa dan US lainnya

yang terdapat pada pelayanan primer dan rawat jalan.

Perbandingan dengan literature

Orang lain menemukan bahwa NARIs lebih efektif pada sebagian besar individu yang

dipengaruhi. Massana et al menemukan bahwa diantara partisipan yang dinilai lebih parah pada

saat awal, yang diberikan reboxetin secara acak mengalami penurunan skor pada HRSD

dibandingkan dengan yang diberikan fluoxetin secara acak selama 8 minggu. Bagaimanapun

tidak ada pengukuran yang resmi dari interaksi antara keparahan dan pengobatan. Venditti et al

mengkombinasikan data dari dua penelitian multinasional 8 minggu dengan focus yang spesifik

pada hasil fungsi sosial yang dinilai sendiri dan menemukan bahwa reboxetin lebih efektif pada

perbaikan fungsi sosial dari partisipan yang sakit lebih parah setelah pengobatan selama 4

minggu, walaupun perbedaan berkurang dengan waktu. Bagaimanapun, Venditti et al

memasukkan keparahan depresi pada peserta yang diukur selama penelitian di model regresi

dibandingkan memusatkan pada pengukuran awal dari keparahan sebagai predictor dari hasil.

Instrument yang berbeda digunakan untuk mengukur gejala depresi pada penelitian ini, sehingga

sulit untuk membandingkan secara langsung tingkat keparahan depresi pada peserta.

Bagaimanapun, mengubah skor seperti diatas menunjukkan bahwa sampel penelitian ini sama

dengan GENPOD (rata-rata HRSD: 27-29 ekuivalen terhadap skor CIS-R 29-31). Meskipun

demikina, penemuan diatas, keparahan depresi diukur menggunakan Clinician Global Impression

– Severity of Illness scale (CGI-SI) dan sulit untuk dibandingkan langsung dengan skala depresi

CIS-R yang digunakan pada penelitian sebelumnya. Walaupun CGI-SI mencerminkankeparahan

gejala, seperti peringkat dapat menangkap dampak gejala depresi pada individu. Dengan

demikian, ini mungkin bahwa bukti klinis anekdot yang dengan depresi lebih berat lebih

merespom pengobatan dengan NARIs mencerminkan gambaran keparahan secara menyeluruh,

yang akan menyelaraskan dengan pengukuran CGI-SI dan dengan bukti dari penelitian

sebelumnya dibandingkan GENPOD.

Orang lain menyarankan bahwa selain memperbaiki mood, antidepresan lain juga dapat

menyebabkan perbaikan dari gejala lainnya. Contognya, pada penelitian GENDEP, antidepresan

trisiklik nortriptillin menyebabkan perbaikan lebih banyak pada tidur, keinginan dan ketertarikan

seksual dan sedikit perbaikan pada mood dan gejala kognitif. Ada kemungkinan bahwa beberapa

efek diabaikan pada analisis awal sebagai ukuran keparahan digunakan skor yang dikombinasi

pada berbagai gejala (termasuk ide depresi, kelelahan, konsentrasi dan tidur)

Seperti yang didiskusikan sebelumnya, meta-analisis baru –baru ini menyarankan

reboxetin kurang efektif dibandingkan placebo lain atau SSRI untuk pengobatan depresi namun

hal ini bertentangan dengan publikasi sebelumnya yang melaporkan tidak ada perbedaan pada

tingkatan respon antara reboxetine dan SSRI. Selain itu, ada bukti yang menyatakan reboxetin

lebih efektif daripada placebo diantara pasien yang cenderung memiliki depresi yang lebih berat.

Bahkan jika kita berasumsi bahwa pengobatan reboxetin kurang efektif, maka ini akan membuat

lebih mungkin bahwa kita mungkin akan menemukan interaksi antara keparahan depresi dan

alokasi pengobatan yang berbeda dengan temuan kami. Selainitu, drop-out dari pengobatan lebih

tinggi pada yang mengguunakan reboxetine dibandingkan SSRI. Beberapa perbedaan

ketidakpatuhan perlu diperhiitungkan untuk mendapatkan perkiraan dari efikasi perbandingan

dari pengobatan yang berbeda. Metode yang memungkinkan untuk hal ini telah diusulkan namun

untuk pegetahuan tetrbaik kita, tidak ada kemungkinan yang dibuat pada perbandingan

sebelumnya. Memang pada pendekatan oleh Cipriani et al menyimpulkan tidak berespon

terhadap pengobatan, pada adanya kepatuhan yang berbeda, menimbulkan bias seperti reboxetin

yang tampak kurang efektif.

Implikasi dan penelitian yang akan datang

Kemampuan untuk menyesuaikan pengobatan adalah kunci pada pengaturan terhadap

pengobatan berjenjang. Tidak hanya akan kecepatan perbaikan untuk individu tapi juga akan

manfaat ekonomi. Penelitian GENPOD di desain untuk menguji hipotesis bahwa indivisu dengan

depresi yang lebih berat (dinilai pada awal penelitian) akan lebih bermanfaat pada NARI

dibandingkan SSRI. Bagaimanapun, terdapat sedikit bukti untuk mendukung hal ini pada

individu dengan depresi yang terlihat pada pelayanan primer. Mengingat berbagai karakteristik

depresi, mungkin tidaklah mengherankan bahwa faktor tunggal dalam isolasi tidak diprediksi

pada respon pengobatan. Pertimbangan lebih pada gambaran yang lebih luas pada factor

biologis, psikologis dan sosial mungkin diperlukan untuk mencapai tujuan menyesuaikan

pengobatan. Selain itu, ini mungkin lebih berguna untuk focus pada pemeriksaan pola yang

berbeda dari gejala yang memiliki nilai yang lebih baik untuk membedakan hasil.