1 | P a g e

Biokimia klinis

Peran Dari Penanda Radang Prostat Dalam Diagnosis

Penyakit-Penyakit Prostat

Razvan Bardan, Raluca Dumache, Alis Dema, Alin Cumpanas, Viorel Bucuras

ABSTRAK

Hiperplasia prostat jinak (BPDH) dan kanker prostat (PCa) merupakan kondisi-kondisi kronik yang bergantung pada regulasi hormonal, dan secara epidemiologi

berhubungan dengan peradangan prostat. Seperti yang telah diperlihatkan pada kebanyakan studi skala besar, stimulasi sel T pada level infiltrat radang kronik

prostat akan diikuti oleh proliferasi sel epitel dan stroma. Tujuan dari review ini adalah untuk memperlihatkan level tingkat pengetahuan yang sebenarnya dalam hal respon imun prostat dan inflamasi kronik, serta untuk menganalisis hubungan

antara inflamasi kronik dan BPD/PCa. Selain itu, review ini juga akan menampilkan penanda-penanda inflamasi prostat yang paling sering terdeteksi

dalam penelitian, serta perannya dalam menentukan diagnosis serta prognosis dari penyakit-penyakit prostat.

PENDAHULUAN

Hiperplasia prostat jinak (BPH) dan kanker prostat (PCa) merupakan

permasalahan kesehatan yang sering ditemukan secara global, dimana kasus

tersebut memiliki insidensi yang cukup tinggi pada populasi dengan peningkatan

jumlah pria lanjut usia. BPH dan Pca merupakan penyakit kronik dengan proses

evolusi yang cukup lama, ditandai dengan lesi prekursor dini dan progresivitas

yang lambat [1]. BPH pertama kali akan muncul sebagai hiperplasia mikronoduler

dari zona sentral dan transisional dari prostat, yang kemudian akan berkembang

dengan pembesaran noduler makroskopik disertai dengan gejala klinis yang

muncul hanya pada fase evolusi lambatnya. Prevalensi BPH secara histologi terus

meningkat dengan bertaham dari sekitar 50% pada pria dengan usia di atas 50

2 | P a g e

tahun sampai dengan 80% pada pria dengan usia di atas 70 tahun. Sejalan dengan

hal tersebut, kasus PCa juga berkembang dari lesi fokal prekanker dini yang

berada pada zona perifer di sisi dorsal dan dorsolateral dari prostat [2].

Walaupun memiliki perbedaan morfologi, namun kedua penyakit tersebut

memiliki setidaknya dua gambaran yang sering ditemukan, yaitu (1) sama-sama

bergantung pada hormon androgen, serta (2) sering dikaitkan dengan proses

inflamasi kronik, yang dideteksi kebanyakan pada sampel patologis dari pasien

dengan BPH (setelah dilakukan prostatektomi terbuka atau reseksi prostat

transurethral), dan dengan PCa (setelah biopsi prostat atau prostatektomi radikal)

[3]. Pertanyaan logis yang kemudian muncul dari obesrvasi tersebut adalah

apakah terdapat hubungan antara proses inflamasi kronik dengan kasus BPH

maupun PCa [4].

Beberapa studi epidemiologi telah memperlihatkan bahwa inflamasi

kronik akibat infeksi atau paparan kronik terhadap agen lingkungan yang bersifat

toksik pada dasarnya berhubungan dengan beberapa bentuk neoplasia termasuk

kanker hepar, kanker gaster, dan kanker kolorektal [4]. Hubungan ini kemudian

didukung dengan observasi adanya proliferasi sel tidak terkontrol akibat adanya

lingkungan mikro lokal yang kaya akan sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan

yang dilepaskan pada proses inflamasi kronik.

Tujuan dari review ini adalah untuk memperlihatkan level tingkat

pengetahuan yang sebenarnya dalam hal respon imun prostat dan inflamasi kronik

dalam ontogenesis BPH dan PCa. Selain itu, review ini juga akan menampilkan

penanda-penanda inflamasi yang sering terdeteksi dalam cairan biologis, serta

perannya dalam menentukan diagnosis serta prognosis penyakit-penyakit prostat.

3 | P a g e

Fisiopatologi dari peradangan prostat kronik

Karena adanya paparan kontinyu terhadap antigen eksternal seperti

mikroba dan virus, maka prostat memiliki sistem pertahanan tersendiri yang akan

bekerja untuk mempertahankan sterilitas dari traktus urinarius dan reproduksi.

Bahkan pada titi ini, kita dapat mengentahui bahwa sebenarnya merupakan organ

yang imunokompeten sama seperti paru-paru dan usus [5].

Pada prostat normal pria dewasa muda, kita hanya dapat menemukan

makrofag, limfosit B, dan limfosit T dalam jumlah yang rendah (kebanyakan

adalah jenis sitotoksik CD8+) pada daerah periglanduler [5,6]. Selain itu, terdapat

pula agregasi limfoid pada stroma fibromuskuler yang terdiri atas folikel limfosit

B, yang dikelilingi oleh sel-sel T (terutama jenis CD4+) [7]. Peran dari sel T CD8+

kemungkinan adalah dalam bentuk penghalang imunologikal yang kemudian akan

mencegah reaksi autoimun terhadap komponen-komponen sperma atau antigen

prostatik lain.

Produk-produk dari sekresi prostat normal pada dasarnya bersifat

imunogenik karena memiliki aktivitas proteolitik. Destruksi epitel intraglanduler

yang awalnya dipicu oleh faktor infeksius dikatakan dapat meningkatkan paparan

dari jaringan konjunktif terhadap produk proteolitik tersebut [5,8]. Diantara semua

agen yang paling infeksius, terdapat beberapa agen yang perlu mendapatkan

perhatian khusus yaitu Neisseria gonorrhea, Chlamydia trachomatis, Treponema

pallidum, Trichomonas vaginalis, bakteri gram negatif (terutama Escherichia

Coli), dan beebrapa virus yang mencakup human papilloma virus, virus herpes

simpleks, dan sitomegalovirus. Oleh karena itu, sistem imunitas prostat pada

dasarnya akan mendapatkan paparan baik dari antigen infeksius maupun

autoantigen.

Jika terjadi destruksi integritas duktus prostatikus, antigen spesifik prostat

(PSA) akan dilepaskan dari asinus dan duktus ke ruang interstisial dan kemudian

ke aliran darah. Sebagai konsekuensinya, akan terjadi peningkatan kuantitas PSA

4 | P a g e

yang terdeteksi pada aliran darah eprifer pasien dengan prostatitis kronik atau

sindrom nyeri panggul kronik, BPH, dan kanker prostat [9].

Sel-sel reaksi inflamasi akan melepaskan beberapa jenis mediator,

termasuk sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan (termasuk CXCL5 dan CXCL8),

yang memodulasi respon imunitas lokal maupun sistemik. Selain itu, mediator-

mediator inflamasi tersebut juga bekerja sebagai stimulator antigen pada sel-sel

prostat, yang mempengaruhi proses apoptosis dan/atau pertumbuhan sel stroma

dan epitel prostat [7,10]. Selain itu, sel-sel epitel pada BPH akan melepaskan

mediator-mediator inflamasi yang akan berkontribusi terhadap reaksi inflamasi itu

sendiri.

Inflamasi kronik akan menyebabkan hipoksia lokal, yang kemudian diikuti

dengan pelepasan spesies oksigen reaktif (ROS), dan oksida nitrat. Stres oksidatif

akan memicu pelepasan asam arakidonik, yang dikonversi oleh siklooksigenase

menjadi prostaglandin, dan kemudian berperan dalam regulasi proliferasi sel [11].

Selain itu, kondisi hipoksia akan memicu pelepasan faktor pertumbuhan endotel

vaskuler (VEGF), yang akan menstimulasi proses neoangiogenesis dan

diferensiasi fibroblast yang akan mempromosikan faktor-faktor untuk hiperplasia

prostat atau neoplasia [12].

Refluks uriner ke duktus prostatikus dari daerah perifer prostat merupakan

sumber dari inflamasi kronik, akibat iritasi kimia. Kristalisasi asam urat dari urin

dapat salah diinterpretasi sebagai sinyal distres dan memicu ekspresi caspase-1-

activating NALP3 inflammasome, yang merupakan kompleks multiproteik di

dalam makrofag, yang menginisiasi pelepasan sitokin inflamasi dan akhirnya

membawa influks dari sel-sel radang tambahan [13].

Toll-like-receptors (TLRs) yang ditemukan pada sel-sel kelenjar prostat

akan diaktivasi oleh antigen bakteri dan menginduksi sekresi mediator-mediator

inflamasi oleh sel-sel prostat BPH [14]. TLR akan terlibat dalam respon imun

baik respon imun alami maupun respon imun adaptif yang akan mengenali ligan

patogen yang penting, termasuk elemen bakteri gram negatif [15]. Mekanisme

5 | P a g e

kerjanya mencakup stimulasi dari jalut protein aktivasi mitogen (MAG) kinase

[10]. TLR juga dapat meningkatkan perekrutan sel-sel inflamasi, namun juga akan

mempengaruhi pertumbuhan dari sel-sel prostat [7]. Regulasi penangkapan gen

TLR pada pasien dengan pembesaran prostat akibat BPH dapat menjadi salah satu

penghubung antara perkembangan BPH dan respon imunitas kronik pada prostat

[16].

Estrogen dikatakan merupakan hormon proinflamatori, yang menginduksi

produksi interferon gamma pada limfosit, dan menstimulasi akumulasi sel-sel T

CD4+, dan meningkatkan sekresi interleukin 4 dan transformasi faktor

pertumbuhan beta [17].

Obesitas yang umumnya dikaitkan dengan proses inflamasi kronik dan

level sitokin inflamasi yang tinggi di dalam lairan darah (termasuk leptin, faktor

nekrosis tumor alfa, protein C reaktif, dan interleukin 6, 8, dan 1), juga dapat

memberikan efek terhadap pertumbuhan sel-sel prostat [18]. Lebih jauh lagi, diet

tinggi lemak juga dikatakan berhubungan dengan peningkatan sekresi dan

aktivitas dari makrofag dan sel-sel mast pada prostat [4]. Sebagai konsekuensinya,

beberapa studi sekarang mulai menganalisis potensi manfaat dari penurunan berat

badan (terutama yang menargetkan lemak abdominal) dan diet rendah lemak

terhadap peningkatan kualitas gejala traktus urinarius bawah yang berkaitan

dengan BPH atau CP/CPPS [19].

Semua mekanisme cedera epitel intraprostatik yang telah dijelaskan di atas

sebenarnya diinisiasi oleh infeksi, dan lebih lanjut dapat menurunkan kapasitas

pertahanan prostat dan memicu reaksi imunitas yang akhirnya akan memfasilitasi

proliferasi sel-sel prostat dan inhibisi proses apoptosis (Gambar 1).

6 | P a g e

Modifikasi patologis yang berhubungan dengan inflamasi prostat kronik

Amilasea korpora dilaporkan terdapat di sekitar lesi epite l dan infiltrat

inflamasi fokal, dan dikatakan dapat berkontribusi terhadap proses degeneratif

yang terjadi di dalam prostat, sehingga menyebabkan BPH atau PCa [20].

Gambaran penting lainnya adalah adanya atrofi inflamasi proliferatif (PIA)

yang diperkenalkan oleh De Marzo et al. [21]. PIA terdiri atas lesi- lesi proliferasi

regeneratif dari epitel kelenjar, yang muncul sebagai atrofi sederhana atau

hiperplasia post-atrofi, dimana kondisi ini berhubungan dengan infiltrat inflamasi

yang lebih sering terdeteksi pada daerah perifer prostat. Terdapat dua lapisan sel

berbeda yang dapat ditemukan sepanjang atrofi stroma dan fibrosis, yaitu sel-sel

inflamasi pada epitel dan stroma. Lesi- lesi tersebut memungkinkan untuk menjadi

Gambar 1. Mekanisme reaksi imun lokal dan efeknya terhadap sel-sel prostat

7 | P a g e

prekursor neoplasia intraepitelial prostat (PIN) atau bahkan untuk adenokarsinoma

prostat.

Inisiasi proses neoplastik biasanya terjadi di dalam sejumlah kecil sel dari

lesi PIA, yang lebih cenderung untuk mengalami cedera genomik akibat stres

oksidatif dan hipoksia, yang disebabkan oleh penurunan regulasi gen supresor

tumor [21,22]. Sebagai konfirmasi akan hal tersebut, PIN derajat tinggi (HGPIN)

kemudian ditemukan di sekitar lesi PIA, dengan transisi morfologi dari PIA

menjadi PIN yang terdeteksi di dalam duktus prostatikus dan asinus yang sama

[23]. Selain itu, peningkatan ekspresi penada proliferasi seperti Ki67 juga telah

terlihat dalam sel-sel sekretori dari lesi- lesi PIA, yang kemudian mengkonfirmasi

perannya dalam perkembangan sel-sel abnormal [2].

Tabel 1. Perbandingan antara populasi sel-sel imun prostat normal dengan prostat yang

mengalami inflamasi kronik

Sistem imun dari prostat normal Populasi sel infiltrat radang kronik dari

prostat

Limfosit T

- Sel T sitotoksik CD8+ (5 sel/mm

2)

- Sel T helper CD4+ (2 sel/mm2)

70% limfosit T (sampai 195 sel/mm2)

- 60% Sel T helper CD4+

- 30% Sel T sitotoksik CD8+

- 10% sel T CD4-/CD8-

Limfosit B (limfoid yang beragregasi pada

stroma fibromuskuler)

15% limfosit B

Makrofag 15% makrofag, sel mast

Hubungan antara inflamasi dan prostatitis kronis

Patogenesis prostatitis kronis/ sindrom nyeri panggul kronik (CP/CPPS)

sampai sekarang masih belum diketahui, dan tidak terdapat terapi yang spesifik

untuk kasus tersebut, walaupun telah dilakukan studi skala besar untuk

permasalahan tersebut. Studi yang ada memperlihatkan bahwa respon autoimun

8 | P a g e

dan respon inflamasi memiliki peran yang cukup jelas dalam perkembangan

kondisi tersebut [24]. Pasien dengan CP/CPS telah trbukti memiliki level IL-1,

IL-6, TNF-, dan IL-8 yang lebih tinggi pada plasma seminal [25]. Selain itu,

level IL-1 dan IL-6 ditemukan mengalami peningkatan yang cukup signifikan

pada pasien dengan CPPS tipe IIIa, dibandingkan dengan pasien dengan CPPS

tipe IIIb [24,26].

Hubungan antara inflamasi dan BPH

Kebanyakan spesimen patologis prostat didapatkan dari pasien dengan

BPH yang mencakup infiltrat inflamasi, bahkan jika tidak ditemukan adanya

gejala klinis yang signifikan maupun tanda-tanda infeksi. Infiltrat tersebut

umumnya mengandung 70% limfosit T, 15% limfosit B, dan 15% makrofag dan

sel-sel mast [8]. Gambaran paling penting dari populasi sel ini adalah pengauh sel-

sel T-helper CD4+ yang lebih besar, yang lebih sering dibandingkan pada prostat

normal (sampai 28 kali lebih tinggi) [8]. Sel-sel tersebut secara langsung akan

menstimulasi proliferasi epitel dan stroma, dan juga meningkatkan produksi IL-15

pada sel-sel stroma (Tabel 1). Infiltrasi sel-sel radang yang spesifik untuk BPH

telah diklasifikasikan ke dalam beberapa kelompok, yaitu glanduler,

periglanduler, dan stromal [6].

Infiltrasi makrofag dipicu oleh penurunan regulasi makrofag yang

menginhibisi gen sitokin 1 (MIC-1), yang secara umum mengalami penekanan

pada prostat pasien dengan BPH simptomatis [27].

Sel-sel epitel pada prostat juga terlibat dalam pengenalan antigen, dan

pada beberapa kasus memicu reaksi peradangan, yang dimulai sangat dini selama

periode kehidupan dewasa [5]. Inflamasi kronik memiliki konsekuensi yang

cukup signifikan terhadap kerusakan jaringan, yang diikuti dengan penyembuhan

luka yang lambat dan pembentukan jaringan parut, yang merupakan inisiator dari

nodul yang spesifik untuk BPH.

9 | P a g e

Peningkatan aktivitas siklo-oksigenase 2 (COX-2) di bawah pengaruh

oksida nitrat juga ditemukan pada lesi- lesi inflamasi proliferatif prostat, yang

diikuti dengan pelepasan prostaglandin pro- inflamatori. Selain itu, inhibisi COX-2

telah terbukti dapat menginduksi aktivitas apoptosis sel prostat, dan menstimulasi

proses hiperplasia [28].

Hubungan antara inflamasi dan kanker prostat

Terdapat banyak faktor- faktor genetik yang terlibat dalam proses

karsinogenesis dari kanker prostat. Beberapa dari gen tersebut juga diidentifikasi

dalam jalur metabolik yang berhubungan dengan peradangan. Contohnya, gen

M1C1 yang merupakan anggota dari faktor pertumbuhan transformasi beta (TGF-

), diketahui bertindak sebagai regulator aktivitas makrofag [4]. Selama studi

Cancer Prostate Sweden (CAPS), terdapat sejumlah besar pasien kanker prostat

yang dilaporkan memiliki perubahan H6D tidak sinonim dari gen ini. Gen IL1RN

biasanya berhubungan dengan familian interleukin-1, yang menginhibisi IL1 dan

IL1 proinflamatori, yang kemudian dimodifikasi pada sejumlah besar pasien

kanker prostat selama studi CAPS, dan dibandingkan dengan kelompok kontrol

[29].

Selain itu, dia gen dengan familial agregasi yang telah terlihat dapat

meningkatkan kecenderungan lebih tinggi terhadap kanker prostat, dimana hal ini

juga dihubungkan dengan infeksi dan peradangan. Pertama, RNA-SEL dikatakan

mengkode sebuah enzim yang memiliki peran dalam kerusakan RNA setelah

terjadinya infeksi virus, sementara MSR1 yang merupakan gen kedua dikatakan

mengkode reseptor skavenger makrofag kelas A yang berikatan dengan

lipopolisakarida bakterial dan lipoprotein serum teroksidasi, yang meregulasi

respon makrofag terhadap beberapa infeksi bakteri gram negatif [22,30].

Sel-sel inflamasi akan melepaskan oksidan karsinogenik yang

berhubungan dengan patogen infeksius, dimana hal ini dapat menginduksi

10 | P a g e

kerusakan genomik. Destruksi jaringan akan diikuti dengan perkembangan sel

komensatori, yang memicu pertumbuhan sel-sel tumor [30]. Mekanisme

pertahanan utama yang bekerja melawan stres oksidatif diwakili dengan dua

enzim, yaitu dismutase-superoksida dan glutation-S-transferase (GST-P1) [11].

Sebagai tanda tidak langsung dari pentingnya kedua enzim tersebut, maka metilasi

gen GST terdeteksi dalam 70% kasus dengan HG-PIN, dan pada 90% kasus

dengan kanker prostat, dimana hal ini kemudian meningkatkan kecenderungan sel

untuk mengalami kerusakan genomik, dan menstimulasi proliferasi garis-garis sel

maligna [31].

Indusibel sintesis oksida nitrat (iNOS) merupakan faktor aktivasi utama

dari nitrogen reaktif, dengan peran pada kerusakan serta destruksi sel. iNOS

memiliki peningkatan ekspresi pada HG-PIN dan kanker prostat, dan juga

ditemukan oleh imunostaining pada sel-sel BPH epitel [32].

Makrofag yang berhubungan dengan tumor (TAM) akan memproduksi

sejumlah interleukin 1 (IL-1) yang cukup signifikan, yang mengkonversi

modulator reseptor androgen selektif (SARM) dari perannya pada inhibitor

ekspresi gen terhadap aktivator ekspresi yang ada [33]. Selain itu, TAM

memproduksi mediator-mediator pro-angioenik, bersama dengan enzim-enzim

yang menghancurkan matriks ekstraseluler, mencakup beberapa matriks

metaloprotease (MMP-2, MMP-9), yang juga berkontribusi terhadap invasi tumor

[34].

Penemkuan lain yang tidak kalah penting adalah bahwa jalur genetik

umum antara PIA, neoplasia intraepitelial prostat derajat tinggi (HGPIN) dan PCa,

dengan mutasi gen TP53 yang cukup sering [35]. Selain itu, tiga gen supresor

tumor prostat (NXX3.1, CDKN1B, PTEN), yang diekspresikan dalam jumlah

yang cukup tinggi pada sel-sel prostat normal, mengalami penurunan regulasi

pada lesi- lesi PIA< dan juga pada HGPIN dan PCa [4]. Pendapat terbaru

menyatakan bahwa lesi- lesi PIA yang tidak memiliki mekanisme pertahanan diri

11 | P a g e

terhadap stres oksidatif kronik akhirnya akan berkembang menjadi HGPIN dan

fokus mikroskopik tumor [21].

Tabel 2. Ringkasan jenis interleukin dan keterlibatannya dalam inflamasi prostat

Interleukin Diproduksi o leh Peran utama Dideteksi pada

Interleukin 1 - Sel ep itel BPH - Menstimulasi prkembangan

epitel

- Meregulasi pertumbuhan sel

stroma fibroblastik

Plas ma seminal

Interleukin 1 - Makrofag - Menstimulasi proliferasi sel

- Menginhibisi apoptosis

Serum

Interleukin 2 - Sel T

- Sel ep itel BPH

- Menstimulasi perkembangan

sel stroma BPH

Plas ma seminal

Interleukin 4 - Sel T

- Sel ep itel BPH

- Menginhibisi proliferasi sel otot

polos stroma

- Menstimulasi proliferasi

fibroblast

- Meregulasi proliferasi sel T

Plas ma seminal

Serum

Interleukin 6 - Sel ep itel dan

stroma BPH

- Mengontrol perkembangan sel

epitel parakrin/autokrin

- Proliferasi tumor

Plas ma seminal

Serum

Interleukin 8 - Sel ep itel dan

stroma BPH

- Faktor pertumbuhan untuk sel

epitel dan stroma prostat

- Aktivasi dan kemoatraksi

neutrofil

Plas ma seminal

Interleukin 13 - Sel T BPH

- Sel mast, basofil

- Menginhibisi produksi sitokin

inflamatori

Plas ma seminal

Interleukin 15 - Sel ep itel

- Sel stroma

fibroblastik dan

otot polos

- Faktor pertumbuhan untuk sel T

BPH

Plas ma seminal

Interleukin 17 - Sel T teraktivasi - Menstiulasi mobilisasi neutrofil

- Menstimulasi sel stroma dan

epitel untuk mensekresi IL-6,

IL-8

Interleukin 18 - Makrofag - Mediator imunitas antitumor

- Menginduksi sekresi interferon

gamma

Plas ma seminal

Interleukin 23 - Menginduksi reaktivitas dari sel

otot polos BPH

12 | P a g e

Penanda inflamasi prostat kronik yang terdeteksi dalam cairan biologis

Dimana kita sebaiknya mencari penanda inflamasi prostat?

Sampai sekarang, investigasi dari inflamasi prostat hanya mencakup

spesimen biopsi prostat. Metode ini memiliki kerugian yang cukup besar karena

bersifat invasif dengan segala risiko dan keterbatasan, walaupun dapat

memberikan informasi secara langsung dari jaringan yang diharapkan [36].

Perbaikan signifikan dari metode pendeteksian cairan biologis kemudian memicu

indentifikasi dan kuantifikasi dari sejumlah penanda inflamasi prostat pada darah

perifer, urin, dan plasma seminal.

Interleukin 1

Interleukin 1 (IL-1) telah diidentifikasi sebagai produk sekresi dari sel-

sel epitel BPH tua, yang terdeteksi pada konsentrasi plasma seminal tinggi dari

pasien BPH. Interleukin 1 ini dikatakan dapat menginduksi produksi faktor

pertumbuhan fibroblast 7 (FGF-7) yang kemudian menstimulasi pertumbuhan

epitel dan regulasi pertumbuhan sel-sel stroma fibroblastik [37,38].

Interleukin 1

Interleukin 1 (IL-1) merupakan sitokin inflamasi yang diproduksi oleh

makrofag, yang terutama terlibat dalam proliferasi sel dan apoptosis. Terdapat

level IL-1 yang cukup tinggi ditemukan pada serum pasien dengan PCa yang

berkembang di bawah terapi deprivasi androgen. Penemuan ini memperlihatkan

bahwa sitokin merupakan penanda potensial untuk PCa yang bersifat agresif [39].

13 | P a g e

Interleukin 2

Interleukin 2 (IL-2) diekspresikan pada BPH terutama dengan sel-sel T,

namun interleukin 2 ini juga disekresikan oleh sel-sel epitel. Reseptor // IL-2R

spesifik didapatkan pada permukaan sel-sel T, epitel, dan sel-sel stroma. Peran

utama dari IL-2 pada prostat adalah untuk menstimulasi perkembangan klonus-

klonus sel stroma BPH. IL-2 terdeteksi dalam konsentrasi yang cukup signifikan

pada plasma seminal pasien dengan BPH [40].

Interleukin 4

Interleukin 4 (IL-4) diekspresikan pad ajaringan BPH terutama oleh sel-sel

T, dan sejumlah kecil dari molekul tersebut juga diproduksi oleh sel-sel epitel.

Reseptor IL-4R telah ditemukan baik pada sel stromal maupun pada sel epitel. IL-

4 merupakan sitokin yang dapat dideteksi pada plasma seminal, dengan memiliki

peran ganda yang bergantung pada dosis. IL-4 bekerja dengan menginhibisi

proliferasi dari perkembangan lambat sel-sel otot polos pada stroma BPH dan

menstimulasi proliferasi perkembangan cepat fibroblast BPH. Selain itu, IL-4 juga

memiliki peran yang cukup penting dalam proliferasi sel-sel T pasien dengan BPH

[8,40].

Interleukin 6

Interleukin 6 (IL-6) merupakan sitokin yang terutama bertanggung jawab

untuk aktivasi sel-sel B, yang diproduksi pada lokasi infeksi akut maupun infeksi

kronik. IL-6 juga diekspresikan pada stroma serta sel-sel epitel BPH, sementara

reseptor IL-6 terdeteksi pada sel-sel stroma dan epitel. Peran utama dari

interleukin 6 ini adalah untuk mengontrol/meregulasi perkembangan sel epitel

autokrin atau parakrin. Pada PCa terlokalisasi, konsentrasi IL-6 secara signifikan

mengalami peningkatan (sampai dengan 18 kali lipat), karena IL-6 bekerja

14 | P a g e

sebagai faktor pertumbuhan untuk sel-sel PCa. Selain itu, reseptor IL-6R telah

dikorelasikan dengan proliferasi tumor in vivo, yang didapatkan pada pewarnaan

imunostaining Ki67 [40,41]. Penjelasan yang mungkin untuk kondisi tersebut

adalah fakta bahwa IL-6 dapatt meningkatkan densitas reseptor androgen dan

responsivitasnya, mengaktivasi respon androgen dari sel-sel tumor, bahkan ketika

kadar testosteron adalah sangat rendah, selama terapi deprivasi androgen [42].

Semua pendapat tersebut membuat IL-6 sebagai kandidat yang cukup baik untuk

dilakukan penelitian lebih lanjut sebagai penanda yang berpotensi cukup penting,

dan ditemukan pada plasma seminal dan sirkulasi sistemik dengan konsentrasi

yang cukup tinggi.

Interleukin 8

Interleukin 8 (IL-8) menarik dan mengaktivasi neutrofil, basofil, dan sel-

sel T, serta memiliki efek kerja pro-angiogenik. Interleukin 8 (IL-8) diproduksi

oleh sel-sel storma dan epitel BPH in situ. Selain itu, IL-8 juga dapat diproduksi

secara in vitro oleh kultur sel-sel epitel prostat. IL-8 merupakan induktor faktor

pertumbuhan 2 fibroblast (FGF-2) parakrin pada sel-sel stroma, dan merupakan

faktor pertumbuhan yang sangat penting untuk sel-sel epitel dan stroma prostat

[24,43-45].

Studi oleh Penna et al. memperlihatkan bahwa IL-8 (dinilai pada plasma

seminal) merupakan penanda yang cukup dapat dipercaya untuk kasus sindrom

nyeri panggul kronik/prostatitis kronik (CP/CPPS), dan untuk kasis hiperplasia

prostat jinak [24]. Selain itu, level IL-8 dikatakan mengalami peningkatan yang

cukup signifikan pda pasien dengan CP/CPPS tipe IIIb jika dibandingkan dengan

kelompok kontrol, namun jauh lebih rendah pada pasien dengan CP/CPPS tipe

IIIa, sehingga penulis menyimpulkan bahwa jumlah IL-8 pada tipe IIIa didapatkan

berbeda dengan pada kasus IIIb, serta didapatkan pula proses inflamas i yang

berlanhsing pada CP/CPPS tipe IIIb. Hal lain yang perlu diperhatikan adalah

15 | P a g e

bahwa level IL-8 dikatakan berhubungan dengan skor gejala dan nilai PSA serum,

dan meningkatkan nilainya sebagai penanda kasus inflamasi prostat [24].

Pada studi lain yang dilakukan Lotti et al., level IL-8 yang cukup tinggi

pada plasma seminal dikatakan berhubungan dengan tanda klinis dan tanda

ultrasonografi inflamasi prostat pada pasien dengan hiperplasia prostat jinak,

termasuk kalsifikasi intraprostatik, struktur non-homohen dari prostat, dan aliran

darah arteri yang tinggi [46].

Pada pasien kanker prostat, kuantitas IL-8 yang lebih tinggi didapatkan

pad aplasma seminal, dimana molekul tersebut diproduksi oleh sel-sel tumor

prostat. Selain itu, mRNA IL-8 dapat mengalami peningkatan regulasi sampai

dengan 5 kali lipat pada sel-sel limfosit darah perifer pasien dengan PCa, sehingga

memperlihatkan adanya kemungkinan reaksi sistemik terhadap proses maligna

[24].

Interleukin 13

Interleukin 13 (IL-13) diekspresikan pada sel-sel T hiperplasia prostat

jinak, dan memiliki reseptor IL-13Ra spesifik pada sel-sel stroma dan epitel BPH.

Peran dari molekul tersebut pada lingkungan prostatik sampai sekarang masih

belum sepenuhnya dimengerti [8, 47].

Interleukin 15

Interleukin 15 (IL-15) memiliki ekspresi yang cukup signifikan pada sel-

sel epitel, otot polos dan sel-sel stroma fibroblastik dari prosta, dan juga dapat

dideteksi pada plasma seminal. IL-15 dapat mengalami peningkatan regulasi

dengan adanya IFN-, dan kerja utamanya adalah sebagai faktor pertumbuhan sel-

16 | P a g e

sel T memori BPH, dan merupakan sitokin yang paling efektif untuk respon

imuno- inflamatori sel T di dalam prostat [8, 48].

Interleukin 17

Interleukin 17 (IL-17) mengalami pengekspresian yang berlebih pada 79%

pasien dengan hiperplasia prostat jinak, dan diproduksi oleh sel T Th17

teraktivasi. IL-17 awalnya dilepaskan selama fase infeksi akut, dan menstimulasi

mobilisasi neutrofil terhadap lokasi infeksi. Selanjutnya, IL-17 akan menstimulasi

sel-sel fibroblastik, endotel, dan epitel untuk mensekresikan sitokin-sitokin pro-

inflamatori, termasuk IL-6 (faktor pertumbuhan autokrin) dan IL-8 (pemicu

parakrin dari faktor pertumbuhan fibroblast), dimana IL-17 juga menstimulasi

ekspresi dari siklooksigenase 2 (COX-2) [8].

Interleukin 18

Interleukin 18 (IL-18) diproduksi oleh makrofag dan merupakan mediator

imunitas antitumor yang cukup penting, dan menginduksi sekresi interferon

gamma [22].

Interleukin 23

Sel-sel otot polos BPH telah memperlihatkan adanya reaktivitas

interleukin (IL-23), sementara ekspresi reseptor IL-23R terdeteksi pada sel-sel

endotel dan epitel BPH [5].

Ringkasan mengenai interleukin dengan keterlibatan paling signifikannya

dalam inflamasi kronik prostat ditampilkan dalam Tabel 2.

17 | P a g e

Interferon gamma

Interferon gamma (IFN-) telah terdeteksi dalam konsentrasi tinggi pada

seminal plasma dan jaringan BPH, bersama dengan IL-4 dan IL-2. Sel-sel stromal

yang berasal dari BPH akan mengalami proliferasi di bawah stimulasi IL-2, IL-7

dan IFN-, sementara inhibisi proliferasi sel oleh IL-4 yang bergantung pada dosis

dikatakan menghilang. Selain itu, IFN- akan menstimulasi proliferasi sel-sel

epitel turunan dari BPH. Sel T teraktivasi akan berkontribusi terhadap

pertumbuhan prostati yang mengikuti pelepasan IL-17, IFN-, IL-2, dan IL-4, dan

secara tidak langsung meningkatkan pelepasan IL-6, IL-8, dan IL-15 [49].

Faktor pertumbuhan transformasi alfa

Pada pasien dengan PCa, Faktor pertumbuhan transnformasi alfa (TGF-)

diproduksi oleh makrofag yang berhubungan dengan tumor prostat dan memiliki

peran dalam promosi tumor lebih lanjut. Ekspresi berlebihan dari faktor nekrosis

tumor alfa-enzim pengubah (TACE) yang juga disebut sebagai ADAM-17

kemudian akan mengalami peningkatan regulasi metaloproteinase 2 dan 9 pada

sel-sel kanker prostat dengan karakteristik invasi yang cukup tinggi, yang bekerja

sebagai proteolitik dan melepaskan TGF- dari membran sel ke plasma seminal

[50].

Faktor pertumbuhan transformasi beta

Prostat normal telah terlihat dapat mengekspresikan faktor pertumbuhan

transformasi beta (TGF-), yang bekerja sebagai inhibitor pertumbuhan sel stroma

dan sebagai stimulator sintesis kolagen. Selain itu, TGF- telah dikenali sebagai

induktor diferensiasi fibroblast menjadi miofibroblast pada prostat [8, 51-53]. Di

sisi lain, sel-sel tumor pada prostat ternyata bersifat resisten terhadap inhibisi

pertumbuhan oleh TGF- dan tumor yang lolos dari mekanisme pengontrolan

18 | P a g e

imunitas. Sejalan dengan penemuan tersebut, beberapa studi telah melaporkan

bahwa pasien dengan kanker prostat metastatik memiliki level TGF- serum yang

cukup tinggi [54].

Faktor pertumbuhan fibroblast 2

faktor pertumbuhan fibroblast 2 (FGF-2) diproduksi oleh sel-sel T BPH

dan berhubungan dengan pertumbuhan sel epitel dan stroma BPH [55]. Level

FGF-2 yang tinggi ditemukan pada plasma seminal pasien PCa namun tidak untuk

sel-sel tumor, dimana hal tersebut memperlihatkan adanya stimulasi sel-sel PCa

parakrin oleh sel-sel stroma di sekelilingnya [44].

Protein C reaktif

Selama Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)m titer protein C reaktif

(CRP) serum yang tingngi dikatakan berhubungan dengan peningkatan risiko

kejadian BPH. Korelasi ini tidak dipengaruhi oleh faktor papau, termasuk indeks

massa tubuh, rokok, maupun usia. Namun, konsentrasi CRP serum yang tinggi

tidak memiliki korelasi langsung dengan intensitas gejala traktus urinarius bawah

(LUTS) pada pasien dengan BPH [56, 57].

Beberapa studi terbaru telah memperlihatkan bahwa CRP juga memiliki

peran fungsional pada proses proliferasi tumor, menginhibisi apoptosis dan

meregulasi pertumbuhan sel serta kemampuan bertahan hidup [58]. Sebagai

akibatnya, konsentrasi CRP serum yang tinggi dikatakan akan berhubungan

dengan kemampuan bertahan hidup keseluruhan yang lebih singkat pad apasien

dengan kanker prostat kastrasi-refraktori, bahkan setelah diberikan kemoterapi

doketaksel [58].

19 | P a g e

Reseptor II faktor nekrosis tumor solubel

Percobaan PCPT juga telah memperlihatkan bahwa konsentrasi reseptor II

faktor nekrosis tumor solubel (sTNF-RII) serum yang rendah dikatakan

berhubungan dengan peningkatan risiko BPH yang cukup signifikan. Penemuan

ini kemungkinan terjadi akibat adanya fakta bahwa reseptor faktor nekrosis tumor

solubel (yang berasal dari neutrofil, sel B, sel T teraktivasi) memiliki efek

antiinflamasi dengan menurunkan sensitivitas sel respon imun terhadap faktor

nekrosis tumor sebagai akibat dari penurunan regulasinya. Studi lebih lanjut

dibutuhkan untuk menginvestigasi epran sebenarnya dari sTNF-RII dalam proses

respon inflamasi [57].

Sekresi kelompok IIA fosfolipase A2 (sPLA2-IIA) merupakan sebuah

reaktan fase akut yang dapat dideteksi dalam konsentrasi yang cukup tinggi

selama sepsis, syok septik, pankreatitis akut, atau peritonitis [59]. Laporan terbaru

memperlihatkan bahwa level sPLA2-IIA serum secara signifikan didapatkan lebih

tinggi pada pasien PCa. Selain itu, kadar yang cukup tinggi tersebut juga

berhubungan dengan derajat Gleason yang cukup tinggi. Pada sisi lain, level

serum yang tinggi juga ditemukan pada pasien dengan BPH, dimana hal ini

memperlihatkan bahwa sPLA2-IIA adalah merupakan biomarker inflamasi, dan

bukan merupakan jenis neoplasia [60].

Protein 1 kemotaktik monosit

Protein 1 kemotaktik monosit (MCP-1) diproduksi oleh sel-sel stroma

prostat dan terdeteksi pada sekresi prostat dengan menggunakan pemeriksaan

enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). MCP-1 didapatkan dengan level

cukup tinggi pada expressed prostatic secretion yang berhubungan selama satu

studi dengan volume prostat dan dengan level mRNA dari penanda makrofag CD-

68 [12, 61].

20 | P a g e

Malondialdehid serum

Malondialdehid serum (MDA) juga dikenali sebagai salah satu penanda

inflamasi. Pada sebuah studi acak, nilai MDA serum dilaporkan meningkat pada

pasien dengan hiperplasia prostat jinak, dan nilai MDA dikatakan berhubungan

dengan nilai PSA serum, dimana hal tersebut kemudian membuat MDA menjadi

biomarker potensial yang cukup menjanjikan [62].

Ko-stimulator sel-T indusibel (ICOS) dan limfosit T sitotoksik yang berhubungan

dengan antigen 4 (CTLA4)

ICOS dan CTLA4 merupakan reseptor sel T permukaan sel yang

terdeteksi dengan konsentrasi cukup tinggi pada urin, dan dinilai dengan

menggunakan metode ELISA. Molekul-molekul tersebut memiliki peran yang

cukup penting dalam interaksi sel, respon imun, dan proliferasi sel yang kemudian

menjadikan molekul tersebut sebagai biomarker urin yang cukup potensial untuk

menilai adanya inflamasi pad aprostat [63].

Molekul adhesi interceluler-1 (ICAM-1) dan ligan CD40 (CD40L)

Karena aktivasi endotel memainkan peranan yang cukup penting dalam

proses perkembangan penyakit BPH, maka studi dari Pace et al., kemudian

memperlihatkan adanya ICAM-1 dan CD40L dengan level yang cukup tinggi

pada serum pasien dengan hiperplasia prostat jinak simtomatik. Selain itu, CD40

yang diketahui terlibat dalam proses angiogenesis juga dapat bekerja sebagai

faktor pertumbuhan sel-sel epitel neoplastik pada PCa, terutama pada kanker

refraktori hormon, sehingga membuat molekul tersebut menjadi biomarker yang

cukup menjanjikan untuk menilai progresivitas kanker [64].

21 | P a g e

Isoprostan 8

Isoprostatn 8 merupakan penanda stres oksidatif yang diproduksi oleh

peroksidase urin arakidonik. Isoprostan 8 ditemukan pada sampel urin pria yang

didiagnosis menderita hiperplasia prostat jinak [65].

KESIMPULAN

Karena pengetahuan sebenarnya di lapangan masih sangat bergantung

pada studi epidemiologi dan penemuan secara tidak langsung, maka peneliti-

peneliti selanjutnya memiliki misi untuk menginvestiasi mekanisme sebenarnya

dari interaksi antara peradangan kronik dengan BPH atau PCa. Pengetahuan

mengenai ketidakseimbangan antara proliferasi sel prostat dan apoptosis, di

bawah tekanan konstan inflamasi kronik, yang dipicu oleh stimulasi sel T, akan

memberikan cukup petunjuk untuk mengidentifikasi biomarker spesifik yang

baru, untuk membantu menegakkan diagnosis akurat sedini mungkin. Pada saat

ini, interleukin 6, interleukin 8, protein C reaktif, dan faktor pertumbuhan

transformasi beta adalah merupakan biomarker yang dikatakan paling

menjanjikan, namun studi dengan skala yang lebih besar masih dibutuhkan untuk

mengkonfirmasi nilai prognostiknya.