Hipertiroidisme dan Produksi Human Chorionic Gonadotropin pada Penyakit trofoblast gestasionalLatar belakang : penyakit trophoblas gestasional (PTG) adalah suatu komplikasi yang jarang terjadi pada kehamilan diukur dari kehamilan molar sampai menjadi choriocarcinoma. Pasien dengan penyakit menetap memerlukan pengobatan dengan kemoterapi dan pada umumnya memiliki prognosis yang baik. Terkadang penyakit trophoblast gestasional diperberat dengan adanya hipertiroid, dimana juga yang membutuhkan pengobatan. Hal ini diduga karena adanya hubungan molekul mimikri antara HCG dan TSH, dan reaktivitas silang dengan reseptor TSH. Hipertiroid biasanya dapat teratasi sejalan dengan optimalnya pengobatan penyakit tropoblast gestasional dan normalnya nilai HCG.

Metode : melakukan pengamatan pada pasien penyakit tropoblas gestasional yang sudah diberi pengobatan lebih dari 5 tahun di salah satu tempat penelitian penyakit hipertiroid di inggris. Dan 4 kasus klinis hipertiroid didiskusikan di makalah ini.

Hasil : dari 196 pasien dengan neoplasia tropoblas gestasional yang ditangani dengan kemoterapi di Sheffield sejak tahun 2005, dan 14 pasien atau sekitar 7 % terkena hipertiroid. Dari jumlah tersebut 4 memiliki bukti klinis hipertiroid.

Kesimpulan : adanya penyakit penyerta hipertiroid pada pasien PTG sering ditemukan, maka pemeriksaan fungsi tiroid pada pasien PTG cukup penting. Perkembangan hipertiroid sangat dipengaruhi nilai dari HCG dan penyakit PTG ini, biasanya menurun dengan pengobatan PTG yang menetap. Namun, jarang stimulasi tiroid mengancam jiwa pasien.

Pendahuluan

Penyakit trofoblast gestasional (PTG) merupakan komplikasi yang jarang terjadi pada kehamilan dengan insidensi 1,5/1000 kelahiran di Inggris (bagshawe et al, 1986). PTG merupakan penyakit yang termasuk dalam seluruh atau sebagian penyakit kehamilan molar, koriokarsinoma dan bagian tumor tropoblas pada plasenta. Koriokarsinoma merupakan bentuk tumor ganas dari PTG, perbandingannya 1: 70000 kehamilan dalam satu tahun, dan dapat terjadi setelah kehamilan ( post partum koriokarsinoma ) (ober et al, 1971)

Di inggris, semua wanita dengan kehamilan molar seluruhnya terdaftar di salah satu dari tiga pusat PTG (London, Sheffield, Dundee) untuk dimonitor dan dilakukan pengobatan yang dibutuhkan. Di Sheffield menerima 500-600 laporan setiap tahunnya. Sekitar 6%-8% biasanya membutuhkan pengobatan, biasanya kemoterapi untuk GTN. Prognosis yang sangat baik dengan tingkat kesembuhan lebih dari 95% (Fisher dan Hancock, 1997).

Ada bukti yang membuktikan adanya hubungan antara peningkatan serum human chorionic gonadotropin (HCG) dan tingkat penekanan TSH pada kehamilan normal (Braunstein dan Hershman, 1976 ; Glinoer et al, 1990), dan sering ditemukan dalam konteks hiperemis gravidarum (Goodwin et al,

1992). Dan asosiasi ini lebih jarang terlihat pada kehamilan neoplasia dan keganasan germ cell lainnya dilihat dari pengeluaran HCG. Dari angka insidensi dalam kasus ini seringkali ditemukan T3 bebas (FT3) dan T4 bebas (TF4) berada dalam batas normal, dan memang tidak ada gejala pada pasien. Pasien biasanya jarang diberikan pengobatan, dan tes fungsi tyroid (TFTs) akan menjadi normal seiring dengan penurunan HCG. Efek pada tiroid ini diperkirakan terjadi karena molekuler mimikri antara sub-unit HCG dan TSH (Fisher dan Hancock, 1997). Potensi HCG untuk reseptor TSH adalah 4000 kali lebih kecil dari TSH dan karenanya, peningkatan kadar HCG yang ekstrim biasanya diperlukan untuk melihat efek terhadap fungsi tiroid.

Hanya sebagian kecil dari kasus penyakit trofoblas gestasional yang disertai dengan adanya gejala hipertiroid (odell et al, 1963; Morley et al, 1976; Anderson et al, 1979; Norman et al, 1981; Soutter et al, 1981). Disini, kami meninjau hasil TFT pada pasien yang telah diobati di pusat pengobatan kami selama 5 tahun terakhir, dan meninjau laporan pada empat pasien dengan tanda klinis hipertiroidisme.

Materi dan Metode

Semua kemoterapi yang telah dilakukan di Weston Park Hospital dilakukan melalui Chemocare, sistem pencatatan elektronik. Sistem ini digunakan untuk membuat database dari semua pasien yang mendapatkan kemoterapi untuk PTG dari January 2005 sampai January 2010. Diagnosis pasien yang diterapi dikonfirmasi dengan crossreferencing dengan catatan medis dan pemeriksaan biokimia (HCG, TSH, FT3 dan FT4) yang diperoleh dari komputerisasi sistem pencatatan hasil.

Hasil

Dari 196 pasien dengan PTG yang diterapi dengan kemoterapi di Sheffield sejak 2005, 14 orang (7%) mengalami biochemical hipertiroidisme. Dari jumlah tersebut 4 memiliki klinis hipertiroidisme. Semua pasien memiliki nilai HCG > 100.000 IU. Kebanyakan pasien memiliki nilai HCG antara 100.000 sampai 500.000 IU.

Kasus pertama, wanita 22 tahun dengan hamil tanpa komplikasi, setelah 24 hari persalinan secara pervaginam anak ketiga nya. Kelahiran mengalami komplikasi oleh plasenta yang tertinggal, dimana dilakukan dengan manual. Pasien dikirimkan ke rumah sakit setempat dengan perdarahan vagina berat, sesak napas dan takikardi. Dilakukan pembedahan evakuasi terhadap uterus, walopun tidak ada specimen yang dikirim ke histology. Serum HCG pasien ditemukan 1.077 x 106 IU (normal range <2 IU). Dari foto X-ray menunjukan multiple canon-ball lesion dan dugaan diagnosis post partum koriokarsinoma dibuat untuk pasien ini.

Saat dikirim ke pusat kami, keadaan pasien tidak sehat dengan ketidakstabilan haemodinamik, sesak napas, demam dan nyeri di bagian perut dengan adanya tahanan/distensi. Pemeriksaan lanjutan mengkonfirmasi bahwa adanya metastase ke paru-paru, dan USG menunjukan adanya massa seukuran 18 x 8 x 8 cm3 di intrauterine. Hasil MRI pada otak dalam batas normal. Dihitung dengan skor WHO

pasien memiliki skor 12 (kohom,2001) dan mulai dengan lini pertama kemoterapi resiko tinggi dengan methotrexate intravenous bergantian dengan dactinomycin intravenous dan etoposide (IV MAE).

Sesuai dengan kebijakan yang kami terapkan, fungsi tiroid pasien diukur pada saat presentasi. Ditemukan memiliki hipertiroidisme dengan TSH < 0.03 mIU (normal 0.35 – 4.5 mIU), FT3 6.5 pmol (normal 3.5- 6.5 pmol) and FT4 36.6 pmol (normal 10.0 – 19.8). auto antibody tiroid negative. Pasien dimulai dengan konsumsi carbimazole 40 mg sehari dan propanolol 40 mg tiga kali sehari sebelum dimulainya kemoterapi.

Respon terhadap kemoterapi terlihat cepat dengan penurunan cepat dalam serum HCG. Pasien sudah mendapatkan hasil klinis dan biokimia eutiroid dengan dimulainya siklus ketiga dari kemoterapi. Carbimazole dan Propanolol yang dikonsumsi terus dikurangi dan akhirnya di hentikan. Kadar HCG kini telah normal, pasien telah menyelesaikan kemoterapi dan klinisnya sudah baik dengan secara klinis menjadi eutiroidisme stelah semua pengobatan yang telah dilakukan.

Kasus ke-dua, pasien dengan 21 tahun dengan keluhan awal di rumah sakit dengan nyeri perut dan ketidakstabilan haemodinamik, dan sedang mengkonsumsi pil kontrasepsi. Hasil tes kehamilan positif tetapi dari hasil USG panggul terlihat rahim kosong. Pasien telah dilakukan salpingektomy pada bagian kanan setelah didapatkan kehamilan ektopik terganggu. Pasien memakai depo-kontrasepsi sebelum keluhan ini ditemukan. Dua bulan setelah kehamilan ektopik tersebut, pasien merasakan nyeri perut dan peningkatan serum HCG 140.000 IU. USG pelvis menunjukan kandungan yang kosong dan massa yang kompleks yang timbul di sisi kanan panggul. MRI menunjukan bahwa ini timbul berdekatan atau di dalam ovarium kanan.

Pasien dipindahkan ke Sheffield dan pada saat kami terima pasien dalam keadaan terengah-engah dan dengan takikardi saat istirahat. Sebuah diagnosis presumptive koriokarsinoma dibuat dan ini dikonfirmasi dengan pemeriksaan histology terhadap kehamilan ektopik terganggu sebelumnya, yang awalnya tidak dilaporkan. Selanjutnya pemeriksaan investigasi dengan foto thoraks dan MRI otak menunjukan tidak adanya metastase.Diikutin dengan pemeriksaan serum HCG didapatkan 1.176 x 106

IU. Pasien dikelompokan oleh WHO dengan skor 7 dan dimulai dengan IV MAE.

Tes fungsi tiroid menunjukan bahwa hipertiroid, dengan TSH < 0.03 mIU, FT4 73 pmol dan FT3 21.6 pmol, dan dengan gejala sesak napas, agitasi dan takikardi saat istirahat. Dan pasien telah diberikan carbimazole dan propanolol.

Setelah siklus pertama pemberian terapi, pasien merasakan nyeri perut yang semakin berat dan juga pembengkakan. Hal ini dihubungkan dengan penurunan drastis dari albumin. MRI panggul mengungkapkan adanya asites dan massa kompleks tepat di ovarium kanan. Dan ditetapkanlah diagnosis sindrom hiperstimulasi ovarium. Pasien di rawat secara konservatif dan keluhan-keluhan yang ada, tanda dan serum albumin berangsur menjadi normal kurang lebih sekitar 10 hari dengan melanjutkan kemoterapi.

Kadar fungsi tiroid pasien menunjukan angka normal secara pararel dengan penurunan serum HCG. Perlahan-lahan pasien tidak mengkonsumsi treatmen anti tiroid dan tercatat menjadi biokimia

eutiroid pada saat dimulainya siklus ketiga kemoterapi. Pasien kini telah menyelesaikan kemoterapi dengan nilai serum HCG yang normal dan tetap mempertahankan klinis dan biokimia eutiroid.

Kasus ketiga adalah seorang wanita 45 tahun, 6 minggu setelah evakuasi kehamilan mola yang terdeteksi padanya. Pada gambaran histology terlihat mola hidatiform yang komplit. Serum HCG didapatkan 2.445 x 106 IU . Dalam pemeriksaan selanjutnya ditemukan metastase ke paru-paru. Dalam scoring resiko WHO didapatkan pada poin 8 dan harus dimulai dengan IV MAE

Empat belas hari setelah siklus pertama pengobatan, pada pasien ditemukan keluhan terengah-engah yang terjadi secara akut. Hasil pemeriksaan serum HCG telah turun lebih dari setengah (942.331 IU/l), tetapi tetap harus dicatat untuk menekan TSH ( <0.03 mIU/l) dengan FT4 normal (19pmol/l) dan FT3 (6.1pmol) dan albumin jatuh secara drastic menjadi 23g/l. pasien juga tercatat memiliki tanda dan gejala gagal jantung akut dan ekokardiogram menunjukan penurunan ringan sampai sedang pada ventrikel kiri. Pasien juga diberikan treatmen simptomatis dengan diuretic dan dengan beta-blocker. Tidak memerlukan pengobatan khusus untuk menormalkan nilai fungsi tiroidnya, ini akan kembali normal dengan pengobatan yang sukses pada penyakit trofoblas gestasional nya. Tirotoksikosis mungkin menjadi penyebab gagal jantungnya, meskipun diagnosis bandingnya meliputi gagal jantung pasca partum secara idiopatik. Apapun penyebabnya, fungsi jantung akan dinormalisasi baik secara klinis dan dibuktikan dengan echocardiogram.

Setelah beberapa siklus kemoterapi, penurunan kadar HCG menjadi 100 IU/L. pasien kemudian menjalani histerektomi, diikuti dengan nilai HCG serumnya menjadi normal. Pasien tetap baik dengan tidak ada penyakit aktif, secara klinis dan eutiroid biokimiawi dan memiliki fungsi jantung yang normal kembali.

Kasus keempat wanita 51 tahun dengan GP dan 6 bulan telah mengalami lesu, flushes, distensi abdomen dan perdarahan yang tidak teratur dari vagina. Pada pemeriksaan, tercatat memiliki sebuah massa teraba di pusat perut. Fungsi tiroid menunjukan hipertiroid ringan dengan TSH <0.03 mIU/L, FT3 6.7 pmol/L dan FT4 16.7 pmol/L.

Pasien baru diberikan carbimazole 20 mg sekali dalam sehari. Dari hasil tomography scan (CT) pada bagian abdomen menunjukan massa intrauterine 14 x 18 cm2. Saat menunggu rujukan spesialis, pasien dibawa ke unit gawat darurat dimana pasien menyampaikan bahwa keluar massa besar seperti jaringan jelly dan darah dari kemaluannya. Gambaran histology menunjukan mola komplit. Lima hari kemudian pasien dikirim ke pusat. Didapatkan serum HCG 115.942 IU/L. CT scan thoraks menunjukan metastasis multiple pada paru berukuran kecil. MRI otak didapatkan normal. Dalam skor resiko WHO didapatkan 5, pasien dikelompokan dalam kategori resiko rendah dimana pasien harus memulai terapi dengan intra-muskular methotrexate.

Pada saat dimulainya kemoterapi, dan setelah 4 minggu pemberian carbimazole, didapatkan TSH 0.003 mIU/L, FT4 12.9 pmol dan FT3 3.6 pmol/L. nilai fungsi tiroid dipararelkan dengan penurunan HCG, dan menjadi normal di siklus kedua pemberian kemoterapi. Carbimazole yang diberikan berangsur

berkurang dan kemudian diberhentikan. Karena respon yang kurang baik metotrexate, pasien mendapatkan kemoterapi pengganti ke obat tunggal intravena dactinomycin. Nilai HCG nya sekarang telah normal dan klinis dan biokimia eutiroid.

Diskusi

Hipertiroidisme subklinis sering ditemukan dalam kehamilan, tetapi manifestasi klinis jarang terjadi. Pada saat nilai HCG meningkat pada kehamilan normal, nilai serum TSH akan menurun sebagai efek terbalik dari peningkatan nilai HCG. Penurunan TSH ini diakibatkan HCG meningkatkan sekresi dari T3 dan T4 (Hershman, 2004). Ketika dalam keadaan klinis terdapat gambaran tirotoksikosis, seperti dalam kasus hiperemis gravidarum, anti-tiroid mungkin dapat diberikan sebagai terapi, tapi ini jarang diberikan setelah kehamilan 22 minggu.

Human Chorionic Gonadotropin adalah sebuah glikoprotein yang terdiri dari subunit alpha dan beta. Subunit alpha identik ditemukan pada TSH, seperti pada Luteinzing hormone (LH) dan folikel stimulating hormone (FSH) (Hershman, 2004). Subunit ini terdiri dari 92 rantai asam amino yang mengandung dua nitrogen dihubungkan dengan rantai samping oligosakarida.

Dalam pengujian in vitro telah menunjukan afinitas rendah lintas-reaktivitas antara hormone ini (Vaitukaitis, 1977; Hershman, 2004 ). Target subunit HCG satu atau semua dari G-protein-coupled tujuh reseptor transmembran, dan memiliki homologi tingkat tiggi di transmembran domain ( Vassart dan Dumont, 1992). Reseptor LH/HCG 45% homolog dengan reseptor TSH (Nagayama dan Rapoport, 1992 ; Kohn et al, 1995).

Hal ini didukung oleh pengamatan bahwa produksi cAMP meningkat lebih banyak oleh HCG ketika dihubungkan dengan PTG yang ditransfer dengan TSH-R manusia didalam sel ovarium hamster cina (Kato et al, 2004). Ketika dihubungkan dengan TSH manusia, dipelajari dengan cAMP telah teridentifikasi potensi dimurnikan HCG menjadi 0.72 mU per UHCG (Hershman et al, 1998).

Ini merupakan potensi yang rendah HCG untuk reseptor TSH dan direfleksikan ke klinis ketika hipertiroidisme terlihat di PTG karena manifestasi klinis hanya terjadi dalam konteks HCG yang tinggi. Sebelum dilakukan penelitian diindikasikan bahwa nilai serum HCG > 100.000 mIU/L biasanya dibutuhkan untuk pembuktian klinis dari tirotoksikosis (Odell et al, 1963; Morley et al, 1976 ; Anderson et al, 1979; Norman et al, 1981; Soutter et al, 1981).

Di dalam pasien kohort kami, didapatkan tiga kasus memiliki nilai serum HCG lebih dari 1 juta. Dalam kasus 4, kita dapat melihat kadar serum HCG mulai turun cepat diikutin dengan pengeluaran spontan jaringan mola, dan ketika diperiksa kadar serum HCG lebih tinggi dan didiagnosis hipertiroidisme.

Tingkat stimulasi tiroid berbanding lurus dengan konsentrasi HCG, olehkarena itu tingkat keparahan klinis hipertiroid juga direfleksikan tingkatan HCG. Aktivitas HCG tirotropik juga dipengaruhi oleh metabolism dari molekul HCG; deglycosylation dan atau desialisasi dari HCG merupakan bagian dari tirotropic.

Di Inggris koordinasi dan pusat manajemen dari PTG biasanya pasien datang lebih awal dan dengan demikian tingkat HCG yang sangat tinggi tidak ditemukan, dan diagnose hipertiroidisme dengan gejala klinis demikian sangat jarang ditemukan. Sehingga tidak akan ditemukan jika tidak digunakan diagnosis awal.

Kasus terbesar dari wanita dengan PTG dan penyakit tiroid berasal dari Afrika. Dalam 27 pasien dengan PTG lebih dari setengah ( 15 sampai 27) merupakan biokimia hipertiroid ( 8 koriokarsinoma dan 7 molahidatidosa ). Sehingga, 60 % mengalami gejala klinis tirotoksik dan dengan edema paru akut dengan gagal jantung. Pasien yang eutiroid serum HCG < 30.000. itu merupakan catatan bahwa T4 meningkat bervariabel tetapi perbandingan T3:T4 masih rendah (0.015 + / - 0.005) (Norman et al, 1981)

Hal ini tampaknya menjadi proporsi yang lebih tinggi dari pasien dibandingkan pasien yang diamatin dalam praktek kami. Ini bisa direfleksikan dengan perbedaan ras dengan yang kita teliti, atau perbedaan dengan kepedulian terhadap kesehatan pada wanita di afrika dilihat dari penyakit dan nilai HCG nya.

Ketika hipertiroidisme terjadi dalam konteks koriokarsinoma, laporan kasus telah menunjukan bahwa biomarker koriokarsinoma dan fungsi pararel tiroid untuk meregresi dan mengurangi kekambuhan tumor (Hsieh et al, 2008). Ini juga diamati pada pasien kami yang sangat tanggap untuk dilakukan kemoterapi.

Banyak pasien yang memiliki gejala klinis hipertiroid langsung merespon dengan melakukan pengobatan. Bagaimanapun, masih ada beberapa kasus pasien dengan tiroid storm, seperti wanita umur 17 tahun didiagnosa hipertiroid dengan hemodinamik dihubungkan dengan penyakit molar yang tidak terdiagnosa (Moskovitz dan Bond, 2009). Pasien ini mendapatkan dukungan intensif, tetapi sudah mendapatkan terapi yang sukses yaitu beta-blocker dan propiltiouracil untuk penyakit tiroidnya dan dilakukan evakuasi pembedahan untuk kehamilan molar nya, yang kemudian tidak membutuhkan penanganan lebih lanjut. Paradoksikal, tiroidtoksikosis yang berat juga dilaporkan setelah menerima pengobatan PTG. Pasien usia 53 tahun ditemukan memiliki ketidakstabilan jantung 1 hari setelah evakuasi molahidatidosa lengkap yang dimilikinya. Pasien tidak mengetahui penyakit tiroid yang sudah ada tetapi investigasi mengkonfirmasi bahwa terdapat tirotoksikosis ( Struthmann et al, 2009).

Akhirnya, meskipun ada bukti yang signifikan dari hubungan langsung efek HCG dan TSH, dan aktifitas tirotropic HCG, perlu diketahui bahwa seiring produksi tirotropin oleh tumor tidak dapat dikesampingkan ( Cooper et al, 1978). Tidak ada data yang dipublikasikan mengenai hal ini sebelumnya.

Kesimpulan

Pasien dengan hipertiroid sering bersamaan dengan penyakit GTD. Pengukuran nilai fungsi tiroid pada pasien dengan PTG persisten cukup penting. Perkembangan hipertiroid sangat dipengaruhi oleh nilai HCG. Tingginya nilainya HCG dibutuhkan untuk pengembangan klinis hipertiroid sebagai relative potensi dari HCG dengan TSH yang rendah. Hasilnya hanya sekelompok minoritas yang memiliki klinis hipertiroid dan telah mendapatkan pengobatan, meskipun jarang dampak dari stimulasi hipertiroid dapat mengancam jiwa. Untuk terapi yang diberikan, carbimazole dan beta-blocker efektif untuk mengurangi keluhan, dan nilai tiroid dapat secepatnya normal kembali dengan pengobatan dasar PTG dan akibat dari turunnya nilai HCG.

REFERENSI

Anderson NR, Lokich JJ, McDermott Jr WV, Trey C, Falchuk KR (1979) Gestational choriocarcinoma and thyrotoxicosis. Cancer 44: 304– 306

Bagshawe KD, Dent J, Webb J (1986) Hydatifrom mole in England and Wales 1973-83. Lancet 2(8508): 673 –677

Braunstein GD, Hershman JM (1976) Comparison of serum pituitary thyrotropin and chorionic gonadotrophin concentrations throughout pregnancy. J Clin Endocrinolo Metab 42: 1123–1126

Cooper DS, Ridgway EC, Maloof F (1978) Unusual types of hyperthyroidism. J Endocrinol Metab 7: 199–220

Fisher PM, Hancock BW (1997) Gestational trophoblastic diseases and their treatment. Cancer Treat Rev 23: 1–16

Glinoer D, DeNayer P, Bourdox P, Lemone M, Robyn C, van Steirteghem A, Kinthaert J, Lejeune B (1990) Regulation of maternal; thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 71: 276–287

Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM (1992) The role of chorionic gonadotrophin in transient hyperthyroidism inhyperemesis gravidum. J Clin Endocrinol Metab 75: 1333–1337

Hershman JM, Lee H-Y, Sugawara M (1998) Human chorionic gonadotrophin stimulates iodine uptake, adenylate cyclase and deoxyribonucleic acid synthesis in cultured rate thyroid cells. J Clin Endocrinol Metab 67: 74–79

Hershman JM (2004) Physiological and pathological aspects of the effects of human chorionic gonadotropin on the thyroid. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 18(2): 249–265

Vaitukaitis JL (1977) Human chorionic gonadotropin – a hormone secreted for many reasons. N Engl J Med 301: 324–326

Vassart G, Dumont JE (1992) The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. Endocr Reviews 13: 596 –611