peran tgf b dalam regulasi invasi trofoblas - imun privilege

7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege

1/15

TUGAS MATA KULIAH IMUNOLOGI REPRODUKSI

PERAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF )

DALAM REGULASI INVASI TROFOBLAS

Nama : Widia Istiqoma Rangkuti

NPM : 1306493026

Dosen : Dr. dr. Indra Gusti Mansur DHES., Sp.And.

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK

PEMINATAN SAINS REPRODUKSI

JAKARTA 2014


2/15

PERAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF )

DALAM REGULASI INVASI TROFOBLAS

Pendahuluan

Transforming growth factor beta (TGF-) adalah protein yang disekresikan untuk

meregulasi proliferasi, diferensiasi dan kematian dari berbagai jenis sel. Semua jenis sel

kekebalan, termasuk sel B, sel T dan sel dendritik serta makrofag, menskresi TGF-, yang

mengatur proliferasi, diferensiasi dan aktivasi oleh sitokin lain.

TGF- menstimulasi pertumbuhanpembuluh darah walaupun menghambatproliferasi

sel endotelial dan merupakan senyawa kemotaktis yang kuat bagi makrofaga, sehingga

pada sel tumor sering dijumpai rasio makrofaga yang sangat tinggi. Walaupun bersifat

imunosupresif, TGF- menghambat pertumbuhan kanker ovarium; dan bersama faktor

osteoinduksi menstimulasi pembentukantulang.

. TGF- adalah imunosuppressor utama yang berhubungan dengan autoimun,

peradangan dan kanker. TGF- merupakan protein sekresi yang terdiri dari tiga isoform

yakni TGF-1, TGF-2 dan TGF-3. TGF- 1, merupakan anggota utama dari golongan

sinyal ini yang telah banyak diketahui perannya. TGF- merupakan superfamili protein

yang dikenal sebagai faktor pengatur transformasi beta superfamili, yang meliputi

inhibins, aktivin, anti-mullerian hormon, tulang morphogenetic protein, dan

decapentaplegik. Kelompok pertama dari superfamili TGF- diidentifikasi berdasarkan

kemampuan untuk mengekspresikan fenotif dan mengubah ekspresi sel-sel dalam kultur.

Namun faktor-faktor pertumbuhan yang disekresi ini sekarang diketahui memiliki

spektrum efek yang luar biasa pada pertumbuhan dan perkembangan sel normal. Faktor

pertumbuhan ini juga merangsang produksi sel-molekul adhesi, faktor pertumbuhan

lainnya, dan molekul matriks ekstraselular.
http://id.wikipedia.org/wiki/Pembuluh_darahhttp://id.wikipedia.org/wiki/Proliferasihttp://id.wikipedia.org/wiki/Sel_endotelialhttp://id.wikipedia.org/wiki/Senyawa_organikhttp://id.wikipedia.org/wiki/Kemotaksishttp://id.wikipedia.org/wiki/Makrofagahttp://id.wikipedia.org/wiki/Kanker_ovariumhttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Tulanghttp://id.wikipedia.org/wiki/Tulanghttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Kanker_ovariumhttp://id.wikipedia.org/wiki/Makrofagahttp://id.wikipedia.org/wiki/Kemotaksishttp://id.wikipedia.org/wiki/Senyawa_organikhttp://id.wikipedia.org/wiki/Sel_endotelialhttp://id.wikipedia.org/wiki/Proliferasihttp://id.wikipedia.org/wiki/Pembuluh_darah


3/15

Struktur peptida dari tiga anggota keluarga TGF- sangat mirip. Ketiga-tiganya

disandikan sebagai prekursor protein. TGF-1 mengandung 390 asam amino, sedangkan

TGF-2 dan TGF-3 masing-masing mengandung 412 asam amino. Semua TGF-

memiliki terminal N-peptida yang terdiri dari 20-30 asam amino.

Asam-asam amino terminal berguna untuk mengatur sekresi sel pada sel target. TGF-

juga memiliki terminal C yang terdiri dari 112-114 asam amino yang berperan sebagai

signal pembentukan TGF- itu sendiri. TGF- yang matang membentuk protein dimer

untuk menghasilkan molekul 25 kDa aktif dengan struktur yang mempunyai banyak

motif. TGF- mempunyai sembilan residu sistein. Delapan residu sistein membentuk

ikatan disulfida dalam molekul untuk membentuk karakteristik struktur simpul sistein dari

TGF- superfamili. Sistein kesembilan dimanfaatkan untuk membentuk sebuah ikatan

dengan model dimer. Banyak residu pada TGF- yang berfungsi untuk membentuk

struktur sekunder melalui interaksi hidrofobik. Daerah sistein pada posisi antara kelima

dan keenam merupakan daerah yang paling berbeda dari molekul TGF- yang

ditampilkan pada permukaan molekul dan terlibat dalam pengikatan reseptor.

Anggota superfamili TGF berasal dari prekursor protein aktif disekresi melalui

proses proteolitik. Prekursor mengandung N- terminal peptida, sebuah pusat prodomain

yang mengandung 50-375 asam amino, dan C-terminal matang domain, yang membentuk

faktor pertumbuhan aktif. Bentuk monomer faktor pertumbuhan ini mengandung 110-140

asam amino dan memiliki struktur kompak dengan empat antiparalel helai dan tiga

disulfida intramolekul yang membentuk struktur yang terikat kuat yang disebut simpul

sistin. Simpul domain sistein relatif tahan terhadap denaturasi, sehingga memungkinkan

perannya sebagai molekul ekstraselular. Sebagian besar di antara berbagai variasi urutan

protein TGF diamati di daerah N-terminal, loop bergabung dengan untai, dan heliks.

Tambahan N-terminal sistein pada masing-masing monomer TGF menyebabkan


4/15

terjadinya homodimers dan heterodimers fungsional. Kombinasi heterodimer yang

berbeda dapat meningkatkan keragaman fungsional protein ini di luar yang dihasilkan

oleh perbedaan dalam urutan utama dari monomer. Urutan utama monomer TGF-

kurang dari 10 persen homologi dengan faktor pertumbuhan saraf dan trombosit yang

diturunkan dari faktor pertumbuhan. Meskipun demikian, kesamaan yang luar biasa

dalam tiga-dimensi struktur dari monomer dari faktor-faktor pertumbuhan

protein ini menunjukkan asal-usul nenek moyang yang sama dengan banyak sekuens

selama evolusi. Namun, organisasi dari subunit dalam protein dimer bervariasi di antara

ketiga faktor pertumbuhan. Ikatan silang iodinated mplekul TGF- terdapat pada

permukaan sel dan telah diketahui tiga polipeptida dengan berat molekul jelas 55, 85, dan

280 kDa disebut sebagai reseptor TGF- I, II, dan III. Reseptor TGF- tipe I dan tipe II

keduanya merupakan protein transmembran serin atau treonin kinase. Pengikatan TGF

menginduksi pembentukan reseptor multimerik yang sebagian besar berupa

heterotetramers, terdiri dari reseptor tipe I dan tipe II. Jenis reseptor reseptor III TGF-

berupa molekul permukaan sel, yaitu - proteoglycan disebut glikan, yang muncul untuk

mengatur aksesibilitas TGF- untuk sinyal-transduksi reseptor TGF- dari tipe I dan tipe

II heterotetramer. Fenomena ini mirip dengan pengikatan faktor pertumbuhan fibroblast

(FGF) oleh proteoglikan dan presentasi FGF terikat pada reseptor

Fungsi Transforming Growth Factor(TGF-)

Transforming Growth Factor (TGF-) dalam sitokin memiliki fungsi sebagai

mediator dan regulator imunitas spesifik, antara lain:

a. merupakan inhibitor sitokin yang diproduksi oleh sel T, makrofag, dan tipe-tipe sel

lainnya.

b. menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T

c. menghambat aktivasi makrofag


5/15

d. beraksi pada PMN dan sel endothelial untuk menghambat efek pro inflamatori

sitokin

Pembentukan TGF .

Sejumlah molekul pembawa sinyal ekstraseluler yang berperan dalam meregulasi

perkembangan, baik pada vertebrata maupun invertebrata, merupakan superfamily

transforming growth factor (TGF).TGF manusia tersusun atas tiga isoform protein,

yaitu TGF-1, TGF-2, dan TGF-3. Masing-masing isoform TGF disintesis sebagai

bagian prekursor yang mengandung pro-domain. Domain tersebut dipotong, tetapi masih

berasosiasi secara nonkovalen dengan domain mature setelah protein disekresikan.

Kebanyakan TGF yangnbdisekresikan disimpan dalam matriks ekstraseluler sebagai

laten, yaitu kompleks inaktif yang mengandung prekursor TGF danberikatan kovalen

dengan TGF-binding protein yang disebut Latent TGF Binding Protein (LTBP).

Pengikatan LTBP oleh protein matriks thrombospondin atau Cell-surface integrin

memicu perubahan konformasi LTBP yang menyebabkan pelepasan TGF dimer yang

aktif. Alternatif lainnya adalah pemutusan ikatan protein denganmatriks metaloprotease

yang juga menghasilkan aktivasi TGF.

Proses pembentukan TGF ditunjukkan dalam Gambar 1


6/15

Jalur Signaling TGF-.

Faktor pertumbuhan berupa jalur sinyal Transformasi beta (TGF-) yang terlibat

dalam banyak proses seluler baik dalam organisme dewasa dan embrio terus berkembang

termasuk pertumbuhan sel, diferensiasi sel, apoptosis, selular homeostasis dan fungsi-

fungsi sel-sel lainnya. Terlepas dari berbagai proses selular yang mengatur jalur sinyal

TGF-, prosesnya relatif sederhana. Superfamili TGF ligan mengikat ke reseptor tipe II

dan tipe I phosphorylates reseptor. Tipe I reseptor-reseptor ini kemudian phosphorylates

diatur SMADs (R-SMADs) yang sekaligus dapat mengikat coSMAD SMAD4. R-

SMAD/coSMAD kompleks terakumulasi dalam inti di mana mereka bertindak sebagai

faktor transkripsi dan berpartisipasi dalam regulasi expression gen target. The TGF Beta

superfamili ligan meliputi: morphogenetic Bone protein (BMP), faktor Pertumbuhan dan

diferensiasi (GDFS), Anti- Mullerian hormon (AMH), Aktivin, nodal dan TGF's.

Pensinyalan dimulai dengan pengikatan dari TGF beta superfamili ligan ke TGF beta

reseptor tipe II. Tipe II reseptor adalah serin / treonin reseptor kinase, yang mengcatalyses

fosforilasi Tipe I reseptor. Setiap klas mengikat ligan tipe tertentu II reseptor. Pada

mamalia diketahui ada tujuh tipe I reseptor dan lima tipe II reseptor. Ada tiga activins:

Aktivin A, B dan Aktivin Aktivin AB. Activins yang terlibat dalam embriogenesis dan

osteogenesis. Mereka juga mengatur banyak hormon termasuk hipofisis, hormon gonad

dan hipotalamus serta insulin. Mereka juga faktor survival sel saraf. The BMP mengikat

protein reseptor morphogenetic Bone tipe-2 (BMPR2). Mereka terlibat dalam banyak

fungsi sel, termasuk osteogenesis, diferensiasi sel, anterior / posterior axis spesifikasi,

pertumbuhan, dan homeostasis.


7/15

Gambar 7. Signaling TGF-

Superfamily TGF

Keluarga TGF beta meliputi: TGF1, TGF2, TGF3. Seperti BMPS, TGF beta yang

terlibat dalam embriogenesis dan diferensiasi sel, mereka juga terlibat dalam apoptosis,

serta fungsi lainnya. Mereka mengikat reseptor TGF-beta tipe-2 (TGFBR2). Nodal

mengikat untuk aktivin A reseptor, ketik IIB ACVR2B. Ini dapat juga membentuk

kompleks dengan reseptor aktivin A reseptor, ketik IB (ACVR1B) atau dengan aktivin A

reseptor,tipe IC (ACVR1C) .

Dikatakan pula bahwa sel penghasil TGF yang terutama adalah sel limfosit T, sel

limfosit B, platelet, plasenta, tulang dan ginjal. Sedang efek TGF terhadap sel target

dapat berupa menghambat proliferasi sel B dan produksi antibody, menghambat replikasi

sel kematopoetik, menghambat aktivasi sel NK, menghambat proliferasi asteoblast dan

sel endotel, merangsang proliferasi asteoblast dan kondrosit, merangsang dan

memobilisasi fibroblast dalam penyembuhan luka, fibronoktin, matrik ekstra seluler dan

jaringan kolagen serta kolagenase, merangsang pembentukan dan sekresi protease

inhibitor, produksi TGF kemungkinan mempunyai korelasi dengan aktivitas mitosisi


8/15

dari sel normal ataupun sel tumor. Sedang produksi utamanya di sel mega kariosit,

berperan pada proses embryogenesis dan tissue repair, berperan dalam induksi terjadinya

opoptosis.

Kadar TGF dalam plasma berkisar 5 ng/ml. Sedangkan kadar TGF paling banyak

ditemukan pada tulang dan limpa. Kadar TGF paling banyak ditemukan dalam cairan

tubuh seperti cairan akuos,cairan vitreus dan cairan amnion. Jumlah yang siginifikan

dapat ditemukan dalam matrik ekstra seluler. TGF juga menghambat proliferasi sel

sumsum tulang serta menghambat interferon gama yang dirangsang /diaktivasi oleh sel

NK. Selain itu bekerja pula sebagai bahan yang menurunkan aktivasi IL-2.

Implantasi

Setelah fertilisasi dan terbentuk zigot, zigot masih berada di dalam ampula karena ada

konstriksi antara ampula dank anal oviduk sisanya. Hal tersebut terjadi dalam tiga hingga

empat hari pertama. Selama berada di ampula, zigot terus melakukan pembelahan sel

secara mitosis membentuk morula. Sementara itu, peningkatan progesterone yang


9/15

dihasilkan korpus luteum menstimulasi pelepasan glikogen dari endometrium ke lumen

saluran reproduksi sebagai sumber energy awal embrio. Nutrisi yang terkandung dalam

sitoplasma ovum hanya cukup untuk sehari. Konsentrasi nutrisi yang disekresikan lebih

banyak di ampula daripada di lumen uterine.

Selanjutnya setelah empat hari, kadar progesterone telah cukup untuk merelaksasikan

oviduk sehingga morula bisa menuju uteri melalui gerak peristaltic dan aktivitas silia.

Keterlambatan zigot untuk sampai pada uteri ini penting supaya lumen uteri sudah

mengakumulasi nutrisi yang cukup untuk mendukung implantasi embrio. Jika tiba

terlalun awal, morula bisa mati.

Implantasi baru terjadi pada hari ketujuh. Sebelum itu, zigot masih bebas dalam

rongga uteri selama tiga hingga empat hari sambil melanjutkan pembelahan. Apabila

endometrium sudah cocok untuk implantasi, morula telah turun ke uterus dan terus

berproliferasi serta berproliferasi serta berdiferensiasi menjadi blastokist yang dapat

untuk implantasi. Blastokist merupakan bola berongga berlapis tunggal yang dikelilingi

oleh 50 sel. Di dalamnya terdapat massa padat sel yang bersama dalam satu sisi. Massa

padat tersebut merupakan inner cell mass yang akan berkembang menjadi fetus. Bagian

lain berperan dalam menyokong kehidupan embrio yang sedang berkembang di dalam

uterine.


10/15

Lapis terluar blastokis, tropoblas, melakukan implantasi yang mana nanti akan

menjadi plasenta bagian fetus. Sesudah siap berimplantasi, permukaan blastokis menjadi

lengket. Sementara endometrium telah siap dan menjadi lebih adesif dengan peningkatan

cell adhesion molecules (CAMs)

Saat berkontak dengan endometrium sel trofoblas melepaskan enzim pencerna

protein, memungkinkan sel-sel trofoblas melakukan penetrasi ke dalam endometrium.

Selain membuat lubang yang penting untuk implantasi, pemecahan dinding endometrium

yang kaya nutrisi juga penting untuk sumber bahan bakar dan bahan baku metabolism.

Selanjutnya, membrane plasma tropoblas tersebut berdegenerasi membentuk sinsitium

yang multinukleat yang nantinya menjadi plasenta bagian fetal.


11/15

Sistem Imuno-adaptif dalam kehamilan

Komponen fetoplasental yang melakukan invasi ke miometrium melalui arteria

spiralis secara imunologi akan menimbulkan dampak adaptasi atau maladaptasi yang

sangat penting dalam proses kehamilan.

Maladaptasi ini disebabkan karena fetoplasental mengandung lebih dari 50% antigen

paternal dari suami. Antigen paternal akan mengaktifkan HLA G sehingga pada saat

trofoblas invasi ke dalam system imun maternal akan menimbulkan suatu respon

imunologis dari sisi maternal untuk membuat suatu antibody sebagai suatu Anti-Paternal

Cytotoxic Antigen (APC antigen) yang seharusnya berfungsi untuk tidak menghancurkan

kehamilan tersebut secara imunologis fetus dan trofoblas menjadi semi allografi yang akan

memberikan reaksi autoimmune disease, sehingga terbentuk suatu maladaptasi imun

antara fetoplasental dengan sisi maternal.


12/15

Selama proses kehamilan akan berkembang menjadi suati system imun yang

melakukan adaptasi terhadap antigen fetus dengan maternal melalui 2 sistem yaitu system

imunitas humoral dan system cell mediated immunity. Cell mediated immunity akan

menghasilkan sel T helper yaitu Th1 dan Th2 yang akan sangat berperan dalam aktifitas

sel-sel makrofag untuk mengaktifkan sel-sel NK dengan sitokin-sitokin dalam proses

kehamilan.

Peran TGF- dalam regulasi invasi trofoblas

Regulasi invasi trofoblas ke dalam jaringan maternal di kontrol oleh serangkaian

interaksi antara trofoblas ekstravili dengan molekul yang berasal dari desidua. Molekul

transforming growth factor TGF dan TGF -binding proteoglycan decorin yang

melokalisasi TGF di matriks ekstrasel desidua menghambat pertumbuhan, migrasi, dan

invasi sel trofoblas ekstravili. Trofoblas neoplastik bersifat resisten terhadap regulasi

negative dari TGF sehingga sel-sel trofoblas terus bertumbuh, migrasi dan menginvasi

jaringan sekitarnya.


13/15

Pada kehamilan normal, proliferasi trofoblas saat invasi ke desidua dan miometrium

pada saat implantasi terjadi melalui dua tahap :

1. Sel sel trofoblas endovaskuler menginvasi arteria spiralis maternal sehingga terjadi

pergantian sel-sel endoel dan terjadi perusakan jaringan muskulo elastic dinding arteri

dan mengganti dinding arteri dengan maternal fibrinoid. Proses ini selesai pada akhir

trimester I dan pada masa ini pula perluasan proses tersebut mengenai

deciduamiometrial junction.

2. Pada usia kehamilan 14-16 minggu, terjadi invasi tahap kedua yaitu masuknya sel-sel

trofoblas kedalam arteria spiralis sampai dalam miometrium. Selanjutnya proses

seperti tahap pertama kemudian terjadi lagi penggantian endotel, perusakan jaringan

muskulo-elastik dan perubahan fibrinoid dinding arteri.


14/15

Akhir dari proses ini adalah pembuluh darah yang berdinding tipis (thin walled),

lemas (flaccid) dan berbentuk seperti kantung (sac-like) yang memungkinkan terjadinya

dilatsi secara pasif untuk menyesuaikan dengan kebutuhan aliran darah yang meningkat.

Aktifitas leukosit desidual dapat mendukung pertumbuhan trofoblas dan fungsinya

melalui sebuah fenomena imunotrophisme. Faktor koloni stimulant diproduksi oleh

makrofag desidual dan oleh plasental yang sedang berkembang itu sendiri. Jumlahnya

meningkat seiring dengan implantasinya. Faktor koloni-stimulan menstimulasi populasi

makrofag endometrium, trofoblas laktogen palsenta, dan sintesa human chorionic

gonadotropin, dan tersebut tampak terlibat dalam interaksi trofoblas desidual cukup erat

selama masa kehamilan awal. Faktor GM-CSF, IL-1, TNF-, IFN-y, dan CSF-1

kesemuanya berdampak pada perlekatan blastosit dan implantasi trofoblas, proliferasinya

dan invasinya. Oleh karena TNF-, IFN-, IFN-,IFN-y dan factor Transforming Growth

(TGF)-1b diproduksi oleh plasenta dan menginhibisi sintesa asa deoksiribonukleat

trofoblas, akan ikut ambil bagian dalam hal regulasi pertumbuhan trofoblas.


15/15

Simpulan

Regulasi invasi trofoblas ke dalam jaringan maternal dikontrol oleh serangkaian

interaksi antara trofoblas ekstravili dengan molekul yang berasal dari desidua. Molekul

transforming growth factor (TGF)- dan TGF- - binding proteoglycan decorin yang

melokalisasi TGF- di matriks ekstrasel desiduamenghambat pertumbuhan, migrasi,dan

invasi sel trofoblas ekstravili.Trofoblas neoplastik bersifat resisten terhadap regulasi

negatif dari TGF- sehingga sel-sel trofoblas terus bertumbuh, migrasi, dan

menginvasi jaringan sekitarnya.

Saat berkontak dengan endometrium sel trofoblas melepaskan enzim pencerna

protein, memungkinkan sel-sel trofoblas melakukan penetrasi ke dalam endometrium.

Selain membuat lubang yang penting untuk implantasi, pemecahan dinding endometrium

yang kaya nutrisi juga penting untuk sumber bahan bakar dan bahan baku metabolism.

Selanjutnya, membrane plasma trofoblas tersebut berdegenerasi membentuk sinsitium

yang multinuleat yang nantinya menjadi plasenta bagian fetal.

REFERENSI

Abbas, A.K dan A.H. Litchman. 2005. Cellular and Molecular Immunology. Elsevier Saunder.

Philadelphia.

Chen K, et al. Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer. Int

Immunopharmacol.2007 Oct;7(10):1271-85.

Pohler Dirk, et all. TGF- and fibrosis in different organs molecular pathway imprints.

Biochimica et Biophysica Acta. 2009 March: (06) : 746-756

RifaI, Muhaimin. (2010). Signal transduksi dan system pertahanan tubuh. Malang: Galaxy

Science

Ahmadi, soeroso. (2007).sitokin.Jurnal oftalmologi Indonesia,5, 171-180

peran tgf b dalam regulasi invasi trofoblas - imun privilege

Documents