penyakit perlemakan hati non alkoholik - hepatologi.org estie puspitasari.pdfevidence‐based case...

EVIDENCE‐BASED CASE REPORT

Manfaat Probiotik pada Penatalaksanaan

Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik

Oleh:

dr. Estie Puspitasari

NPM: 0906646712

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

DIVISI HEPATOLOGI ‐ DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO

AGUSTUS 2013

EBCR: Manfaat Probiotik pada Penatalaksanaan Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik

Estie Puspitasari 1

BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit perlemakan hati non alkoholik (non‐alcoholic fatty liver disease/NAFLD) merupakan

penyakit hati yang ditandai adanya steatosis hati baik berdasarkan pencitraan ataupun histologi dan

tidak ada penyebab sekunder akumulasi lemak dalam hati misalnya konsumsi alkohol yang

signifikan, penggunaan obat – obatan yang steatogenik atau kelainan bawaan.1 Pada sebagian besar

pasien NAFLD berhubungan dengan faktor risiko metabolik, misalnya obesitas, diabetes mellitus,

resistensi insulin, dan dislipidemia.1‐3

NAFLD secara histologi dikelompokkan menjadi perlemakan hati non alkoholik (non‐alcoholic

fatty liver/NAFL) dan steatohepatitis non alkoholik (non‐alcoholic steatohepatitis/NASH). NAFL

didefinisikan sebagai adanya steatosis hati tanpa jejas hepatoselular, sedangkan NASH adalah

steatosis hati dan inflamasi berupa jejas hepatosit dengan atau tanpa fibrosis.1

NAFLD terjadi pada berbagai usia, pada laki‐laki ataupun perempuan, dan berbagai

kelompok etnis, serta prevalensinya dilaporkan sebesar 14‐20% pada populasi umum. Pada populasi

dewasa, prevalensi diperkirakan 20‐30% dan 15% di Negara Barat dan Asia.2

NAFLD merupakan salah satu sumber utama terjadinya penyakit hati kronik. Patogenesis

NAFLD masih belum jelas. Hipotesis yang sampai saat ini banyak diterima adalah the two hit theory

yang diajukan oleh Day dan James. Hit pertama terjadi akibat penumpukan lemak di hepatosit yang

dapat terjadi karena berbagai keadaan seperti obesitas, diabetes melitus, dan dislipidemia. Seperti

diketahui bahwa dalam keadaan normal, asam lemak bebas dihantarkan memasuki organ hati lewat

sirkulasi darah arteri dan portal. Di dalam hati, asam lemak bebas akan mengalami mekanisme lebih

lanjut, seperti proses re‐esterifikasi menjadi trigliserida atau digunakan menjadi pembentukan lemak

lainnya. Adanya peningkatan massa jaringan lemak tubuh, khususnya pada obesitas sentral, akan

meningkatkan penglepasan asam lemas bebas yang kemudian menumpuk di dalam hepatosit.

Bertambahnya asam lemak bebas di dalam hati akan meningkatkan oksidasi dan esterifikasi lemak.

Proses ini terfokus di mitokondria sel hati sehingga pada akhirnya akan menimbulkan kerusakan

mitokondria itu sendiri. Inilah yang disebut sebagai hit kedua. Peningkatan stres oksidatif sendiri

dapat juga terjadi karena resitensi insulin peningkatan konsentrasi endotoksin di hati, peningkatan

aktivitas uncoupling protein mitokondria, peningkatan aktivitas sitokrom P‐450 2E1, peningkatan

cadangan besi, dan menurunnya aktivitas anti oksidan. Ketika stres oksidatif yang terjadi di hati

melebihi kemampuan perlawanan anti oksidan, maka aktivitas sel stelata dan sitokin pro inflamasi

akan berlanjut dengan inflamasi progresif, pembengkakan hepatosit dan kematian sel, serta

fibrosis.2,4,5 Studi terkini menunjukkan kemungkinan peran mikroflora usus yang tumbuh berlebihan


Estie Puspitasari 2

dalam perkembangan NAFLD. Produk fermentasi mikroflora usus seperti etanol, amoniak, dan

asetaldehid dimetabolisme di hati. Lipopolisakarida dari bakteri gram negatif melepaskan endotoksin

yang menginduksi pembentukan dan sekresi sitokin dari hati. Hal tersebut diperkirakan dapat

menimbulkan jejas dan fibrosis hati.2

Belum ada terapi yang efektif untuk NAFLD. Modifikasi faktor risiko, seperti obesitas,

hiperlipidemia, kontrol diabetes, umumnya direkomendasikan.2,4,6 Probiotik digunakan sebagai

faktor biologi yang efektif untuk modulasi mikroflora usus dan diperkirakan dapat memperbaiki

fungsi hati termasuk pada NAFLD.2 Probiotik sendiri merupakan mikroorganisme hidup yang dalam

jumlah adekuat memberikan manfaat pada tubuh pejamu.7 Akan tetapi uji eksperimental maupun

uji klinis mengenai manfaat probiotik pada penatalaksanaan NAFLD masih terbatas.2

Gambar 1. Mekanisme yang terlibat dalam patogenesis NAFLD dan kemungkinan aksi terapeutik

probiotik (tanda silang).5


Estie Puspitasari 3

Gambar 2. Mekanisme seluler probiotik di hati.8

Makalah ini akan menyajikan sebuah kasus pasien dengan perlemakan hati non alkoholik

sebagai pemicu pengkajian terhadap penelitian‐penelitian manfaat probiotik pada penatalaksanaan

NAFLD.


Estie Puspitasari 4

BAB II

ILUSTRASI KASUS

Seorang laki‐laki usia 59 tahun dirawat di ruang rawat Neurologi RSCM dengan low back pain (LBP)

dikonsul ke divisi Hepatologi karena keluhan perut begah kurang lebih 2 minggu. Pasien tidak ada

demam, mual, muntah, nyeri ulu hati, kuning, keluhan gangguan BAB dan BAK. Pasien menyatakan

tidak ada riwayat sakit kuning sebelumnya baik pada pasien maupun keluarga. Pasien juga tidak ada

riwayat konsumsi alkohol, merokok, transfusi, IVDU, promiskuitas atau tato.

Pada pemeriksaan tanda vital didapatkan hipertensi, sedangkan IMT pasien 26,9 kg/m2.

Pemeriksaan fisik lainnya pada pasien didapatkan kesan dalam batas normal. Pemeriksaan

elektrokardiogram dan pemeriksaan radiologis foto polos dada didapatkan hasil dalam batas normal.

Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan adanya dislipidemia, sedangkan pemeriksaan darah

perifer lengkap, fungsi hati, fungsi ginjal, elektrolit, gula darah dalam batas normal. Pemeriksaan

serologi virus hepatitis didapatkan hasil nonreaktif.

Pasien lalu menjalani pemeriksaan ultrasonografi dan didapatkan kesan perlemakan hati.

Pasien didiagnosis dengan LBP, hipertensi, dislipidemia dan NAFLD. Pasien mendapat terapi

durogesic patch 12,5 mcg/72 jam, captopril 3 x 12,5 mg, simvastatin 1 x 20 mg, dan vitamin E 1 x 400

IU.


Estie Puspitasari 5

BAB III

METODE

3.1 Masalah Klinis

Dalam keadaan demikian, apakah dapat dipertimbangkan pemberian probiotik sebagai bagian dari

penatalaksanaan NAFLD?

3.2 Metode Penelusuran

Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan menyusuri

pustaka secara on‐line dengan menggunakan instrumen pencari PubMed, Cohrane Central Register

of Controlled Trrials databases dan Science Direct. Kata kunci yang digunakan adalah: “probiotics”

AND “non‐alcoholic fatty liver disease” OR “NAFLD” OR “non‐alcoholic steatohepatitis” OR “NASH”

OR “fatty liver” dengan menggunakan batasan publikasi bahasa Inggris antara tahun 2004‐2013.

Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara manual pada daftar pustaka yang relevan.

Pada penelusuran awal didapatkan 55 artikel. Kriteria inklusi meliputi jenis publikasi (studi

observasional, studi kohort, RCT, meta‐analisis), berhubungan dengan masalah klinis, dan subjek

penelitian (manusia). Berdasarkan kriteria inklusi tersebut didapatkan 3 buah artikel, yang terdiri

dari 1 studi uji klinis tanpa randomisasi (Loguercio, 2005)9, 1 studi pendahuluan uji klinis acak

tersamar ganda/double blind RCT (Aller, 2011)3, dan 1 studi double blind RCT (Shavakhi, 2013)6.

Ketiga jenis studi tersebut menggunakan jenis probiotik yang berbeda sehingga dimasukkan dalam

pengkajian makalah ini (gambar 3).

Gambar 3. Skema proses pencarian dan pemilihan artikel.

55 artikel

3 artikel

52 artikel tidak memenuhi kriteria

inklusi


Estie Puspitasari 6

3.3 Telaah Kritis

Dalam melakukan telaah kritis terhadap studi yang diperoleh dilakukan penilaian terhadap validitas,

hasil, serta kemamputeraan uji klinis.10

Tabel 1. Telaah kritis terhadap artikel uji klinis.

Studi

Penilaian

Loguercio (2005) Aller (2011) Shavakhi (2013)

Validitas

Randomisasi

Kelompok setara

Penyamaran

Diperlakukan sama

Semua dianalisis

Tidak

Tidak

Tidak

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Ya

Hasil

NNT N/A N/A Ya

Kemamputerapan

Karakteristik

pasien mirip

Terapi tersedia,

terjangkau,

diterima pasien

Ya

Tidak

Ya

Belum tentu

Ya

Belum tentu


Estie Puspitasari 7

BAB IV

HASIL

Loguercio et al pada tahun 2005 mengadakan studi untuk mengevaluasi apakah terapi jangka

panjang dengan probiotik mempengaruhi kadar sitokin plasma dan parameter stres

oksidatif/nitrosatif, sekaligus kerusakan hati, pada pasien dengan berbagai jenis penyakit hati kronik.

Sejumlah 22 pasien NAFLD dan 20 pasien dengan sirosis hati alkoholik (AC) dibandingkan dengan

pasien hepatitis C kronik tanpa (20, CC) atau dengan (16, CH) sirosis. Semua pasien diterapi dengan

VSL#3. Pemeriksaan fungsi hati, kadar plasma TNF‐α, IL‐6 dan 10, malondialdehyde (MDA), dan 4‐

hydroxy‐nonenal (4‐HNE), S‐nitrosothiols (S‐NO) dilakukan pada hari ‐30, 0, 90, dan 120. Dari

penelitian tersebut didapatkan efek yang berbeda dari berbagai kelompok penyakit hati kronik

tersebut. Pada kelompok NAFLD dan AC, terjadi perbaikan kadar plasma MDA dan 4‐HNE (gambar 4),

sedangkan sitokin hanya membaik pada kelompok AC. Pada pasien dengan hepatitis C tidak

didapatkan efek‐efek tersebut. Pemeriksaan fungsi hati dan kadar plasma S‐NO membaik pada akhir

terapi pada semua kelompok (gambar 5).9

Gambar 4. Efek terapi VSL#3 terhadap kadar plasma MDA dan 4‐HNE (rerata ± SD; ng/mL) pada

kelompok NAFLD dan AC (*p<0,01 vs hari ke‐0) (Nilai normal MDA 0,11±0,04 dan 4‐HNE 0,13±0,03).9

Aller et al pada tahun 2011 mempublikasikan studi untuk mengevaluasi efek dari terapi

jangka pendek dengan campuran Lactobacillus bulgaris dan Streptococcus thermophilus per hari

selama 3 bulan pada pasien dengan NAFLD. Studi tersebut merupakan studi pendahuluan dengan

metode double blind RCT. Sejumlah 30 pasien NAFLD (didiagnosis berdasarkan biopsi hati) ikut serta

dalam penelitian. Sebanyak 28 pasien mengikuti penelitian hingga selesai. Kelompok I mendapat

tablet berisi 500 juta Lactobacillus bulgaris dan Streptococcus thermophilus satu kali per hari,

sedangkan kelompok II mendapat tablet plasebo berisi 120 mg tepung. Pada kelompok I, ALT

(67,7±25,1 vs 60,4±30,4 UI/L; p<0,05), AST (41,3±15,5 vs 35,6±10,4 UI/L; p<0,05), dan ɣGT


Estie Puspitasari 8

(118,2±63,1 vs 107,7±60,8 UI/L; p<0,05) mengalami penurunan. Pada kelompok II, parameter fungsi

hati tersebut tidak mengalami perubahan. Parameter antropometrik dan faktor risiko kardiovaskular

tidak berubah setelah terapi pada kedua kelompok.3

Gambar 5. Efek terapi VSL#3 terhadap kadar plasma S‐NO (rerata ± SD; µmol/L) pada berbagai

kelompok (°p<0,01 dan *p<0,05 vs hari ke‐0) (Nilai normal S‐NO 7,4±1,5).9

Pada studi Shavakhi et al yang dipublikasi tahun 2013 dilakukan evaluasi terhadap efek

metformin dengan dan tanpa suplementasi probiotik pada kadar aminotransferase hati pasien NASH

dengan metode double blind RCT. Sebanyak 64 pasien usia 18‐75 tahun dengan NASH (ditegakkan

berdasarkan biopsi) ikut serta dalam penelitian ini. Kelompok I mendapat probiotik (Protexin 2 x 1)

dan metformin 2 x 500 mg (Met/Pro), sedangkan kelompok II mendapat metformin 2 x 500 mg dan

plasebo 2 x 1 (Met/P). Setelah 6 bulan, dievaluasi kadar ALT, AST serta derajat NASH berdasarkan

USG (tabel 2 dan 3, gambar 6 dan 7).6

Tabel 2. Efek 6 bulan terapi terhadap aminotransferase.6


Estie Puspitasari 9

Tabel 3. Efek 6 bulan terapi terhadap parameter klinis dan biokimia.6

Gambar 6. Derajat steatosis berdasarkan USG sebelum intervensi.6


Estie Puspitasari 10

Gambar 7. Derajat steatosis berdasarkan USG setelah 6 bulan terapi (p=0,01).6



BAB V

DISKUSI

Hasil studi Loguercio et al (2005) menunjukkan bahwa manipulasi flora usus dengan VSL#3

menghasilkan efek menguntungkan yang signifikan pada pasien dengan berbagai jenis dan derajat

penyakit hati kronik.9 Pada NAFLD, mikroflora usus berkontribusi terhadap onset dan progresivitas

kerusakan hati kronik melalui translokasi endotoksin dari lumen usus ke sirkulasi mesenterik dan

limfatik serta melalui produksi etanol dan asetaldehid dari lumen mengikuti fermentasi diet

karbohidrat. Endotoksin mengaktifkan sel Kupffer di hati dan meningkatkan produksi TNF‐α dan IL‐6.

Sitokin tersebut terlibat dalam sintesis protein fase akut dan mengaktifkan produksi TGF‐β, yang

berperan dalam timbulnya fibrosis hati. Peningkatan sitokin pro inflmasi menyebabkan menurunnya

sitokin anti inflamasi dan hepatoprotektor, misalnya IL‐10.3,9

Studi oleh Aller et al (2011) mendukung hasil penelitian dari Loguercio (2005) dimana pada

studi tersebut didapatkan perbaikan kadar ALT, AST, dan ɣ‐GT.3 Walaupun probiotik diperkirakan

dapat mengurangi faktor‐faktor proinflamasi, pada kedua studi didapatkan tidak ada perubahan

kadar TNF‐α dan IL‐6.3,9 Hal tersebut mungkin disebabkan bahwa efek menguntungkan probiotik

bukan sekunder terhadap produksi interleukin tetapi mengurangi endotoksin yang memediasi

kerusakan hati.3 Penurunan kadar stres oksidatif/nitrosatif juga mungkin menjelaskan perbaikan

fungsi hati dengan pemberian probiotik.3,9

Pada studi Shavakhi et al (2013) didapatkan tidak hanya perbaikan ALT dan AST, tetapi juga

perbaikan hasil USG serta penurunan bermakna IMT, trigliserida, dan kolesterol pada pasien NASH

yang mendapat probiotik dan metformin. Hasil penelitian ini membuka wacana untuk dilakukan

studi yang lebih besar dengan target akhir terapi berupa pemeriksaan histologik pada pasien NASH.6



BAB VI

KESIMPULAN

Berdasarkan penelitian‐penelitian yang ada, pemberian probiotik pada pasien NAFLD mungkin

bermanfaat. Akan tetapi dibutuhkan uji klinis dengan jumlah sampel yang lebih besar dan rentang

waktu yang lebih lama untuk mengevaluasi manfaat sekaligus efek samping probiotik pada

penatalaksanaan NAFLD. Selain itu, pada terapi dengan probiotik penting diperhatikan strain, lama

terapi, serta kombinasi probiotik dengan obat lain.



Daftar Pustaka

1. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and

management of non‐alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association

for the Study of the Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American

Gastroenterological Association. HEPATOLOGY 2012;55(6):2005‐2023.

2. Kelishadi R, Farajian S, Mirlohi M. Probiotics as a novel treatment for non‐alcoholic fatty liver

disease; a systematic review on the current evidences. Hepat Mon 2013;13(4):e7233.

3. Aller R, De Luis DA, Izaola O, Conde R, Gonzales Sagrado M, Primo D, et al. Effect of a probiotic

on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind

randomized clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011;15(9):1090‐1095.

4. Hasan I. Perlemakan hati non alkoholik. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M,

Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009.

Hal. 695‐701.

5. Abenavoli L, Scarpellini E, Rouabhia S, Balsano C, Luzza F. Probiotics in non‐alcoholic fatty liver

disease: which and when. Annals of Hepatology 2013;12(3):357‐363.

6. Shavakhi A, Minakari M, Firouzian H, Assali R, Hekmatdoost A, Gordon F. Effect of a probiotic

and metformin on liver aminotransaferases in non‐alcoholic steatohepatitis: a double blind

randomized clinical trial. International Journal of Preventive Medicine 2013;4(5):531‐537.

7. Araya M, Morelli L, Reid G, Sanders ME, Stanton C, Pineiro M, et al. Guidelines for the evaluation

of probiotic in food. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the

Evaluation of Probiotics in Food, London (ON, Canada) 2002.

8. Iacono A, Raso GM, Canani RB, Calignano A, Meli R. Probiotics as an emerging therapeutic

strategy to treat NAFLD: focus on molecular and biochemical mechanisms. Journal of Nutritional

Biochemistry 2011;22:699‐711.

9. Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, Terracciano F, D’Auria MV, De Simone C, et al. Beneficial

effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin

Gastroenterol 2005;39(6):540‐543.

10. Sastroasmoro S. Telaah kritis makalah kedokteran (2). Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, editor.

Dasar‐dasar Metodologi Penelitian Klinis edisi IV. Jakarta: Sagung Seto; 2011. Hal. 469‐480.

penyakit perlemakan hati non alkoholik - hepatologi.org estie puspitasari.pdfevidence‐based case...

Documents