BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Terapi sulih hormon (hormone replacement therapy – HRT) merupakan

jenis obat yang paling banyak diresepkan bagi wanita postmenopause di negara-

negara maju. Para wanita menggunakannya untuk mengatasi gejala menopause.1

Setiap tahun jumlah wanita postmenopause akan semakin meningkat dan pada

tahun 2030 jumlah wanita postmenopause diperkirakan sebesar 1.200 juta jiwa.2

Kecenderungan peningkatan jumlah wanita yang mengalami menopause

berdampak pada peningkatan masalah kesehatan sehingga dapat mempengaruhi

kualitas hidup serta produktivitas wanita pascamenopause. Tata laksana

menyeluruh untuk permasalahan ini sangat diperlukan, termasuk di dalamnya

penggunaan terapi sulih hormon, baik berupa estrogen saja maupun kombinasi

estrogen dan progesteron.

Akhir – akhir ini banyak yang menggunakan terapi kombinasi estrogen

dan progesteron karena pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko

terjadinya hiperplasia bahkan karsinoma endometrium, sedangkan progesteron

digunakan sebagai tambahan untuk mengurangi resiko tersebut. Seperti halnya

obat – obat hormonal sintetik yang lain, terapi kombinasi sulih hormon ini juga

mempunyai beberapa efek samping yang secara tidak langsung dapat menurunkan

kualitas hidup wanita postmenopause. Oleh karena itu perlu dikaji tentang

pengaruh terapi kombinasi estrogen dan progesteron terhadap kualitas hidup

wanita postmenopause.

B. Tujuan

Mengetahui pengaruh terapi kombinasi estrogen dan progesterone

terhadap kualitas hidup wanita postmenopause.

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. MENOPAUSE

1. Definisi

Menopause adalah berhentinya menstruasi secara permanen akibat tidak

bekerjanya folikel ovarium. Sehingga untuk menentukan onset dilakukan secara

retrospektif, yaitu dimulai dari amenorea spontan sampai 12 bulan kemudian.3

Menopause merupakan kegagalan ovarium, ditandai dengan tidak adanya

estrogen, progesteron, dan androgen ovarium.4

Istilah yang sering digunakan untuk membagi masa klimakterik: 5

1. Premenopausal : <2 bulan sebelum menstruasi terakhir

2. Perimenopausal: 2-12 bulan sejak menstruasi terakhir. Merupakan waktu

dengan siklus menstruasi yang tidak teratur sebelum terjadi amenore, bisa

terjadi bisa tidak. Beberapa ahli menyebutkan bahwa istilah

perimenopause meliputi wanita pada usia 45-65 tahun.

3. Postmenopausal: >12 bulan sejak menstruasi terakhir.

Sebuah kepustakaan menyebutkan bahwa masa klimakterik berlangsung

selama 30 tahun (usia 35-65 tahun), dan dibagi menjadi 3 bagian untuk

kepentingan klinis, yaitu: klimakterik awal (35-45 tahun), perimenopause (46-55

tahun) dan klimakterik akhir (56-65 tahun).6

2. Gejala

Keluhan-keluhan pada wanita perimenopause muncul akibat suatu proses

alami dari penuaan. Proses penuaan menyebabkan proses degenerasi sel-sel tubuh

termasuk di dalamnya adalah organ ovarium. Fungsi ovarium yang menurun

2

K L I M A K T E R I U M

Klimakterik Awal Perimenopause

35 655545

Klimakterik Akhir

Gambar 1. Masa Klimakterium

menyebabkan penurunan produksi hormon seks yaitu estrogen dan progesteron.

Proses degenerasi ini menyebabkan penurunan sistem imunologi dan fungsi sel

sehingga mempengaruhi sistem aktivitas siklik ke hipotalamus dan hipofisis.

Penurunan fungsi hipotalamus dan hipofisis mempengaruhi kerja saraf

parasimpatis dan sistem saraf sentral yang pada akhirnya menimbulkan gangguan

pada neurovegetatif, neurofisiologis, neuromotorik, dan sistem metabolik yang

secara klinis muncul sebagai gejala perimenopause.

Gambar 1. Fisiologi sekresi hormon estrogen dan progesteron

Berkurang atau hilangnya estrogen dapat menyebabkan gejala vasomotor,

gangguan tidur, gangguan mood, depresi, atrofi saluran kemih dan vagina, serta

meningkatnya risiko kelainan kronis seperti osteoporosis, penyakit kardiovaskular

dan penurunan fungsi kognitif. Gejala vasomotor merupakan keluhan terbanyak

yang dilaporkan pasien. Dasar perubahan patofisiologi tersebut berkaitan dengan

defisiensi estrogen yang mekanismenya telah banyak diketahui.7

Dua tipe gejala utama yaitu: 8

a. Gangguan vasomotor

Gejala vasomotor yang terdiri dari gejolak panas (hot flush) dan keringat

malam terjadi pada 75% wanita pascamenopause dengan berbagai derajat

3

keparahan. Etiologi gejolak panas masih belum diketahui dengan pasti, namun

mungkin disebabkan oleh labilnya pusat termoregulator tubuh di hipotalamus

yang diinduksi oleh penurunan kadar estrogen dan progesteron. Instabilitas ini

menimbulkan perubahan yang tiba-tiba berupa vasodilatasi perifer mendadak

dan bersifat sementara yang dikeluhkan pasien sebagai gejolak panas yang

ditandai adanya peningkatan suhu tubuh pada saat itu. Bila terjadi pada malam

hari, keadaan ini dilaporkan pasien sebagai keringat malam.8

b. Keluhan urogenital

Defisiensi estrogen menyebabkan atrofi pada uretra dan vagina. Dinding

vagina akan menipis, dan terjadi atrofi kelenjar vagina, sehingga lubrikasi

berkurang dan menyebabkan dispareuni. Menurunnya aktifitas seksual juga

makin menurunkan lubrikasi dan memperparah atrofi. Efek defisiensi estrogen

pada uretra dan kandung kemih berhubungan dengan sindrom uretral berupa

frequency, urgency dan disuria.9 Estrogen mempengaruhi mukosa uretra, otot

polos dan tonus alfa adrenergik sehingga terdapat pernyataan estrogen

mungkin dapat memperbaiki inkontinensia urin yang terjadi pada wanita

pascamenopause dengan difisiensi estrogen.10

B. TERAPI SULIH HORMON

1. Definisi

Hormone replacement therapy atau yang diterjemahkan sebagai terapi sulih

hormon didefinisikan sebagai : 11

a. Terapi menggunakan hormon yang diberikan untuk mengurangi efek

defisiensi hormon.

b. Pemberian hormon (estrogen, progesteron atau keduanya) pada wanita

pascamenopause atau wanita yang ovariumnya telah diangkat, untuk

menggantikan produksi estrogen oleh ovarium.

c. Terapi menggunakan estrogen atau estrogen dan progesteron yang

diberikan pada wanita pascamenopause atau wanita yang menjalani

ovarektomi, untuk mencegah efek patologis dari penurunan produksi estrogen.

4

2. Epidemiologi

Penggunaan sulih hormon di Indonesia masih sangat terbatas.19 Berbeda

dengan negara barat, keluhan yang lebih sedikit dan penerimaan masyarakat

terhadap menopause, faktor pendidikan, sosial, ekonomi mempengaruhi jumlah

pemakaian sulih hormon di Indonesia khususnya dan negara Asia umumnya.

3. Khasiat Hormon Estrogen dan Progesteron

a. Pematang alat genital wanita

b. Pengatur pembagian lemak

c. Pigmentasi kulit

d. Pertumbuhan rahim dan lapisan

e. Proses metabolik tubuh

f. Proses pembekuan darah

g. Peningkatan faktor protein

h. Pengaturan kadar kolesterol darah

i. Faktor-faktor libido, cairan tubuh, otot polos

4. Indikasi

Berdasarkan rekomendasi yang dikeluarkan oleh North American

Menopause Society (NAMS), indikasi primer pemberian terapi sulih hormon

adalah adanya keluhan menopause seperti gejala vasomotor berupa hot flush dan

gejala urogenital.12 Di Indonesia, terapi sulih hormon diberikan hanya pada pasien

menopause dengan keluhan terkait defisiensi estrogen yang mengganggu atau

adanya ancaman osteoporosis dengan lama pemberian maksimal 5 tahun.

5. Kontra Indikasi

The American College of Obstetrics and Gynaecologists menetapkan

kontra indikasi penggunaan terapi sulih hormon, sebagai berikut:13

- Kehamilan

- Perdarahan genital yang belum diketahui penyebabnya

- Penyakit hepar akut maupun kronik atau Penyakit trombosis vaskular

- Pasien menolak terapi

5

Kontra indikasi relatif

- Hipertrigliseridemia

- Riwayat tromboemboli

- Riwayat keganasan payudara dalam keluarga

- Gangguan kandung empedu

- Mioma uteri

The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists14

menyebutkan beberapa kontra indikasi absolut terapi sulih hormon, yaitu

karsinoma payudara, kanker endometrium, riwayat tromboemboli vena dan

penyakit hati akut.

6. Cara Pemberian

Sulih hormon dapat berisi estrogen saja atau kombinasi dengan

progesteron. Pilihan rejimen yang digunakan bergantung pada riwayat

histerektomi. Untuk wanita yang tidak menjalani histerektomi, umumnya

diberikan kombinasi dengan progesteron untuk mengurangi risiko terjadinya

keganasan pada uterus.

a. Rejimen I, yang hanya mengandung estrogen

Rejimen ini bermanfaat bagi wanita yang telah menjalani histerektomi.

Estrogen diberikan setiap hari tanpa terputus.

b. Rejimen II, yang mengandung kombinasi antara estrogen dan progesteron.

Kombinasi sekuensial: estrogen diberikan kontinyu, dengan progesteron

diberikan secara sekuensial hanya untuk 10-14 hari (12-14 hari) setiap

siklus dengan tujuan mencegah terjadinya hiperplasia endometrium. Lebih

sesuai diberikan pada perempuan pada usia pra atau perimenopause yang

masih menginginkan siklus haid.

Estrogen dan progesteron diberikan bersamaan secara kontinyu tanpa

terputus. Cara ini akan menimbulkan amenorea. Pada 3-6 bulan pertama

dapat saja terjadi perdarahan bercak. Rejimen ini tepat diberikan pada

perempuan pascamenopause.

6

7. Bentuk Sediaan

Sediaan sulih hormon yang terdapat di Indonesia adalah:15

a) Estrogen, dalam bentuk 17β estradiol, estrogen ekuin konjugasi (CEE),

estropipat, estradiol valerat dan estriol.

b) Progestogen, seperti medroksi progesteron asetat (MPA), didrogesteron,

noretisteron, linesterenol.

c) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen sekuensial seperti 2 mg

estradiol valerat + 10 mg MPA, 2 mg estradiol valerat + 1 mg siproteron

asetat, 1-2 mg 17β estradiol + 1 mg noretisteron asetat.

d) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen kontinyu seperti 2 mg 17β

estradiol + 1 mg noretisteron asetat.

e) Sediaan yang bersifat estrogen, progesteron dan androgen sekaligus, yaitu

tibolon

f) Sediaan plester maupun krim yang berisi estrogen berupa 17β estradiol.

g) Sediaan estrogen dalam bentuk krim vagina yang berisi estriol.

8. Sediaan Kombinasi Estrogen dan Progesteron

Pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko terjadinya hiperplasia

bahkan karsinoma endometrium, maka wanita yang menggunakan terapi sulih

hormon dan tidak menjalani histerektomi diberi progesteron sebagai tambahan.

Untuk keperluan ini digunakan progestogen sintetik, sebab progesteron sangat

sulit diabsorpsi meskipun diberikan dalam bentuk mikro, selain itu juga sebuah

laporan kasus menyebutkan bahwa progesteron menimbulkan efek hipnotik

sedatif.

Progestogen memiliki aktivitas androgenik, terutama derivat 19-

nortestosteron seperti norgestrel dan norethindron (noretisteron). Sebaliknya,

derivat C-21 pregnane seperti medroksiprogesteron asetat, didrogesteron,

medrogeston dan megestrol asetat merupakan androgen yang sangat lemah. Tiga

derivat 19-nortestosteron dengan efek androgenik yang dapat diabaikan yaitu

desogestrel, norgestimate dan gestodene belakangan ini mulai digunakan sebagai

kombinasi kontrasepsi oral dan sulih hormon.15

7

9. Jenis dan Dosis yang Dianjurkan

Berikut adalah dosis yang dianjurkan di Indonesia. 15,16

Tabel 1. Dosis Anjuran Sulih Estrogen

Jenis Kontinyu Dosis

Estrogen konjugasi Oral 0.3-0.4 mg

17β estradiol Oral 1-2 mg

Transdermal 50-100 mg

Subkutan 25 mg

Estradiol valerate Oral 1-2 mg

Estradiol Oral 0,625-1,25 mg

Tabel 2. Dosis Anjuran Sulih Progesteron

Jenis Sekuensial Kontinyu

Progesteron 300 mg 100 mg

Medroksiprogesteron asetat

(MPA)

10 mg 2,5-5 mg

Siproteon asetat 1 mg 1 mg

Didrogesteron 10-20 mg 10 mg

Normogestrol asetat 5-10 mg 2,5-5 mg

10. Lama Penggunaan

Menurut NHMRC17 lamanya pemberian terapi sulih hormon adalah sebagai

berikut:

a. Untuk penatalaksanaan gejolak panas, pemberian terapi sulih hormon

sistemik selama 1 tahun dan kemudian dihentikan total secara berangsur-

angsur (dalam periode 1-3 bulan) dapat efektif.

b. Untuk perlindungan terhadap tulang dan menghindari atrofi urogenital,

pemakaian jangka lama diindikasikan tetapi lamanya waktu yang optimal

tidak diterangkan dengan jelas.

c. Setelah penghentian terapi masih terdapat manfaat untuk perlindungan

terhadap tulang dan koroner, tetapi menghilang bertahap setelah beberapa

tahun.

8

Mengacu pada hasil penelitian terbaru dari WHI, lama pemakaian terapi

sulih hormon di Indonesia maksimal 5 tahun. Hal ini ditentukan berdasarkan

aspek keamanan penggunaan terapi sulih hormon jangka panjang.

11. Efek Samping Terapi Sulih Hormon

Seperti semua obat lainnya, sulih hormon dapat menimbulkan efek

samping. Efek samping terkait estrogen berupa mastalgia (nyeri pada payudara),

retensi cairan, mual, kram pada tungkai dan sakit kepala. Kenaikan tekanan darah

dapat terjadi, namun sangat jarang. Perlu untuk menginformasikan kepada pasien

bahwa mastalgia tidak berkaitan dengan kanker payudara. Sedangkan efek

samping terkait progestin antara lain retensi cairan, kembung, sakit kepala dan

mastalgia, kulit berminyak dan jerawat, gangguan mood dan gejala seperti gejala

pramenstrual.

Perdarahan vagina merupakan keluhan yang sering ditemui dan

meresahkan pasien. Penggunaan progestin kontinyu dapat menyebabkan

perdarahan vagina yang tidak dapat diprediksi polanya, dengan atau tanpa

spotting selama beberapa bulan. Sebanyak 5-20% dari wanita ini bisa pernah

mengalami amenorea dan mungkin beralih ke terapi hormon siklik yang

memberikan pola perdarahan yang lebih dapat diprediksi. Keluhan-keluhan ini

menghilang sendiri dalam beberapa bulan atau dengan mengganti jenis dan dosis

sulih hormon. Pada pemakaian plester dapat terjadi iritasi kulit.

Banyak orang berpendapat bahwa pemakaian terapi sulih hormon dapat

menyebabkan penambahan berat badan namun berbagai penelitian tidak

membuktikan adanya hubungan antara sulih hormon dengan kenaikan berat badan

permanen. Nafsu makan memang meningkat, namun diperkirakan akibat wanita

tersebut merasa sehat dan nyaman. Pemberian terapi sulih hormon mempengaruhi

distribusi lemak, terutama pada panggul dan paha, namun tidak pada perut. Perlu

diingat bahwa 45% wanita mengalami kenaikan berat badan pada usia 50-60

tahun meskipun mereka tidak mendapatkan terapi sulih hormon.18

9

12. Algoritme Penggunaan Terapi Sulih Hormon pada Wanita Menopause20

13. Pengaruh Terapi Kombinasi Estrogen dan Progesteron terhadap Kualitas

Hidup Wanita Post Menopause

Randomised placebo controlled double blind trial oleh Amanda J Welton,

dkk dalam jurnal yang berjudul “Health related quality of life after combined

hormone replacement therapy” (2008)21 menyatakan bahwa wanita yang

menggunakan terapi kombinasi conjugated equine oestrogen 0.625 mg plus

medroxyprogesterone acetate 2.5/5.0 mg peroral satu kali setiap hari selama satu

tahun menunjukkan penurunan gejala menopause yang berupa hot flush, keringat

malam, nyeri pada sendi dan otot, insomnia, rasa kering pada vagina sehingga

dapat meningkatkan kualitas hidup wanita post menopause, tetapi terdapat

keluhan nyeri tekan pada payudara dan discharge vagina. Kualitas hidup wanita

post menopause semakin meningkat seiring dengan lamanya penggunaan terapi

kombinasi hingga bertahun – tahun.

Madge R. Vickers, dkk dalam jurnal yang berjudul “Main morbidities

recorded in the women's international study of long duration oestrogen after

menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement

therapy in postmenopausal women” (2007)22 dengan design multicentre,

10

Gejala Menopause

Faktor risiko osteoporosis

(+)

Faktor risiko osteoporosis

(-)

Diskusikan penggunaan HRT

dengan pasien

Periksa densitas mineral tulang

Densitas tulang Normal

Densitas tulang rendah

HRT (-) HRT (+)

Diet dan gaya hidup sehat

Pilihan HRT atau alternatif

Pilihan terapi lain

Riwayat Kanker payudara

Tidak perlu HRT

AdaTidak ada

HRT jangka pendek

Diskusikan terapi lain,

pertimbangkan HRT

Riwayat Keluarga dengan Kanker

Payudara

randomised, placebo controlled, double blind trial menyatakan bahwa terapi

kombinasi conjugated equine oestrogens plus medroxyprogesterone acetate

2.5/5.0 mg peroral yang dikonsumsi satu kali sehari selama 10 tahun mempunyai

efek samping pada kejadian penyakit jantung dan thromboemboli vena.

Perbandingan terapi kombinasi hormon dan terapi estrogen saja dengan

conjugated equine oestrogens 0.625 mg peroral terhadap kejadian penyakit –

penyakit yang tersebut diatas menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan.

Meskipun terapi sulih hormon mempunyai beberapa efek samping namun terapi

sulih hormon secara nyata dapat meningkatkan kualitas hidup wanita pasca

menopause.

Cross-sectional study oleh Judith K. Ockene, PhD, MEd dalam jurnal yang

berjudul “Symptom Experience After Discontinuing Use of Estrogen Plus

Progestin” (2005)23 menyatakan bahwa wanita post menopause setelah

menghentikan terapi kombinasi conjugated equine estrogens plus

medroxyprogesterone selama 8 – 10 bulan mengalami gejala vasomotor, nyeri,

dan kekakuan sendi.

Cosetta Minelli, dkk dengan probabilistic clinical decision analysis dalam

jurnal yang berjudul “Benefits and harms associated with hormone replacement

therapy: clinical decision analysis“ (2004)24 menyatakan bahwa penggunaan

terapi sulih hormon dengan estrogen dapat mengurangi gejala – gejala yang

menyertai kehidupan wanita post menopause sehingga dapat meningkatkan

kualitas hidup, tetapi dapat meningkatkan resiko terkena kanker payudara dan

kanker endometrium.

Randomised controlled trial oleh Jennifer Hays, Ph.D, dkk. dalam jurnal

yang berjudul “Effects of Estrogen plus Progestin on Health-Related Quality of

Life” (2003)25 menyatakan bahwa tidak ada efek yang signifikan pada kesehatan,

vitalitas, kesehatan mental, gejala depresi, ataupun hasrat seksual setelah

menggunakan terapi kombinasi estrogen dan progestin selama 1 – 3 tahun,

sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi estrogen dan progestin tidak

mempunyai efek yang bermakna secara klinis pada kualitas hidup wanita post

menopause.

11

Jurnal yang berjudul “Quality-of-Life and Depressive Symptoms in

Postmenopausal Women After Receiving Hormone Therapy” (2002)26 oleh Mark

A. Hlatky, MD, dkk dengan design randomized, placebo-controlled, double-blind

trial menyimpulkan bahwa terapi sulih hormon yang digunakan selama 3 tahun

dapat meningkat kesehatan mental dan mengurangi gejala depresi yang sangat

berpengaruh pada kualitas hidup wanita menopause.

Berdasarkan jurnal – jurnal yang tersebut diatas dapat disimpulkan bahwa

terapi kombinasi sulih hormon dapat menurunkan gejala – gejala pada wanita post

menopause sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup. Terapi sulih hormon

yang hanya menggunakan estrogen dapat menimbulkan dampak yang kurang baik

yaitu kanker endometrium dan kanker payudara. Dampak yang kurang baik ini

dapat diatasi dengan pemberian tambahan hormon progesteron untuk memberikan

efek yang berlawanan terhadap kerja estrogen. Kerugian dari terapi sulih hormon

berbeda antara wanita yang satu dengan yang lainnya karena setiap wanita

mempunyai dosis yang tidak sama dan meskipun telah menggunakan terapi sulih

hormon untuk mengatasi gejala klimakterium namun tetap harus waspada

terhadap proses keganasan pada payudara dan rahim, risiko terjadi penyakit

jantung koroner, thromboemboli vena, dan stroke.

BAB III

KESIMPULAN

12

1. Gejala menopause yang dirasakan wanita dapat mengganggu aktifitas sehari-

hari sehingga menurunkan kualitas hidup.

2. Terapi sulih hormon dengan kombinasi estrogen dan progesteron dapat

meningkatkan kualitas hidup wanita post menopause.

3. Efek samping terapi sulih estrogen dapat diminimalisir dengan menggunakan

terapi kombinasi estrogen dan progesteron.

13