pengaruh pemberian cairan resusitasi koloid vs kristaloid terhadap mortalitas pasien sakit kritis...

Pengaruh Pemberian Cairan Resusitasi Koloid Dibandingkan

Dengan Kristaloid terhadap Mortalitas Pasien Sakit Kritis Dengan

Syok Hipovolemik

Percobaan Acak Cristal

Arti penting : Bukti yang mendukung dalam pemilihan cairan intravena berupa

koloid atau kristaloid dalam manajemen syok hipovolemik masih belum jelas.

Tujuan :Untuk menguji apakah penggunaan koloid dibandingkan dengan kristaloid

dalam resusitasi cairan dapat berpengaruh terhadap angka kematian pasien yang

dirawat di ICU dengan syok hipovolemik

Tujuan, latar belakang, partisipan : penelitian multisenter, acak terkontrol

dikelompokkan berdasarkan kasus (sepsis, trauma atau syok hipovolemik tanpa sepsis

maupun trauma) penelitian terapi koloid dibandingkan dengan kristaloid untuk

resusitasi pada penyakit kritis (Cristal) merupakan penelitian terbuka pada februari

2003 dan berakhir pada agustus 2012 dengan 2851 pasien sequential ICU yang terapi

pada 51 ICU di Perancis, Belgia, Afrika Utara, dan Kanada. Pemantauan terakhir

pada November 2012.

Intervensi : Koloid (n=1414, gelatin, dextran, hidroksietil starches, atau albumin 4%

atau 20%) atau kristaloid (n=1443, larutan salin isotonis atau hipertonis atau ringer

laktat). Untuk semua intervensi cairan selain cairan rumatan selama menjalani

perawatan di ICU.

Keluaran Utama dan Pengukuran : Keluaran primer adalah kematian dalam kurun

waktu 20 hari, keluaran sekunder termasuk kematian dalam 90 hari dan masa hiduo

1

dan tidak menjalani terapi penggantian ginjal, ventilasi mekanik ataupun terapi

vasopressin.

Hasil : Dalam waktu 28 hari terdapat 359 kematian (25,4%) dari kelompok koloid

dan 390 kematian (27%) dari kelompok kristaloid (resiko relative [RR] 0,96 [9,5% Cl

0,88 sampai 1,04]; P: 26). Dalam waktu 90 hari terdapat 434 kematian (30,7%) pada

kelompok koloid dan 492 kematian pada kelompok kristaloid (RR, 0,92 [95% Cl,

0,86 sampai 0,99); P : 0,3). Terapi pengganti ginjal digunakan pada 156 orang

(11,0%) dari kelompok koloid dan 181 orang (12,5%) pada kelompok kristaloid (RR,

0,93[95% Cl, 0,83 sampai 1,03] P: 1,9).

Terdapat pertahanan kehidupan tanpa adanya ventilasi mekanik dalam kelompok

yang menggunakan koloid dibandingkan dengan yang menggunakan kristaloid dalam

7 hari ( rata-rata 2,1 vs 1,8 hari, respektif raeat-rata perbedaan 1,10 [95% Vl, 0,14

sampai 2,06] hari;P :01). Dalam 28 hari (rata-rata 14,6 vs 13,5 hari; rata-rata

perbedaan 1,10 [95 Cl, 0,14 to 2,06]P : 01) dan hidup tanpa terapi vasopressor dalam

7 hari ( rata-rata 5,0 vs 4,5 hari, rata-rata pebedaan 0,30 [95% Cl,-0,03 sampai 0,05]

hari; P : 04) dan dlam 28 hari (rata-rata 16,2 vs 15,2 hari. Perbedaan rata-rata 1,04 %

[95% Cl,-0,04 samoai 2,10 ] hari; P : 03)

Kesimpulan : Diantara pasien-pasien ICU dengan Hipovolemik penggunaan koloid

dibandingkan dengan kristaloid tidak memperlihatkan perbedaan yang signifikan

dalam angka kematian selama 28 hari. Meskipun angka kematian 90 hari lebih rendah

diantara pasien yang menerima koloid, temuan ini perlu dipertimbangkan untuk

dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan kesimpulan yang signifikan

2

Ribuan pasien dalam unit perawatan intensif ( ICU ) di seluruh dunia diobati

dengan terapi cairan untuk mengembalikan volume darah yang efektif dan

memastikan perfusi organ yang optimal.1,2 Terapi cairan meliputi berbagai macam

produk yang biasanya dikategorikan sebagai kristaloid dan koloid. Meskipun tujuan

penggunaan cairan intravena untuk memperluas ruang intravaskular, cairan juga

berpindah ke ruang ekstravaskuler. Kristaloid dianggap melawan perpindahan itu

melalui tekanan osmotik yang didorong oleh kelarutannya, sedangkan koloid

dirancang untuk memanfaatkan gradien tekanan onkotik untuk efek yang sama.2

Dengan demikian, secara teori, ekspansi volume darah mungkin sebanding dengan

tonisitas zat terlarut atau kekuatan onkotik .

Golongan kristaloid meliputi larutan isotonik hipertonik yang juga

dikategorikan ke dalam nonbuffer (misalnya, saline isotonik) dan larutan berbuffer

(misalnya, Ringer laktat, asetat, maleat ). Golongan koloid meliputi hipoonkotik

( misalnya, gelatin, albumin 4 % atau 5 %) dan larutan hiperonkotik ( misalnya,

dekstran, hydroxyethyl starches, dan albumin 20 % atau 25 %). Pada umumnya,

larutan koloid diperkirakan lebih efisien daripada kristaloid dalam hal jumlah cairan

yang tersisa dalam ruang intravaskular, 2 dan dengan begitu cairan yang dibutuhkan

sedikit ketika menggunakan koloid dibandingkan kristaloid untuk mencapai tujuan

hemodinamik yang sama3,4 Namun, ada efek lain dari cairan tersebut, termasuk

perubahan respon imun untuk penyakit kritis.1,2 Sebagai tambahan, ada kekhawatiran

bahwa hydroxyethyl starches dapat meningkatkan risiko kematian pada acute kidney

injury , 5,6 kebanyakan larutan koloid juga lebih mahal daripada kristaloid .

Dalam studi terbaru dari populasi pasien ICU, pergantian cairan dengan

albumin 5%7 atau dengan hidroksietil starch 6%4 menunjukkan efek yang sama pada

kematian dibandingkan dengan larutan saline isotonik. Meskipun ada saran bahwa

kelompok pasien dengan sepsis berat mungkin bermanfaat memulai resusitasi

3

dengan albumin,8 Pedoman Surviving Sepsis Campaign terbaru merekomendasikan

kristaloid sebagai terapi cairan pilihan dan menentang penggunaan hidroksietil

starches.9

Percobaan Koloid dibandingkan Kristaloid untuk Resusitasi Kritis Ill

(CRISTAL) dirancang untuk menguji apakah koloid mengubah mortalitas

dibandingkan dengan kristaloid untuk cairan resusitasi pada pasien dengan sakit

kritis.

Metode

Desain studi

CRISTAL adalah percobaan yang praktis, internasional, acak dilakukan pada

2 kelompok yang sama. Protokol studi disetujui oleh Komite untuk Perlindungan

Manusia dari Saint-Germain-en-Laye untuk daerah Prancis dan institusional refiew

lainnya dimanapun. Surat penyataan izin telah diperoleh dari semua komite etik dan

informed consent penangguhan diperoleh dari peserta atau wali yang berhak secara

hukum. Komite investigasi percobaan tercantum dalam lampiran. Pasien pertama

direkrut untuk studi pada februari 2003 dan pasien terakhir pada Agustus 2012.

Evaluasi terakhir terjadi pada November.

Peserta studi

Pasien yang memenuhi syarat adalah dewasa yang dirawat di salah satu dari

57 peserta ICU di Perancis, Belgia, Kanada, Aljazair, dan Tunisia (informasi

tambahan dalam lampiran ), diperoleh lebih dari 5000 pasien yang berpotensi

memenuhi syarat. Agar memenuhi syarat, peserta penelitian harus belum menerima

cairan sebelumnya untuk resusitasi selama mereka tinggal ICU dan sekarang

membutuhkan resusitasi cairan untuk hipovolemia akut sebagaimana didefinisikan

4

oleh kombinasi dari ( 1 ) hipotensi : tekanan sistolik arteri kurang dari 90 mmHg,

tekanan rata-rata arteri kurang dari 60 mmHg, hipotensi ortostatik (yaitu, penurunan

tekanan sistolik arteri paling sedikit 20 mmHg dari posisi telentang ke berbaring

setengah), atau delta tekanan nadi dari 13 % atau lebih tinggi, (2) bukti bahwa

rendahnya tekanan pengisian dan rendahnya indeks jantung dinilai baik secara

invasif atau noninvasif, dan (3) tanda-tanda hipoperfusi jaringan atau hipoksia,

termasuk setidaknya 2 gejala klinis berikut : skor Glasgow Coma Scale kurang dari

12, kulit yang berbintik-bintik, urin yang keluar kurang dari 25 mL / jam, atau

capillary refillin time 3 detik atau lebih, dan tingkat laktat arteri lebih tinggi dari 2

mmol / L, nitrogen urea darah lebih tinggi dari 56 mg / dL, atau fraksi ekskresi

natrium kurang dari 1 %. Alasan untuk eksklusi tedapat pada Gambar 1 dan Tabel 1

pada lampiran.

Pengacakan

Data yang dihasilkan oleh komputer dengan blok permutasi tetap ( n = 4 )

digunakan untuk mengacak pasien pada rasio 1 ke 1. Pengacakan dikelompokkan

oleh pusat dan oleh 3 diagnosis masuk: sepsis10, multipel trauma, atau penyebab lain

dari syok hipovolemik. Alokasi penyembunyian menggunakan penutup menutupi sisi

tempat tidur untuk pengacakan pasien yang memenuhi syarat tanpa penundaan dan

dilakukan tanpa melihat ukuran batas.

Studi Perawatan

Pasien yang memenuhi syarat secara acak dialokasikan untuk resusitasi cairan

dengan kristaloid (kelompok kontrol) atau dengan koloid (kelompok percobaan).

Pada kelompok kristaloid, perawatan yang diperbolehkan termasuk saline isotonik

atau hipertonik dan larutan berbufer yang lainnya. Pada kelompok koloid,

hipoonkotik (misalnya, gelatin, albumin 4 % atau 5 %) dan larutan hiperonkotik

5

(misalnya, dekstran, hydroxyethyl starches, dan albumin 20 % atau 25 %) diizinkan.

Dalam setiap kelompok perlakuan, peneliti bisa menggunakan cairan yang tersedia di

institusi mereka. Jumlah cairan dan durasi pengobatan disesuaikan pada

kebijaksanaan para peneliti dengan batasan sebagai berikut: (1) total dosis harian

hydroxyethyl starches tidak boleh lebih dari 30 mL/kgBB dan (2) peneliti diharuskan

untuk mengikuti setiap rekomendasi badan pengawas lokal yang mengatur

penggunaan. Kepatuhan terhadap rekomendasi ini secara ketat dikontrol oleh

apoteker lokal dan secara teratur diperiksa selama audit kualitas yang acak.

Pasien dikelola secara eksklusif dengan kategori cairan mana mereka di acak

dari waktu pengacakan sampai dikeluarkan dari ICU kecuali untuk ( 1 ) cairan

mentenens, dimana kristaloid isotonik, terlepas dari kelompok perlakuan, dan ( 2 )

dalam kasus di mana dokter ingin mengelola albumin dalam menanggapi

hipoalbuminemia (level serum albumin < 20 g / dL) .

6

Gambar 1. Daftar pasien dalam Koloid Dibandingkan Dengan Kristaloid untuk

Resusitasi dari percobaan Kritis III (CRISTAL)

7

6498 pasien yang sakit kritis ditaksir memenuhi syarat

3641 Diekslusi2305 menerima terapi cairan di unit perawatan intensif602 memiliki 265 memiliki penyakit liver kronik yang parah188 memiliki gagal ginjal kronik93 memiliki reaksi anafilaktik akut19 memiliki gangguan koagulasi bawaan18 tidak diresusitasi15 Hamil 11 memiliki alergi terhadap berbagai obat studi11 menolak setuju8 dehidrasi2 mati otak atau donor organ89 alasan lain

2857 Diacak

1414 Teracak untuk menerima koloid 1414 menerima intervensi sebagai acakan

1443 Teracak untuk menerima kristaloid1443 menerima intervensi sebagai acakan

0 hilang sampai intervensi ditindaklanjuti atau tidak diteruskan

0 hilang sampai intervensi ditindaklanjuti atau tidak diteruskan

1414 Termasuk dalam analisis primer 1443 Termasuk dalam analisis primer

Pengaburan

Pengaburan klinisi untuk intervensi cairan disadari oleh penasehat studi

menjadi tidak sesuai atau tidak layak karena perawatan studi harus tersedia segera

pada resusitasi untuk memastikan penghindaran cairan non studi dalam situasi yang

muncul. Juga, karena interfensi akan diteruskan hingga keluar dari ICU, dan bisa

sangat berubah, tidak ada cara praktik untuk memenuhi tempat dengan suplay

adekuat dari andcouldthus sangat bervariasi ,

Tidak ada cara praktis untuk memenuhi tempat dengan suplay adekuat cairan

yang ditutupi. Bagaimanapun angka kematian akhir dikumpulkan dan dinilai oleh

anggota studi yang tidak tahu terhadap tugas perawatan. Demikian pula, peneliti

utama, sponsor studi, dan anggota data dan dewan pengawas keamanan tetap tidak

tahu dengan intervensi studi sampai semua pasien ditindaklanjuti dan analisis akhir

dilakukan.

Pendataan di Baseline dan Tindak Lanjut

Kami secara sistematis mencatat data demografi dan antropometri, waktu

masuk rumah sakit dan ICU, lokasi pasien sebelum masuk ICU , skor skala disabilitas 11 dan komorbiditas (yang diukur dengan McCabe Class12) , tanda-tanda vital,

Simplified Acute Physiology Score II, 13 skor Sequential Organ Failure Assessment

(SOFA),14 Injury Severity Score15 untuk pasien trauma, intervensi apapun, tes

laboratorium standar, dan skor x - ray dada.16 Pasien ditindaklanjuti selama 90 hari.

Hasil studi

Hasil utama adalah kematian pada 28 hari . hasil sekunder termasuk angka

kematian pada 90 hari dan di waktu keluar ICU dan rumah sakit , jumlah hari hidup

dan tidak menerima terapi pengganti ginjal, ventilasi mekanis , atau terapi

vasopressor; hari tanpa kegagalan sitem organ ( misalnya , skor SOFA < 6 ) ; dan hari

tidak di ICU atau rumah sakit .

8

Penilaian Kualitas data

Sesuai peraturan Perancis, semua data individu yang diperiksa secara

independen keakuratannya oleh the Delegation à laRecherche Clinique d' Ile de

France. Kualitas audit termasuk kontrol dari validitas informed consent, kepatuhan

terhadap praktek klinis yang baik dan protokol, validitas data yang tercatat dalam

bentuk laporan kasus elektronik dibandingkan dengan grafik medis pasien yang asli,

dan ketepatan pelaporan kejadian serius yang tidak diinginkan.

Analisis Statistik

Kami mengantisipasi tingkat kematian 20 % pada 28 hari antara pasien

dengan hipovolemia akut dan diobati dengan kristaloid.17 Menggunakan tes χ2 2-sisi ,

dengan asumsi .05 tipe I kesalahan dan tingkat daya statistik 90 % , kami menghitung

bahwa 1.505 pasien per kelompok ( yaitu , total 3010 pasien ) diperlukan untuk

mendeteksi perbedaan absolut dari 5 % mortalitas dalam 28 hari dengan koloid .

Analisis Sementara dan Aturan Penghentian

Untuk alasan keamanan, uji segitiga direncanakan untuk memeriksa secara

berurutan perbedaan dalam mortalitas 28 hari antara 2 groups yang diacak.18 Tes

segitiga adalah analisis sekuensial yang memungkinkan analisis statistik berulang

dilakukan sepanjang masa percobaan perekrutan sambil mempertahankan kekuatan

yang sudah ditentukan dan error tipe I. Dengan demikian , percobaan bisa berhenti

segera setelah informasi yang terkumpul dirasakan cukup untuk mencapai

kesimpulan. Karena itu, data yang terkumpul diperiksa pada setiap 100 kematian

dengan cara buta oleh badan monitoring data dan keamanan. Batasan-batasan rencana

yang berurutan digambarkan untuk menunjukkan suatu perbedaan absolut dari 5%

dalam angka kematian 28 hari antara antara 2 kelompok perlakuan, dengan asumsi

20% tingkat mortalitas pada kelompok kristaloid dengan level α dan β dari tingkat .05

dan .10, berturut-turut. Pada setiap inspeksi, 2 statistik dihitung, yaitu, Z dan V

9

(Gambar1 pada lampiran). Secara singkat, Z merupakan perbedaan dalam ukuran

hasil utama antara 2 kelompok secara acak dan V berhubungan dengan jumlah pasien

yang telah disertakan. Ketika suatu batas dilalui, pendaftaran pada studi tersebut

dihentikan, tetapi kesimpulan tergantung dimana batas telah dilewati.

Analisis akhir

Analisis akhir dilakukan sesuai dengan prinsip tujuan untuk mengobati setelah

masa pendaftaran berakhir untuk studi . Variabel kategori dinyatakan sebagai jumlah

dan persentase dan median dan kisaran interkuartil ( IQR ) diberikan untuk variabel

kontinyu kecuali dinyatakan lain. kurva kelangsungan hidup telah dibangun sesuai

dengan metode Kaplan - Meier. Untuk nilai akhir kematian , analisis dilakukan

menggunakan uji Mantel - Haenszel dikelompokkan berdasarkan diagnosis masuk

( misalnya , sepsis , trauma , atau penyebab lain dari syok hipovolemik) dan

menggunakan uji Breslow-Day untuk hegemonitas rasio selisih.

Risiko relatif ( RR) dengan interval kepercayaan 95 % ( berasal dari

menggabungkan perkiraan strata tertentu ) digunakan sebagai langkah-langkah

ringkas dari efek pengobatan . Untuk nilai akhir sekunder, variabel kategori yang

sama dibandingkan . jumlah hari hidup dan tidak menerima ventilasi mekanik , terapi

vasopressor, dan terapi penggantian ginjal dan tanpa kegagalan sistem organ dihitung

dalam 7 hari dan 28 hari dari masuk ICU , dan jumlah hari hidup dan tidak di ICU

atau rumah sakit dihitung untuk 28 hari berikut masuk ICU dan dibandingkan antara

kelompok acak yang menggunakan tes jumlah nonparametric Wilcoxon.

Perbandingan di seluruh kelompok acak kemudian disesuaikan untuk faktor

prognostik (berdasarkan skor SOFA, McCabe, dan Knaus) dan diagnosis masuk

menggunakan logistik atau model regresi linear umum ketika tepat ,sedangkan efek

utama diuji menggunakan model efek campuran. Ada beberapa data yang hilang

untuk faktor-faktor prognostik (kisaran dari 0 hingga 3,1% seluruh variabel) sehingga

10

hanya metode imputasi sederhana bisa digunakan (pengodean ulang nilai-nilai

olehmodus sampel).

Untuk lebih menguji interaksi potensial dari efek pengobatan pada rasio

resiko kematian dengan strata diagnosis atau pusat, secara terpisah dan uji Gail dan

Simon digunakan . sebagai tambahan , subset analisis yang dieksplorasi dari efek

pengobatan keseluruhan yang bertahan dalam 28 atau 90 hari pertama sesuai dengan

cairan yang diatur untuk diterima pada pengacakan hari dilakukan, hanya pasien yang

diaturkan 1 jenis cairan diperiksa.

Analisis statistikal dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.3 (SAS

Institute Inc). Semua tests statistikal 2 - sisi. Nilai P dari .05 dianggap signifikan

secara statistik.

Hasil

Pasien

Batas bawah dari tes segitiga dilewati pada analisis sementara keenam (dilakukan

pada Juli 2012) setelah pengamatan dari 706 kematian pada 2612 pasien berturut-

turut terdaftar sampai dengan 16 Maret 2012 ( tanggal masuknya nonsurvivor 706 )

(Gambar 1 pada lampiran). Karena tidak ada perbedaan statistikal dalam mortalitas

28 hari antara 2 kelompok, keiukutsertaan ke dalam percobaan dihentikan pada

Agustus 2012 sebelum ukuran sampel tetap dari 3010 pasien tercapai. Antara Maret

dan Agustus 2012, kami merekrut tambahan 245 pasien .

Total dari 2.857 pasien (1.414 dalam kelompok koloid dan 1443 dalam

kelompok kristaloid) yang terdaftar dalam penelitian (Gambar 1). Ciri-ciri dasar

sebanding antara 2 kelompok (Tabel 1 dan Tabel 2 pada Lampiran). Sepsis berat

adalah diagnosis utama saat masuk pada kedua kelompok. Sebelum masuk ICU,

kristaloid diberikan kepada 526 pasien pada kelompok koloid untuk volume rata-rata

1.000 mL (IQR, 500-1000 mL) dan untuk 402 pasien pada kelompok kristaloid untuk

11

volume rata-rata 650 ml (IQR, 500-1000 mL). Kolloid diberikan kepada 585 pasien

pada kelompok koloid untuk volume rata-rata 1000 mL (IQR , 500-2000 ml) dan

untuk 685 pasien dalam kelompok kristaloid untuk volume rata-rata 1.000 mL (IQR,

500-2000 mL). Waktu rata-rata dari masuk ICU hingga pengacakan adalah 0 hari

( IQR, 0-1 hari ) pada kedua kelompok .

Terapi Cairan dan Efek Pengobatan

Volume kumulatif rata-rata cairan ( kecuali untuk terapi mentenens) diberikan

selama 7 hari pertama di ICU 2000 mL ( IQR , 1000-3502 mL ) pada kelompok

koloid vs 3000 mL ( IQR , 500 - 5200mL ) pada kelompok kristaloid ( P < .001 ).

Durasi rata-rata perawatan adalah 2 hari ( IQR , 1 - 3days ) pada kedua kelompok

koloid dan kristaloid ( P = .93 ) . Dosis total dan durasi dari setiap jenis cairan yang

diberikan untuk kedua kelompok tampak pada (Table 3 di Lampiran). Sebanyak 237

pasien pada kelompok kristaloid juga menerima tambahan albumin (Tabel 3 pada

Lampiran). Pada kelompok koloid , pelanggaran protokol termasuk pemberian saline

normal pada 252 pasien ( 17,8 % ) , larutan Ringer laktat pada 88 ( 6,2 % ) , dan

saline hipertonik pada19 ( 1,3 % ). Pada kelompok kristaloid , gelatins secara salah

diberikan pada 24 pasien ( 1,7 % ) dan hydroxyethyl starches pada 69 ( 4,8 % ).

Selama 24 jam pertama mengikuti pengacakan, tekanan darah rata-rata, output

urin, berat, dan nilai x-ray dada tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok

(Tabel 4 pada Lampiran). Terdapat 377 pasien (26.7%) pada kelompok koloid yang

menerima produk darah setidaknya satu kali selama 7 hari pertama vs 358 (24,8%)

pada kelompok kristaloid (P = .25). Tidak ada bukti dari berbagai perbedaan antara

kelompok untuk jumlah total transfusi produk darah (rata-rata [SD], 223.5 [495]mL

pada kelompok koloid dibandingkan dengan 217.4 [517] mL pada kelompok

kristaloid; P = .75).

12

Outcome

Pada 28 hari, terdapat 359 kematian (25,4%) pada kelompok koloid

dibandingkan 390 kematian (27,0%) pada kelompok kristaloid (RR, 0.96 [95% CI,

0.88-1.04];P=.26)(Gambar 2 dan Tabel 2). Pada 90 hari, terdapat 434 kematian

(30.7%) pada kelompok koloid dibandingkan 493 kematian (34,2%) pada kelompok

kristaloid (RR, 0.92 [95% CI, 0.86-0.99];P=.03)(Gambar 2A pada Lampiran). Tidak

ada bukti melawan proporsionalitas dari efek perawatan dari waktu ke waktu (P=.70;

Gambar 3) atau pada 90 hari (P=.84; Gambar 2B pada Lampiran).

Kelompok kolod kelompok

kristaloid

(n=14141)

(n=1443)

Usia, rata-rata (IQR) 63 (50-76) 63 (50-75)

Laki-laki, No. (%) 880 (62.2) 902 (62.5)

Berat, rata-rata (IQR), kg 70 (60-81) 70 (61-81)

Tinggi, rata-rata (IQR), cm 170 (161-175) 169 (162-175)

Sumber masuk ke ICU, No (%)

Komunitas 674 (48.2) 745 (52.0)

Bangsal rumah sakit 617 (44.1) 575 (40.1)

ICU yang lain 57 (4.1) 65 (4.5)

Fasilitas perawatan dalam waktu lama 50 (3.6) 48 (3.3)

Jenis masukan Icu (n = 1399) (n = 1432)

Medis 991 (70.8) 1040 (72.6)

Bedah emergensi 276 (19.7) 267 (18.6)

Bedah terjadwal 109 (7.8) 89 (6.2)

Trauma 23 (1.6) 36 (2.5)

Kelompok McCabe, No. (%)

Tidak ada penyakit dasar atau tidak ada penyakit fatal 903 (63.9) 913 (63.3)

Penyakit dasar yang akhirnya fatal (>5y) 429 (30.3) 469 (32.5)

Penyakit dasar yang fatal secara cepat (<1y) 82 (5.8) 61 (4.2)

13

Skala disabilitas Klaus, No. (%)

Kesehatan yang baik sebelumnya, tidak ada

keterbatasan fungsional 342 (24.5) 375 (26.3)

Keterbatasan aktifitas ringan hingga sedang karena

masalah medis kronik 439 (31.5) 446 (31.3)

Penyakit kronik mengakibatkan keterbatasan aktivitas

yang serius tetapi bukan tidak mampu 323 (23.2) 325 (22.8)

Keterbatasan berat pada aktivitas karena penyakit,

termasuk orang yang terbaring di tempat tidur karena sakit 289 (20.8) 278 (19.5)

Skor Fisiologi, rata-rata (IQR)

SAPS IIa 48 (35-64) 50 (36-65)

SOFAb 8 (5-11) 8 (5-11)

Keparahan cederac (n = 79) (n = 88)

21 (14-27) 22 (14-34)

Skor Glasgow Coma Scale, rata-rata (IQR) (n = 1326) (n = 1353)

11 (3-15) 11 (3-15)

Tekanan darah sistolik, rata-rata (IQR) mmHg (n = 1337) (n = 1372)

92 (80-112) 94 (80-113)

Nadi, rata-rata (IQR) kali/menit (n = 1335) (n = 1366)

105 (86-123) 105 (88-21)

Output urin, rata-rata (IQR) ml/jam (n = 1245) (n =

1259)

40 (20-70) 40 (20-60)

Tingkat laktat, rata-rata (IQR) mmol/L (n = 1151) (n =

1176)

2.3 (1.3-3.8) 2.4 (1.4-4.5)

Pemberian cairan sebelum masuk ICU (dalam 12 jam sebelumnya

Kristaloid, No. (%) 526 (37.2) 402

(27.9)

Dosis, rata-rata (IQR), mL 1000 (500-1000) 650

14

(500-1000)

Colloids, No. (%) 585 (41.4) 685

(47.5)

Dose, median (IQR), mL 1000 (500-2000) 1000

(500-2000)

Ventilasi mekanik, No. (%) 1007 (71.2) 1061

(73.5)

Terapi penggantian ginjal, No. (%) 67 (4.7) 73

(5.1)

Tingkat yang telah ditetapkan, No. (%)

Sepsis 774 (54.7) 779

(54.0)

Trauma 85 (6.0) 92

(6.4)

Syok hipovolemik (tanpa sepsis atau trauma) 555 (39.3) 572

(39.6)

Abreviasi : ICU, Intensive Care Unit; IQR, rentang interkuartil; SAPS II, Simplified

Acute Physiology Score II; SOFA, Sequential Organ Failure Assessemnt.

a Rentang nilai dari 0 sampai 163 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan disfungsi

organ berat.

b Rentang nilai dari 0 sampai 24 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan disfungsi

organ berat.

c Rentang nilai dari 0 sampai 75 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan lebih

banyak luka yang berat.

Terdapat heterogenitas yang signifikan pada tingkat mortalitas di senter-senter

(P<0.001; lihat Gambar 3A pada bagian Tambahan), tetapi tidak terdapat bukti

adanya interaksi dengan efek pengobatan (lihat Gambar 3B pada bagian Tambahan).

Sebagai tambahan, efek pengobatan yang telah diperkirakan tidak tampak berubah

jika mempertimbangkan besarnya cairan (Tabel 3 dan Tabel 4).

15

Terdapat 156 pasien (11.0%; 9.5%-12.8%) pada kelompok yang diterapi

dengan koloid yang memerlukan terapi pengganti ginjal dibandingkan dengan 181

pasien (12.5%; 10.9-14.4%) pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid (RR,

0.93 [95% Cl, 0.83-1.03]; P=19). Pada pasien ini, jumlah hari hidup dan tidak

menerima terapi pengganti ginjal tidak berbeda secara signifikan antara kedua

kelompok dalam 7 hari pertama (rata-rata [SD], 4.8 [2.9] hari pada kelompok yang

diterapi dengan koloid vs 4.6 [2.0] hari pada kelompok yang diterapi dengan

kristaloid; P=0.99) atau dalam 28 hari (rata-rata [SD], 13.9 [11.3] hari vs 13.1 [11.4]

hari, secara terpisah; P=0.90). Tidak terdapat perbedaan juga pada skor SOFA antara

kedua kelompok selama 28 hari (lihat Gambar 4 pada bagian Tambahan) atau pada

jumlah hari hidup tanpa kegagalan organ dalam 7 hari (rata-rata [SD], 6.2 [1.8] hari

pada kelompok yang diterapi dengan koloid vs 6.1 [1.8] hari pada kelompok yang

diterapi dengan kristaloid; P=0.31) atau dalam 28 hari (21.4 [10.3] hari vs 20.9

[10.6], secara terpisah; P=0.16).

Tidak terdapat bukti adanya perbedaan antarkelompok untuk jumlah hari

keluar / bebas dari ICU dan rumah sakit (Tabel 2). Terdapat lebih banyak hari hidup

tanpa ventilasi mekanik secara signifikan dalam 7 hari pada kelompok yang diterapi

koloid vs pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid (rata-rata [SD], 2.1

[2.4] hari vs1.8 [2.3] hari; P=0.01) dan dalam 28 hari (rata-rata [SD], 14.6 [11.4] hari

vs 13.5 [11.5] hari, secara terpisah; P=0.01). Terdapat juga lebih banyak hari tanpa

terapi vasopresor dalam 7 hari pada pasien dalam kelompok yang diterapi dengan

koloid dibandingkan dengan pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid

(rata-rata [SD], 5.0 [3.0] hari vs 4.7 [3.1] hari; P=0.04) dan dalam 28 hari (rata-rata

[SD], 16.2 [11.5] hari vs 15.2 [11.7] hari, secara terpisah; P=0.03).

16

Gambar 2. Insidens Kumulatif Kematian Dalam 28 Hari Pertama Setelah Proses

Randomisasi

Tabel 2. Hasil Penelitian berdasarkan Kelompok Terapi

Jumlah (%) Pasien

RR (95% Cl) Nilai PaKoloid

(n=1414)

Kristaloid

(n=1443)

Kematian

Dalam 28 h 359 (25.4) 390 (27.0) 0.96 (0.88 – 1.04) 0.26

Dalam 90 h 434 (30.7) 493 (34.2) 0.92 (0.86 – 0.99) 0.03

Di ICU 355 (25.1) 405 (28.1) 0.92 (0.85 – 1.00) 0.06

Di Rumah Sakit 426 (30.1) 471 (32.6) 0.94 (0.87 – 1.02) 0.07

Jumlah hari hidup dan tanpa

kondisi atau penanganan

setelahnya

Rata-rata (SD)Perbedaan Rata-

rata (95% Cl)

Ventilasi mekanik dalam 7 h pertama 2.1 (2.4) 1.8 (2.3) 0.30 (0.09 – 0.48) 0.01

Ventilasi mekanik dalam 28 h 14.6 (11.4) 13.5 (11.5) 1.10 (0.14 – 2.06) 0.01

17

pertama

Terapi pengganti ginjal dalam 7 h

pertama

4.8 (2.9) 4.6 (2.9) 0.2 (-0.4 – 0.8) 0.99

Terapi pengganti ginjal dalam 28 h

pertama

13.9 (11.3) 13.1 (11.4) 0.8 (-1.6 – 3.3) 0.90

Kegagalan organ (skor SOFA<6)

dalam 7 h pertama

6.2 (1.8) 6.1 (1.8) 0.06 (-0.10 –

0.20)

0.31

Kegagalan organ (skor SOFA<6)

dalam 28 h pertama

21.4 (10.3) 20.9 (10.6) 0.6 (-0.4-1.5) 0.16

Terapi vasopresor dalam 7 h pertama 5.0 (3.0) 4.7 (3.1) 0.30 (-0.03 –

0.50)

0.04

Terapi vasopresor dalam 28 h

pertama

16.2 (11.5) 15.2 (11.7) 1.04 (-0.04 –

2.10)

0.03

Perawatan ICU dalam 28 h pertama 8.3 (9.0) 8.1 (9.2) 0.2 (-0.5 – 0.9) 0.69

Perawatan di rumah sakit dalam 28 h

pertama

11.9 (11.1) 11.6 (11.4) 0.3 (-0.5 – 1.1) 0.37

Singkatan: ICU, intensive care unit; RR, risiko relative; SOFA, Sequential Organ Failure

Assessment.a untuk poin akhir mortalitas, analisis dilakukan menggunakan tes Mantel-Haenszel yang

terstratifikasi berdasarkan diagnosis masuk (misalnya, sepsis, trauma, atau penyebab lain dari syok

hipovolemik). Jumlah hari hidup dan tanpa menerima ventilasi mekanik, terapi vasopresor, dan

terapi pengganti ginjal dan jumlah hari hidup tanpa kegagalan system organ dibandingkan antara

kelompok acak menggunakan nonparametric Wilcoxon rank sum test.

Tabel 3. Mortalitas pada Pasien yangMenerima Hanya 1 Jenis Cairan

Kelompok Koloid,

Jumlah

Kelompok

Kristaloid, Jumlah HR (95% Cl)

Pasien Kematian Pasien Kematian

Mortalitas 28 h

Populasi keseluruhan 1414 359 1443 390 0.92 (0.80-1.07)

HES vs saline isotonis 645 149 1035 275 0.83 (0.68-1.01)

Gelatin vs saline 281 69 1035 275 0.90(0.69-1.17)

18

isotonis

HES vs larutan Ringer 645 149 72 22 0.71(0.45-1.11)

Gelatine vs larutan

Ringer

281 69 72 22 0.78(0.48-1.26)

Albumin vs saline

isotonis

80 24 1035 275 1.10(0.72-1.68)

Mortalitas 90 h

Populasi keseluruhan 1414 434 1443 493 0.88(0.77-0.99)

HES vs saline isotonis 645 181 1035 346 0.79(0.66-0.95)

Gelatin vs saline

isotonis

281 84 1035 346 0.87(0.68-1.10)


Gelatine vs larutan

Ringer

281 84 72 26 0.80(0.51-1.24)

Albumin vs saline

isotonis

80 28 1035 346 1.02(0.69-1.50)

Singkatan: HES, hydroxyethyl starch; HR, hazard ratio.

Gambar 3. Penilaian Interaksi Penatalaksanaan x Diagnosis dan Kematian Dalam 28

Hari Pertama

Kelompo

k Koloid

(n=1414)

Kelompok

Kristaloid

(n=1443)

Alasan masuk

ICU

Jumlah

Pasien

Jumlah

Kematia

n

Jumlah

Pasien

Jumlah

Kemati

an

HR

(95% Cl)

Penyebab lain

syok hipovolemik

555 131 572 152 0.87 (0.69 – 1.10)

Sepsis 774 215 779 226 0.95 (0.78 – 1.10)

Trauma 85 13 92 12 1.19 (0.54 – 2.60)

19

Semua pasien 1414 359 1443 390 0.93 (0.80 – 1.10)

HR menunjukkan hazard ratio; ICU, intensive care unit.

P=0.70 untuk interaksi homogenitas HR sepanjang 3

strata, yang dihitung menggunakan tes statistic Gail dan

Simon.

Tabel 4. Mortalitas pada Pasien Dengan Sepsis

Kelompok Koloid,

Jumlah

Kelompok

Kristaloid, Jumlah HR (95% Cl)

Pasien Kematian Pasien Kematian

Mortalitas 28 h



Gelatin vs saline

isotonis

152 40 557 157 0.90(0.63-1.27)


Gelatine vs larutan

Ringer

152 40 37 12 0.77(0.40-1.47)

Albumin vs saline

isotonis

59 19 557 157 1.16(0.72-1.87)

Mortalitas 90 h



Gelatin vs saline

isotonis

152 47 557 197 0.84(0.61-1.16)


Gelatine vs larutan

Ringer

152 47 37 16 0.67(0.38-1.18)

Albumin vs saline

isotonis

59 22 557 197 1.07(0.69-1.67)

20

Singkatan: HES, hydroxyethyl starches; HR, hazard ratio

DISKUSI

Pada suatu populasi pasien yang bersifat heterogen yang dirawat di ICU, tidak

terdapat bukti adanya perbedaan dalam mortalitas selama 28 hari antara pasien yang

diresusitasi dengan kristaloid dan pasien yang diresusitasi dengan koloid. Namun,

terdapat lebih sedikit kasus kematian pada hari ke-90 pada pasien yang diberikan

koloid daripada pada pasien yang diberikan kristaloid.

Keikutsertaan sampel ukuran besar yang berasal dari tiga benua (Eropa,

Kanada, dan Afrika Utara), dan dari universitas dan komunitas rumah sakit

memperkuat generalitas dari penelitian CRISTAL ini. Kami memilih untuk

menstratifikasi proses randomisasi berdasarkan diagnosis saat masuk karena baik

risiko kematian dan penanganan klinis dan respon terhadap terapi cairan dapat

berbeda pada pasien dengan sepsis, trauma multiple, atau syok hipovolemik (tanpa

sepsis dan non-hemoragik).19

Proses randomisasi dari daftar dengan menggunakan computer yang

menggunakan blok permutasi dengan alokasi kerahasiaan (allocation concealment)

meminimalisir risiko bias dalam pemilihan. Tidak adanya kehilangan pemantauan

tanda vital hingga 90 hari setelah proses randomisasi dan proporsi pergantian antara

kelompok kontrol dan subjek penelitian yang terbatas meminimalkan risiko bias

dalam penurunan jumlah partisipan selama penelitian.

Ketersediaan surat persetujuan untuk informed consent dan penanganan pada

saat rawat inap meminimalkan penundaan dimulainya penelitian dan mencegah

pemberian terapi cairan yang tidak termasuk dalam penelitian. Sebenarnya, selain

cairan pemeliharaan, tidak ada cairan yang diberikan di ICU sebelum dilakukan

proses randomisasi.

Oleh karena itu, populasi pada penelitian ini berbeda dari populasi pada

penelitian-penelitian sebelumnya3,4,20 berkaitan dengan pemberian cairannya pada

pasien ICU dimana pada penelitian tersebut hanya berfokus pada pasien yang

memberikan gejala hipotensi dan asidosis laktat. Perbedaan pada status hemodinamik

21

pasien ini pada saat proses randomisasi setidaknya akan ikut berpengaruh terhadap

ketidaksesuaian dalam efek koloid yang diobservasi terhadap mortalitas antara

penelitian CRISTAL dan penelitian sebelumnya.3,4,20

Penelitian ini memiliki kemampuan untuk mendeteksi perbedaan sebesar 5%

berkaitan dengan risiko kematian pada hari ke-28 dengan penggunaan koloid

dibandingkan dengan risiko dasar kematian yang sebesar 20% pada kelompok yang

diberikan kristaloid, berdasarkan informasi yang didapatkan dari suatu meta-analisis17

pada saat menetapkan desain penelitian. Perlu diingat bahwa stratifikasi tes pada saat

mendiagnosis diabaikan ketika memasukkan data ukuran sampel ke computer.

Tidak terdapat perbedaan yang signifikan berkaitan dengan tingkat mortalitas

pada hari ke-28 setelah proses randomisasi. Secara tidak terduga, terdapat lebih

sedikit kematian pada hari ke-90 pada pasien yang diterapi dengan koloid

dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan kristaloid. Peningkatan besarnya

efek terapi yang diobservasi antara hari ke-28 dan hari ke-90 sebelumnya telah

dilaporkan pada dua penelitian yang meneliti terapi cairan.3,20 Pada penelitian-

penelitian tersebut, sama seperti pada penelitian kami, pemisahan kurva ketahanan

hidup yang terjadi setelah tiga minggu, menyebabkan suatu penundaan RR kondisi

sekarat yang signifikan secara statistic tanpa penjelasan yang jelas.

Secara khusus, tidak terdapat bukti pelanggaran akan kecurigaan kandungan

berbahaya yang proporsional. Pada dua penelitian terbesar yang membandingkan

koloid dengan kristaloid (misalnya, larutan garam isotonis), bukti adanya peningkatan

risiko kematian tidak diperlihatkan dengan baik albumin 5%7 atau dengan

hydroxyethyl starch 6% dengan berat molekul 130 kD dan rasio substitusi molar

sebesar 0.4.4 Dua penelitian kecil menyebutkan adanya risiko kematian yang

berlebihan dengan hydroxyethyl starch dibandingkan dengan kristaloid yang telah

mengalami reaksi asam-basa konjugasi atau buffer (misalnya, larutan Ringer).3,20 Oleh

karena itu, penemuan pada hari ke-90 ini bersifat konsisten sesuai dengan penelitian

lainnya yang menyatakan bahwa tidak adanya bahaya dari koloid. Namun, hasil nihil

yang didapatkan pada hari ke-28 dan fakta bahwa tingkat kepercayaan mencapai 1,

22

penemuan akan meningkatnya mortalitas dengan koloid sebaiknya dianggap masih

dalam tahap penelitian hingga adanya penelitian yang berfokus pada masalah ini lagi.

Pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid, sekitar 86% pasien

diresusitasi dengan larutan garam isotonis dan sekitar 17% dengan larutan yang telah

mengalami reaksi asam-basa konjugasi (buffer). Pada kelompok yang diterapi dengan

koloid, sekitar 70% pasien menerima hydroxyethyl starch dan sekitar 35% menerima

gelatine. Hal ini sesuai dengan praktis rutin pada Negara-negara yang ikut

berpartisipasi.21 Pasien dalam kelompok yang diterapi dengan kristaloid menerima

jumlah cairan yang lebih banyak secara signifikan untuk mencapai target

hemodinamik yang sama dibandingkan dengan pasien pada kelompok yang

mendapatkan koloid, yang merupakan hal yang dudah dapat diprediksi.2,3,9

Resusitasi dengan koloid dikaitkan dengan penghentian penggunaan alat

bantu hidup yang lebih cepat seperti yang ditunjukkan dengan lebih banyak hari

pasien hidup tanpa ventilasi mekanik atau terapi vasopresor. Pada penelitian ini, tidak

terdapat bukti bahwa koloid berkaitan dengan peningkatan risiko untuk terapi

pengganti ginjal. Penemuan ini berlawanan dengan penelitian-penelitian sebelumnya

yang menunjukkan peningkatan insidens akan gangguan ginjal akut yang terjadi

setelah pemberian hydroxyethyl starch.3-6,20

Terdapat tiga penjelasan yang potensial terhadap ketidaksesuaian ini. Pertama,

dosis keseluruhan larutan starch pada penelitian yang sekarang ini tidak pernah

melebihi dosis yang direkomendasikan oleh badan pengatur, dan kami mengeksklusi

pasien dengan gagal ginjal krinik yang berat. Kedua, penggunaan koloid berkaitan

dengan penurunan yang signifikan dari kegagalan kardiovaskular dan pernafasan,

seperti yang ditunjukkan dengan penurunan kebutuhan akan terapi vasopresor dan

ventilasi mekanik yang kemungkinan mempengaruhi proteksi ginjal. Ketiga,

kebanyakan pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid mendapatkan

larutan yang kaya akan klorida (misalnya, normal saline) yang dapat meningkatkan

risiko gangguan ginjal dibandingkan dengan terapi cairan dengan klorida yang

terbatas.22

23

Keterbatasan Penelitian

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, meliputi penggunaan cairan

yang diketahui jenisnya oleh peneliti (open-labeled) dan waktu pengambilan sampel

selama sembilan tahun. Kami sengaja memilih untuk membandingkan dua strategi

penanganan (misalnya, terapi cairan dengan kristaloid dibandingkan koloid)

dibandingkan dengan membandingkan dua molekul karena terapi cairan merupakan

pencerminan yang lebih tepat dalam praktis rutin pada kebanyakan Negara. Oleh

karena itu, pada penelitian acak pragmatis ini, peneliti menggunakan larutan cairan

yang tersedia di bagian rawat inap di institusi mereka. Luasnya jenis obat dalam tiap

kelas, dan jumlah cairan keseluruhan yang tidak dapat diprediksi yang akan diberikan

selama keseluruhan rawat inap di ICU, menyebabkan persiapan penanganan secara

buta (blinded treatment) untuk penelitian menjadi tidak realistis. Sebagai tambahan,

kesesuaian hasil primer (misalnya, mortalitas) dan pencatatannya oleh pengawas

dengan metode blinded meminimalkan risiko bias dalam proses pengolahan data.

Kebutuhan akan terapi pengganti ginjal kemungkinan dipengaruhi oleh pengetahuan

mengenai pemberian obat penelitian oleh tenaga medis. Namun. Hal ini cenderung

akan menyebabkan peningkatan penggunaan terapi pengganti ginjal pada pasien yang

diterapi dengan koloid. Sebagai tambahan, penyesuaian efek terapi berdasarkan

tanggal masuk tidak mengubah perkiraan.

Kesimpulan

Diantara pasien ICU dengan hipovolemia, penggunaan koloid dibandingkan

dengan kristaloid tidak memberikan perbedaan yang signifikan pada mortalitas hari

ke-28. Walaupun mortalitas pada hari ke-90 lebih rendah pada pasien yang diberikan

koloid, penemuan ini sebaiknya dianggap masih dalam tahap penelitian dan

memerlukan penelitian lebih lanjut sebelum mendapatkan kesimpulan mengenai

efektivitasnya.

24

pengaruh pemberian cairan resusitasi koloid vs kristaloid terhadap mortalitas pasien sakit kritis...

Documents