pengaruh formulasi nanopartikel dengan metode...

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar belakang

Inflamasi merupakan suatu gejala pada beberapa penyakit dan dirasa oleh

banyak orang tidak nyaman. Proses inflamasi merupakan suatu mekanisme

perlindungan tubuh untuk menetralisir dan membasmi agen-agen yang berbahaya

pada tempat cedera dan mempersiapkan keadaan untuk perbaikan jaringan (Kee

dan Hayes, 1996). Obat modern yang biasa digunakan sebagai antiinflamasi

adalah obat golongan AINS (Antiinflamasi Non Steroid) yang pada umumnya

mempunyai efek samping tukak lambung, sehingga perlu dicari pengobatan

alternatif untuk melawan dan mengendalikan rasa nyeri dan peradangan. Sebagai

alternatif yang lebih aman adalah penggunaan kurkumin sebagai antiinflamasi

dengan mekanisme menghambat produksi prostaglandin yang dapat diperantarai

melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase (Sudjarwo, 2004).

Penggunaan secara klinik telah banyak dilakukan terhadap kurkumin sebagai agen

antiinflamasi. Dari beberapa uji klinik pada manusia menunjukkan bahwa

kurkumin aman untuk terapi antiinflamasi. Permasalahan yang dihadapi adalah

kestabilan kurkumin. Kurkumin mudah mengalami dekomposisi pada pH basa

dan faktor cahaya yang disebabkan oleh gugus metilen aktifnya (Tonnesen dan

Karlsen, 1985).

Oleh karena itu, untuk memperbaiki kelemahan tersebut dilakukan sintesis

analog kurkumin yakni gamavuton-0 disingkat GVT-0. Senyawa tersebut mirip

PENGARUH FORMULASI NANOPARTIKEL DENGAN METODE IONIK GELASI TERHADAPPERBANDINGAN AKTIVITAS KURKUMINDAN GVT-0 SEBAGAI SENYAWA ANTIINFLAMASIWIDIYANTORO SAPUTROUniversitas Gadjah Mada, 2014 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

2

dengan kurkumin karena sama-sama mempunyai gugus hidroksi dan gugus

metoksi pada rantai aromatiknya. Selain itu, GVT-0 juga mempunyai satu gugus

karbonil dan sama sekali tidak mempunyai gugus metilen. Senyawa ini lebih

stabil daripada kurkumin dan tetap mempunyai aktivitas antiinflamasi (Sardjiman,

2000). Untuk itu, GVT-0 sebagai senyawa analog kurkumin dapat digunakan

sebagai salah satu alternatif yang potensial.

Kurkumin dan GVT-0 merupakan senyawa yang sulit larut dalam air,

sehingga dengan sifat tersebut mengakibatkan bioavailabilitasnya dalam tubuh

rendah. Ravindranath dan Chandrasekhara (1980-1982) mempelajari absorpsi,

metabolisme, dan distribusi kurkumin dalam jaringan pada pemberian oral

kurkumin, menyimpulkan bahwa kurkumin sulit diabsorpsi di usus akibat sifatnya

yang sukar larut dalam air tersebut. Oleh karena itu, untuk memberikan efek

farmakologis diperlukan dosis yang besar yakni antara 20-80 mg/kg BB (Jurenka,

2009). Hal ini juga terjadi pada GVT-0 karena kemiripan struktur kimianya.

Salah satu strategi yang dapat dilakukan untuk mengatasi berbagai

hambatan di atas yaitu dengan mengembangkan sistem penghantaran obat dalam

bentuk nanopartikel yang bersifat lebih mudah terdispersi stabil dalam air (Saha

dkk., 2010). Salah satu metode pembuatan nanopartikel adalah menggunakan

metode ionik gelasi yang distabilkan dengan suatu cross linker (Martien dkk.,

2006). Ionik gelasi melibatkan interaksi suatu senyawa dengan polimer yang

memiliki gugus-gugus dengan muatan yang berlawanan.


3

Kurkumin dan gamavuton-0 memiliki muatan negatif dalam air karena

memiliki gugus karbonil dan hidroksi akan dapat mengadakan interaksi ionik

dengan gugus bermuatan positif. Kitosan merupakan polimer kationik karena

memiliki gugus amina yang terprotonasi menjadi amonium pada kondisi asam.

Kitosan memiliki sifat biokompatibel dan biodegradabel sehingga menjadi pilihan

yang baik dalam preparasi nanopartikel (Tiyaboonchai, 2003). Sebagai stabilisator

nanopartikel yang terbentuk, digunakan cross linker bermuatan negatif yaitu

sodium tripolifosfat (Na-TPP). Anion TPP akan mengait sisa gugus amonium

dalam satu polimer yang tidak berinteraksi dengan kurkumin atau gamavuton-0.

Penelitian ini dilakukan menggunakan model uji antiinflamasi dengan

udema pada kaki tikus. Untuk penentuan aktivitas antiinflamasi digunakan

senyawa uji yaitu GVT-0, kurkumin, nanopartikel GVT-0 dan nanopartikel

kurkumin. Senyawa uji diberikan secara oral 30 menit sebelum penyuntikkan

suspensi karagenin 1% secara subplantar pada telapak kaki tikus betina galur

Wistar dan diamati volume udem yang timbul tiap 30 menit dari jam ke-0 hingga

jam ke-6 (Patel dkk, 2012). Formulasi nanopartikel pada kedua senyawa tersebut

diharapkan mampu memperbaiki bioavailabilitas GVT-0 dan kurkumin. Dengan

kestabilan yang lebih tinggi daripada kurkumin diharapkan aktivitas GVT-0

sebagai antiinflamasi juga meningkat. Selanjutnya akan diketahui perbandingan

efektivitas daya antiinflamasi antara kurkumin dengan GVT-0 sebelum dan

setelah formulasi nanopartikel.


4

B. Rumusan masalah

Berdasarkan latar belakang masalah yang telah dikemukakan di atas, maka

dapat dirumuskan beberapa permasalahan sebagai berikut :

1. Bagaimana pengaruh formulasi nanopartikel terhadap daya

antiinflamasi kurkumin dan GVT-0 ?

2. Apakah nanopartikel GVT-0 memiliki aktivitas antiinflamasi yang

lebih baik daripada nanopartikel kurkumin ?

C. Tujuan penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk :

1. Mengetahui pengaruh formulasi nanopartikel terhadap daya

antiinflamasi GVT-0 dengan kurkumin pada tikus betina galur

Wistar yang diinduksi karagenin

2. Mengetahui perbandingan aktivitas antara nanopartikel GVT-0

dengan nanopartikel kurkumin sebagai senyawa antiinflamasi

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat antara lain

sebagai berikut,

1. Penelitian ini dapat digunakan sebagai alternatif studi pustaka

yang dijadikan bahan evaluasi untuk pengembangan metode

selanjutnya

2. Dapat dijadikan acuan dan pustaka dalam evaluasi pengembangan

produk analog kurkumin yang lebih aplikatif dan dapat


5

H3CO

HO

OO

OCH3

OH

direalisasikan menjadi produk jadi yang dapat dimanfaatkan oleh

masyarakat

3. Dapat memberikan alternatif pengobatan inflamasi yang lebih

aman, efektif, dan dapat diterima dengan baik (acceptable) bagi

pasien

E. Tinjauan Pustaka

1. Kurkumin

Kurkumin merupakan senyawa yang berupa kristal kuning jingga. Di alam

kurkumin tedapat bersama dua turunan senyawa lainnya yaitu demetoksikurkumin

dan bis-demetoksikurkumin, yang dikenal dengan kurkuminoid (Tonnesen dan

Karlsen, 1985). Kurkumin memiliki rumus molekul kurkumin C21H20O6 dengan

BM 368,37 g/mol serta titik lebur pada 183° C. Kurkumin tidak larut dalam air

dan eter, larut dalam etanol, dimetilsulfoksida dan aseton (Wahyuni dan

Paskalina, 2004). Kurkumin telah dikembangkan melalui sintesis dengan cara

kondensasi antara vanillin dengan asetil aseton dan merupakan senyawa β diketon

tak jenuh (Sudibyo, 1996).

Gambar 1. Struktur kimia kurkumin (Sardjiman, 2000)

Senyawa ini berwarna merah kecoklatan dalam kondisi alkali dan kuning

muda dalam kondisi asam. Degradasi kurkumin tergantung pH dan berlangsung


6

lebih cepat pada kondisi netral-basa. Kurkumin stabil dalam pH asam, sedangkan

pada pH basa mudah mengalami dekomposisi. Produk utama dekomposisinya

adalah asam ferulat dan 4-fenil-3-butena-2-on, yang secara cepat mengalami

kondensasi retro-aldol menjadi vanilin dan aseton. Di samping itu, cahaya juga

dapat mendekomposisi kurkumin menjadi ferulat aldehid, asam ferulat,

adihidroksinaftalen, vinilguaiacol, vanilin, dan asam vanilat. Faktor penyebab

dekomposisi kurkumin ini disebabkan oleh gugus metilen aktifnya, sehingga

dengan modifikasi gugus ini menjadi gugus lain diharapkan mampu memperbaiki

kelemahan kurkumin (Tonnesen dan Karlsen, 1985). Penghilangan gugus metilen

aktif dan gugus karbonil dapat menghasilkan bentuk yang lebih stabil dan masih

memiliki aktivitas antioksidan (Sardjiman, 2000).

Ketidakstabilan kurkumin juga dipengaruhi oleh bentuk struktur

senyawanya. Kurkumin memiliki struktur β-diketon yang terdiri dari dua molekul

asam ferulat yang dihubungkan melalui jembatan metilen pada atom karbon dari

gugus karboksilnya. Atom Cα pada kurkumin diapit oleh dua gugus karbonil

menyebabkan atom Cα aktif sehingga menjadikan kurkumin tidak stabil. Oleh

karena itu, kurkumin dapat mengalami tautomerisasi dalam bentuk keto enol.

Kurkumin dalam kondisi asam, netral, dan dalam fase padat didominasi bentuk

keto sedangkan dalam kondisi basa didominasi oleh bentuk enol (Strimtakos dan

Sharma, 2008).

Struktur kurkumin secara umum dapat dibagi menjadi dua bagian besar

yaitu inti aromatik dan β-diketon. Gugus β-diketon berperan sebagai

antiinflamasi, antikanker, dan antimutagenik (Majeed dkk., 1995). Kurkumin saat


7

ini banyak dikembangkan sebagai anti hepatotoksik, antiinflamasi dan antikanker.

Sebagai obat antiinflamasi terkait dengan sebagian besar obat antiinflamasi seperti

Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) menunjukkan efek samping

gangguan saluran pencernaan (Meiyanto, 1999). Efek antiinflamasi dari kurkumin

dikaitkan dengan aktivitasnya sebagai inhibitor dan represor COX-2. Jaringan

yang mengalami inflamasi akan terjadi peningkatan ekspresi COX-2 yang

mengakibatkan overproduksi prostanoid termasuk didalamnya adalah

prostaglandin (Meiyanto, 1999).

2. Gamavuton-0 ( GVT-0 )

Senyawa gamavuton (GVT-0) memiliki nama kimia 1,5-bis(4’-hidroksi-

3’-metoksifenil)-1,4-pentadien-3-on, merupakan salah satu senyawa analog

kurkumin. Nama Gamavuton-0 berasal dari kata “Gama” yang berarti Gadjah

Mada ,“vu” dari “Vrije Universiteit”, dan “ton” menunjukkan bahwa senyawa

tersebut mengandung gugus keton di tengah-tengah molekulnya (Patent No.: US

6,777, 447 B2, Date of Patent : Aug. 17, 2004)(Reksohadiprodjo dkk., 2004).

Senyawa tersebut mirip dengan kurkumin karena sama-sama mempunyai gugus

hidroksi dan gugus metoksi pada rantai aromatiknya. Perbedaannya senyawa

tersebut mempunyai kerangka 1,5-difenil-1,4-pentadien-3-on sedangkan

kurkumin adalah 1,7-difenil-1,6-heptadien-3,5-dion, hal tersebut

menggambarkan bahwa senyawa GVT-0 ini mempunyai jembatan rantai karbon

yang lebih pendek (pentadienon) daripada kurkumin (heptadiendion). Selain itu,

GVT-0 juga mempunyai satu gugus karbonil dan tidak mempunyai gugus


8

metilen. Senyawa ini lebih stabil pada pH di atas 6,5 dibandingkan dengan

kurkumin dan tetap mempunyai sifat antiinflamasi (Sardjiman, 2000).

Gambar 2. Struktur Kimia Gamavuton-0 (Sardjiman, 2000)

Senyawa GVT-0 dapat diperoleh dengan mereaksikan antara vanillin dan

aseton dengan katalis asam. Mekanisme reaksinya melalui reaksi kondensasi

Claisen-Schmidt. Modifikasi kurkumin menjadi senyawa GVT-0 bertujuan untuk

memperbaiki stabilitas kurkumin, yang dipengaruhi oleh pH dan cahaya. Pada

struktur kimia GVT-0, memodifikasi bagian tengah kurkumin pada gugus metilen

dan gugus karbonil menjadi 1,4-pentadien-3-on dan masih tetap mempertahankan

bagian hidroksi pada cincin aromatik yang bertanggung jawab untuk aktivitas

biologisnya, menghasilkan suatu senyawa yang lebih stabil dibandingkan dengan

kurkumin (Sardjiman dkk., 1997). Senyawa GVT-0 memiliki sifat sangat sukar

larut dalam air. Hal ini menyebabkan bioavalabilitasnya dalam tubuh rendah

seperti yang terjadi pada senyawa kurkumin karena kemiripan struktur kimianya

(Ravindranath dan Chandrasekha, 1981).

Senyawa ini mempunyai aktivitas antioksidan dan antiinflamasi (Masuda

dkk., 1993; Sardjiman dkk., 1997; Sardjiman, 2000). Kemampuan GVT-0 dalam

menghambat COX dapat ditinjau dari struktur yang hampir sama dengan

kurkumin.


9

3. Nanopartikel

Nanopartikel adalah dispersi partikel padat yang memiliki ukuran 10 nm

sampai dengan 1000 nm (Mohanraj dan Chen, 2006). Nanopartikel diformulasi

menggunakan polimer biodegradabel maupun nonbiodegradabel yang

mengakibatkan bahan obat dapat terjebak (entrapped), diadsorpsi atau

bergandengan secara kimia (Sahoo dan Labhasetwar, 2006). Ada dua tipe

nanopartikel jika ditinjau dari proses preparasinya yaitu nanosfer dan nanokapsul

(Alleman dkk., 1993). Nanosfer memiliki struktur dengan tipe monolitik (matriks)

dimana obat atau senyawa aktif terdispersi di dalam permukaan atau teradsorpsi

pada permukaan partikel matriks pembawanya. Nanokapsul membentuk struktur

dinding-membran dan obat atau senyawa aktif terjebak di dalam intinya atau

teradsorpsi pada permukaan membran tersebut. Istilah “nanopartikel” diambil

karena secara umum, berhubungan dengan ukurannya yang sangat kecil, sangat

sulit membedakan apakah suatu kompleks nanopartikel termasuk dalam tipe

nanosfer (matriks) atau nanokapsul (membran) (Tiyaboonchai, 2003).

Partikel dalam ukuran nano dapat melewati membran dengan mudah

karena ukuran partikel lebih kecil daripada ukuran kapiler. Mudah masuknya

partikel dapat meningkatkan efisiensi obat. Kelebihan nanopartikel yang lain

adalah permukaannya dapat dimodifikasi sehingga dapat lebih spesifik terikat

pada ligan tertentu (Bisht dkk., 2007). Dalam bidang farmasi, nanopartikel telah

banyak dipelajari dan diharapkan mampu memperbaiki penghantaran senyawa

dengan permeabilitas mukosa rendah, absorbsi terbatas, kelarutan rendah, tidak


10

stabil di saluran cerna serta mengalami first pass effect (Bhardwaj dan Kumar,

2006).

Keuntungan menggunakan nanopartikel dalam penghantaran obat

diantaranya karena ukurannya yang kecil dapat berpenetrasi melalui kapiler lebih

banyak sehingga memungkinkan akumulasi obat lebih efisien pada target aksi

obat. Dengan penggunaan bahan biodegradabel dapat memungkinkan pelepasan

tertunda dalam sisi target selama periode waktu lama. Selain itu permukaan

nanopartikel dapat dimodifikasi untuk mengubah biodistribusi obat atau

dikonjugasikan dengan ligan untuk mencapai target spesifik dari penghantaran

obat (Sahoo dan Labhasetwar, 2006). Nanopartikel memiliki zeta potensial positif

sehingga dapat menempel pada membran bermuatan negatif dan membantu proses

endositosis obat kedalam sel (Mohanraj dan Chen, 2006).

Kelebihan nanopartikel untuk penghantaran per oral adalah meningkatkan

bioavailabilitas, meningkatkan transport obat melalui sirkulasi limfatik sehingga

menghindari pre systemic metabolism di hepar dan mereduksi iritasi

gastrointestinal oleh obat (Sakuma dkk., 2001). Penghantaran koloidal dalam

ukuran partikel kecil juga mampu meningkatkan stabilitas obat terhadap

denaturasi di lumen gastrointestinal serta memperpanjang kontak dengan

membran mukosa (mukoadesif) (Ponchel dkk., 1997).

Pengembangan nanopartikel polimer dapat berasal dari polimer alami atau

polimer sintetik. Kriteria polimer yang ideal sebagai pembawa nanopartikel

adalah mudah untuk disintesis dan dikarakteristik, biokompatibel, biodegradabel,


11

memiliki respon imun yang minim, sifat toksisitasnya yang rendah, larut air, dan

tidak mahal. Pengembangan nanopartikel untuk sistem penghantaran obat telah

dikembangkan dengan memanfaatkan polimer alam seperti kitosan. Kitosan

memiliki banyak kelebihan seperti biokompatibel, biodegradabel, toksisitas yang

rendah, mudah disintesis, dan dikarakterisasi (Tiyaboonchai, 2003). Sistem

penghantaran nanopartikel harus memenuhi kriteria antara lain stabil, tidak toksik,

reprodusibel, mudah dan tidak mahal untuk pembuatan skala besar, dapat

diaplikasikan untuk berbagai obat, protein, dan polinukleotida (Tiyaboonchai,

2003). Kurkumin dan turunannya yaitu PGV, GVT, dan HGV merupakan salah

satu contoh kandidat obat yang menerapkan teknologi nanopartikel sebagai upaya

untuk memperbaiki bioavailabilitasnya (Jayanti, 2011).

Salah satu metode yang digunakan adalah metode ionik gelasi yang

merupakan salah satu teknik enkapsulasi. Metode ionik gelasi umum digunakan

untuk membentuk nanopartikel dari kitosan (Lee dkk., 2001). Caranya adalah

menyelimuti material dengan materi intinya yang terlarut ditekan sebagai tetesan-

tetesan dalam larutan ionik. Teknik ionik gelasi banyak digunakan dalam

pembentukan nanopartikel. Dalam metode ionik gelasi, polisakarida (alginat,

gellan, dan pektin) dilarutkan dalam air atau dalam medium asam lemah (untuk

kitosan). Larutan tersebut kemudian ditambahkan pada larutan yang mengandung

counterions dalam kondisi pengadukan konstan. Berhubungan dengan terjadinya

pembentukan kompleks oleh muatan yang saling berlawanan, polisakarida

mengalami ionik gelasi dan mengendap membentuk partikel sferis. Partikel

difiltrasi, dicuci dengan akuades dan dikeringkan. Counterions yang digunakan


12

dalam ionik gelasi, dapat dibagi dalam dua kategori yaitu counterions dengan BM

rendah (kalsium klorida, magnesium klorida, perak klorida, pyrophosphate,

tripolyphosphate, tetrapolyphosphate, octapolyphosphate, hexametaphosphate )

dan counterions dengan BM tinggi (octyl sulphate, lauryl 17 sulphate, hexadecyl

sulphate, cetylstearyl sulphate). Metode ionik gelasi sangat sederhana dan ringan.

Sebagai tambahan, terjadinya ikatan silang (crosslink) secara fisik yang bersifat

reversibel dari interaksi elektrostatik untuk menstabilkan kompleks nanopartikel

yang terbentuk. Ikatan bersifat reversibel sehingga dapat menghindari adanya

toksisitas reagen dan efek lain yang tidak diharapkan (Racovita dkk., 2009).

Calvo dan rekan-rekannya (1997) mengembangkan suatu metode untuk

membentuk nanopartikel kitosan hidrofilik dengan ionik gelasi. Metode ini

meliputi pencampuran dua fase cairan yang mana salah satunya adalah polimer

kitosan dan yang lainnya adalah polianion sodium TPP. Berikut ini adalah gambar

struktur kimianya TPP

Gambar 3. Struktur Kimia Sodium TPP

Dengan metode ini, dalam suasana asam (pH 4-6) muatan positif dari

gugus amina primer kitosan yang telah terprotonasi (-NH3+) berinteraksi dengan

muatan negatif TPP untuk membentuk kompleks dengan ukuran nanometer. TPP

banyak digunakan dalam berbagai penelitian sebagai polianion untuk berinteraksi


13

dengan kitosan. Alonso dan Sanchez (2003) mengembangkan penelitian

pembentukan nanopartikel dengan penambahan TPP pada larutan asam (pH 4-6)

yang berisi kitosan. Dalam pelarut asam, umumnya pada pH 4-6, gugus amina

primer diprotonasi sehingga bersifat elektrofilik (Aranaz dkk., 2010). Interaksi

ionik terjadi antara muatan positif -NH3+ dari kitosan dengan muatan negatif

P3O105-

dari TPP yang secara random akan menghasilkan kompeks. Penambahan

TPP (Tri Poli Phosphat) biasanya dilakukan dalam proses ionik gelasi sebagai

agen crosslinker yang berfungsi untuk menstabilkan partikel (Mohanraj dan Chen,

2006). Konsentrasi kitosan dan TPP berperan penting pada tahap formulasi

nanopartikel (Kunjachan dkk., 2010).

Nanopartikel harus tetap stabil dalam cairan ekstraselular. Ketidakstabilan

nanopartikel dalam cairan ekstraselular dapat mengganggu interaksi polielektrolit.

Setelah nanopartikel sampai ke sel target, nanopartikel kemudian terikat oleh

membran sel yang bermuatan negatif dan kemudian memicu terjadinya

endositosis (Mohanraj dan Chen, 2006).

4. Kitosan

Kitosan adalah polisakarida turunan kitin yang terdiri dari ikatan D-

glukosamin dan N-asetil-D-Glukosamin yang berikatan (1,4)-β-glikosidik.

Kitosan mempunyai rantai tidak linier dan mempunyai rumus molekul C6H11NO4

atau disebut [poli (2-amina-2-deoksi-β-(1,4)-D-glukopiranosa] (Fernandez-Kim,

2004). Salah satu polimer polikationik yang akan digunakan sebagai penghantar

adalah kitosan yang merupakan polimer yang mempunyai toksisitas rendah,


14

bidegradabel dan biokompatibel, larut dalam asam encer dan mempunyai muatan

positif (Aranaz dkk., 2010).

Kitosan merupakan basa lemah dengan nilai pKa 6,5 yang larut dalam

medium asam seperti asam asetat, asam sitrat, asam aspartat, dan tidak larut dalam

suasana pH netral dan alkali (Guliyeva dkk., 2006). Kitosan merupakan senyawa

yang tidak larut dalam air, larutan basa kuat, asam sulfat, dan beberapa pelarut

organik seperti alkohol, aseton, dimetilformamida, dan dimetilsulfoksida. Kitosan

sedikit larut dalam asam klorida,asam nitrat, dan asam fosfat 0,5% dan larut baik

dalam asam asetat (Knorr, 1984). Kitosan pada kondisi asam akan bermuatan

positif dan dapat membentuk kompleks polielektrolit dengan senyawa yang

memiliki muatan negatif (Muzzarelli, 1996).

Gambar 4.Struktur kimia kitosan (Hermawan, 2012)

Adanya gugus amina primer menyebabkan kitosan mempunyai reaktivitas kimia

yang tinggi dan menyumbangkan sifat elektrolit polikation. Kelarutan kitosan

tergantung pada distribusi gugus amina primer dan N-asetil. Dalam pelarut asam

(pH<6) umumnya pada pH 4-6, gugus amina primer akan terprotonasi membentuk

gugus amina kationik (-NH3+) membuat molekul kitosan menjadi mudah larut.

Pasangan elektron bebas pada gugus amina primer bersifat nukleofilik yang

sebagai akseptor proton sehingga gugus amina ini dapat terprotonasi.


15

5. Inflamasi

Inflamasi merupakan respon terhadap cedera jaringan dan infeksi. Ketika

proses inflamasi berlangsung, terjadi reaksi vaskular dimana cairan, elemen-

elemen darah, sel darah putih dan mediator kimia berkumpul pada tempat cedera.

Proses inflamasi merupakan suatu mekanisme perlindungan tubuh untuk

menetralisir dan membasmi agen-agen yang berbahaya pada tempat cedera dan

mempersiapkan keadaan untuk perbaikan jaringan (Kee dan Hayes, 1996).

Gambar 5. Patogenesis dan Gejala Peradangan (Mutschler, 1986)


16

Ciri khas inflamasi dikenal dengan tanda-tanda utama inflamasi, yaitu :

a. Eritema (kemerahan)

Kemerahan terjadi pada tahap pertama dari proses inflamasi. Darah berkumpul

pada daerah cedera jaringan akibat pelepasan mediator-mediator kimia tubuh

(kinin, prostaglandin, histamin).

b. Edema (pembengkakan)

Pembengkakan merupakan tahap kedua dari inflamasi. Plasma merembes ke

dalam jaringan intestinal pada tempat cedera. Kinin mendilatasi arteriol

meningkatkan permeabilitas kapiler.

c. Kolor (panas)

Panas pada tempat inflamasi disebabkan oleh bertambahnya pengumpulan

darah dan mungkin juga karena pirogen (substansi yang menimbulkan

demam) yang mengganggu pusat pengatur panas pada hipotalamus.

d. Dolor (nyeri)

Nyeri disebabkan oleh pembengkakan dan pelepasan mediator-mediator

kimia.

e. Functio laesa (hilangnya fungsi)

Karena penumpukan cairan pada tempat cedera jaringan dan adanya rasa

nyeri akan mengurangi mobilitas pada daerah yang terkena cedera (Kee dan

Hayes, 1996).

Tanda-tanda diatas merupakan akibat dari gangguan aliran darah yang

terjadi akibat kerusakan jaringan dalam pembuluh pengalir terminal, eksudasi, dan

perangsangan reseptor nyeri. Radang dapat dihentikan dengan meniadakan noksi


17

atau dengan menghentikan kerja yang merusak. Walaupun demikian, seringkali

pada gangguan darah regional dan eksudasi terjadi emigrasi sel-sel darah ke dalam

ruang ekstrasel serta proliferasi histiosit fibroblas. Proses-proses ini juga berfungsi

primer pada perlawanan terhadap kerusakan serta pemulihan ke kondisi asalnya,

walaupun demikian juga dapat bekerja negatif. Reaksi ini disebabkan oleh

pembebasan bahan-bahan mediator (histamin, serotonin, prostaglandin, dan

kinin). Proses patogenesis tersebut dapat dilihat pada gambar 5 (Mutschler, 1986).

Prostaglandin dilepaskan menyebabkan bertambahnya vasodilatasi,

permeabilitas kapiler, nyeri dan demam. Sintesisnya dapat dilihat dari gambar 6

yaitu bila membran sel mengalami kerusakan oleh suatu rangsangan kimia, fisik

atau mekanis, maka enzim fosfolipase diaktifkan untuk mengubah fosfolipida

menjadi asam arakidonat. Kemudian asam lemak tak jenuh ini sebagian diubah

oleh enzim siklooksigenase menjadi endoperoksida dan seterusnya menjadi zat-

zat prostaglandin (Tjay dan Rahardja, 2002).


18

Gambar 6. Perombakan Asam Arakhidonat (Mutschler, 1986)

Siklooksigenase terdiri dari dua isoenzim yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1

berperan pada pemeliharaan fungsi ginjal, homeostasis vaskuler dan melindungi

lambung dengan cara membentuk bikarbonat dan lendir, serta menghambat

produksi asam. COX-2 dalam keadaan normal tidak terdapat di dalam jaringan,

tetapi dibentuk selama proses peradangan oleh sel-sel radang dan kadarnya dalam

sel meningkat sampai 80 kali. Bagian lain dari arakidonat diubah oleh enzim

lipooksigenase menjadi zat-zat leukotrien. Baik prostaglandin maupun leukotrien

bertanggung jawab bagi sebagian besar dari gejala peradangan. Menurut


19

perkiraan, penghambatan COX-2 ini yang memberikan NSAID memiliki efek

antiinflamasi (Tjay dan Rahardja, 2002). Obat-obat inflamasi seperti obat-obat

antiinflamasi nonsteroid dan steroid menghambat mediator kimia sehingga

mengurangi proses inflamasi (Kee dan Hayes, 1996).

Pengobatan inflamasi mempunyai 2 tujuan utama, yaitu meringankan rasa

nyeri yang sering kali gejala awal yang terlihat dan keluhan utama yang terus

menerus dari pasien dan memperlambat atau membatasi proses perusakan

jaringan. Pengurangan inflamasi dengan NSAID sering berakibat meredanya rasa

nyeri selama periode yang bermakna. Lebih jauh lagi, sebagian besar non-opioid

analgesik mempunyai efek antiinflamasi, jadi tepat digunakan untuk pengobatan

inflamasi akut maupun kronis (Katzung, 2001).

F. Landasan Teori

Kurkumin dan GVT-0 merupakan senyawa yang memiliki aktivitas

antiinflamasi dimana GVT-0 lebih stabil karena tidak memiliki gugus metilen

aktif (Sardjiman, 2000). Mekanisme kedua senyawa sebagai anti inflamasi dengan

menghambat produksi prostaglandin yang dapat diperantarai melalui

penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase (Sudjarwo, 2004). Kedua senyawa

tersebut memiliki kelemahan yakni susah larut dalam air yang menyebabkan

bioavailabilitas dalam tubuhnya rendah. Dengan formulasi pada kedua senyawa

menghasilkan nanopartikel kurkumin dan nanopartikel GVT-0 akan meningkatkan

bioavailabilitasnya di dalam tubuh (Sakuma dkk, 2011).

Formulasi nanopartikel kurkumin dan nanopartikel GVT-0 dapat dibuat

menggunakan metode ionik gelasi yang mana kurkumin dan GVT-0 berlaku


20

sebagai ligan karena kedua senyawa tersebut memiliki gugus karbonil dan

hidroksi yang dapat menyumbang muatan negatif kepada gugus amina bebas pada

polimer kitosan yang bermuatan positif pada kondisi asam (pH 4-6). Kitosan

sebagai matriks dalam pembentukan kompleks dapat secara spontan

mengenkapsulasi ligan sehingga terbentuk suatu nanopartikel.Gugus yang tersisa

pada polimer kitosan dalam satu kompleks partikel akan saling tolak menolak satu

sama lain yang menyebabkan ketidakstabilan kompleks. Agen penstabil yang

digunakan untuk menstabilkan suatu kompleks nanopartikel dengan kitosan

sebagai matriks adalah tripolifosfat (TPP). Penambahan TPP akan mengaitkan

polimer kitosan satu dengan yang lain sehingga akan mencegah kitosan yang

sudah mengenkapsulasi kurkumin atau GVT-0 untuk terlepas. Hal ini akan

meningkatkan kestabilan partikel yang telah terbentuk sebelumnya.

Partikel dalam ukuran nano dapat melewati membran dengan mudah

karena partikel berukuran lebih kecil dan ukuran kapiler lebih besar. Mudah

masuknya partikel dapat meningkatkan efisiensi obat. Nanopartikel dapat

melakukan penetrasi secara fisik melalui celah antar sel maupun celah lain yang

kecil yang tidak dapat ditembus oleh partikel dengan ukuran mikro atau makro

(Bisht dkk., 2007). Selain itu, matriks pembentuk nanopartikel juga sangat

berperan penting dalam penetrasinya, dimana matriks yang tepat akan dapat

mendukung absorpsi partikel melalui beberapa kemungkinan mekanisme,

diantaranya dengan berinteraksi dengan membran sel yang akan memperlama

kontak obat dengan sel, atau dengan melindungi zat aktif dari metabolism

sehingga memungkinkan pelepasan obat secara konstan dalam waktu yang lama


21

Ponchel dkk., 1997; Mohanraj dan Chen, 2006). Dengan kelebihan penggunaan

nanopartikel tersebut akan meningkatkan daya antiinflamasi nanopartikel

kurkumin dan nanopartikel GVT-0 jika dibandingkan dengan kurkumin dan GVT-

0 tidak termodifikasi. Dengan tingkat stabilitas yang lebih tinggi, maka efektivitas

daya antiinflmasi nanopartikel GVT-0 akan lebih baik daripada nanopartikel

kurkumin.

G. Hipotesis

Dari kajian pustaka yang telah dilakukan, dapat diajukan hipotesis sebagai

berikut :

1. Modifikasi senyawa kurkumin dan GVT-0 menjadi bentuk nanopartikel

dengan kitosan akan meningkatkan efektivitas daya antiinflamasi kedua

senyawa

2. Nanopartikel GVT-0 memiliki efektivitas daya antiinflamasi yang lebih

baik daripada nanopartikel kurkumin


pengaruh formulasi nanopartikel dengan metode...

Documents