TESIS

PAJANAN DEBU SILIKA BERHUBUNGAN POSITIF

DENGAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR-ß1

SERUM PADA PEKERJA INDUSTRI

PENGOLAHAN BATU

I PUTU EKA KRISNHA WIJAYA

NIM: 1114048110

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2017

ii

PAJANAN DEBU SILIKA BERHUBUNGAN POSITIF

DENGAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR-ß1

SERUM PADA PEKERJA INDUSTRI

PENGOLAHAN BATU

Tesis ini untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

I PUTU EKA KRISNHA WIJAYA

NIM: 1114048110

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2017

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 1 FEBRUARI 2017

Pembimbing I Pembimbing II

Prof. Dr. dr. Ida Bagus Ngurah Rai, Sp.P(K) dr. I Putu Andrika, Sp.PD-KIC

NIP. 19531120198012 1 001 NIP. 19640525 199003 1 006

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Dekan

Fakultas Kedokteran Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana, Universitas Udayana,

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof. Dr. dr. I Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes

NIP. 195805211985031002 NIP. 195301311980031004

iv

PENETAPAN PENGUJI

Tesis ini telah diuji pada

Tanggal 1 Februari 2017

Penguji tesis berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,

No : /UN14.2/PP/2017, Tanggal Januari 2017

Ketua : Prof. Dr. dr. Ida Bagus Ngurah Rai, Sp.P(K)

Anggota : 1. dr. I Putu Andrika, Sp.PD-KIC

2. Dr. dr. Made Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD

3. Prof. Dr.dr. N. Adiputra, M.OH

4. Prof.dr.N.Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D

v

BEBAS PLAGIAT

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan

Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena hanya atas asung kerta wara nugraha-Nya,

tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini merupakan tugas akhir sebagai salah satu

syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-1)

Combined Degree Ilmu Penyakit Dalam pada Program Pascasarjana Universitas

Udayana.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih

sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Ida Bagus Ngurah Rai, Sp.P (K) pembimbing

pertama yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, semangat,

bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam

penyelesaian tesis ini. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis

sampaikan kepada dr. Putu Andrika, Sp.PD-KIC, pembimbing kedua yang penuh

perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran.

Ucapan terima kasih ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof.

Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan

untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan PPDS-1 Combined Degree di

Universitas Udayana. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K),

M.Kes, yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan PPDS-1

Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran. Penulis juga menyampaikan terima

kasih kepada Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah, Dr. dr. Ketut

Suega, Sp.PD-KHOM, atas kesempatan yang diberikan selama penulis

menjalankan pendidikan. Ungkapan terima kasih kepada Ketua Program Studi

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof.

Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, atas kesempatan dan dorongan

yang diberikan.

Ungkapan terima kasih penulis sampaikan kepada para penguji tesis, yaitu

Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH; Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD; Dr. dr.

vii

Made Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan masukan, saran,

sanggahan, dan perbaikan sehingga tesis ini dapat disempurnakan. Ucapan terima

kasih kepada seluruh staf Divisi Paru Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, yang telah memberikan

masukan, dorongan, dan bimbingan. Ucapan terima kasih kepada semua Kepala

Divisi dan Staf Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang

diberikan dalam menjalani pendidikan. Ucapan terima kasih kepada Direktur

Sumber Daya Manusia dan Pendidikan RSUP Sanglah, drg. Triputro Nugroho,

M.Kes, yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan. Ucapan

terima kasih kepada Ketua Komisi Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, yang telah

memberikan masukan tentang kelaikan etik penelitian dan ijin untuk

melangsungkan penelitian ini. Ucapan terima kasih kepada PT. Tunas Jaya, UD.

Harapan Jaya, dan CV. Limax Niaga Perkasa, baik kepada Direktur beserta seluruh

jajaran dan karyawannya yang telah memberikan ijin sekaligus kesempatan untuk

melakukan penelitian di perusahaan tersebut. Ucapan terima kasih kepada Kepala

Unit Pelaksana Teknis Balai Hiperkes dan Keselamatan Kerja Provinsi Bali dan dr.

Made Juli Arsana, M.Kes yang telah membantu untuk melakukan penelitian ni.

Pada kesempatan ini penulis menyampaikan terima kasih kepada seluruh

guru yang telah membimbing, mulai dari sekolah dasar hingga perguruan tinggi.

Ucapan terima kasih kepada ayahanda dr. I Made Bagiada, Sp.PD-KP dan ibunda

Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes, kepada saudara Ns. Ni Made Dwi Ayu

Martini, S.Kep dan keluarga, yang telah memberikan dorongan dan doa. Ucapan

terima kasih kepada para sahabat sesama rekan residen di RSUP Sanglah serta para

sahabat perjuangan lainnya.

Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa melimpahkan berkah-Nya kepada

semua pihak yang telah membantu penyelesaian tesis ini.

viii

ABSTRAK

PAJANAN DEBU SILIKA BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN

TRANSFORMING GROWTH FACTOR-ß1 SERUM PADA PEKERJA

INDUSTRI PENGOLAHAN BATU

Pajanan debu silika hingga saat ini masih menjadi permasalahan kesehatan

di seluruh dunia. Silikosis merupakan gangguan kesehatan yang paling sering

terjadi akibat pajanan debu silika. Silikosis ditandai oleh adanya proteinosis

alveolar dan fibrosis difus sehingga menyebabkan gangguan restriktif fungsi paru

secara progresif. TGF-ß memiliki peran utama dalam terjadinya fibrosis paru oleh

karena kemampuannya untuk menstimulasi proliferasi sel fibroblast. TGF-β1

merupakan isoform yang paling banyak diekspresikan dan terlibat dalam terjadinya

fibrosis. Hingga saat ini, beberapa penelitian belum menunjukkan hasil yang

konsisten mengenai hubungan antara pajanan debu silika dan TGF-β1. Pada

penelitian ini dilakukan pemeriksaan pajanan debu silika dan TGF-β1 serum, yang

bertujuan untuk mengetahui adanya risiko silikosis pada pekerja industri

pengolahan batu Perusahaan X, Karangasem, Bali.

Penelitian observasional, studi potong lintang analitik dilaksanakan di

Perusahaan X, Karangasem pada bulan Maret 2016. Pekerja indutri pengolahan

batu Perusahaan X berusia 18-60 tahun, jenis kelamin laki-laki, dan telah bekerja

minimal 1 tahun diikutsertakan dalam penelitian ini, dengan menyingkirkan riwayat

asma, keganasan, penyakit jantung, hipertensi, gangguan tumbuh kembang, dan

penyakit jaringan ikat, serta volume ekspirasi paksa detik 1 (VEP1)/kapasitas vital

paksa (KVP) <0,7 pada pemeriksaan spirometri. Variabel penelitian ialah pajanan

debu silika dengan alat pengukur nephelometer, TGF-β1 serum dengan alat

Quantikine® ELISA, status gizi melalui timbangan berat badan, serta usia,

kebiasaan merokok, dan penggunaan alat pelindung diri (APD) dari wawancara. Uji

korelasi Spearman digunakan untuk mengetahui korelasi antara pajanan debu silika

dengan TGF-β1 serum. Analisis multivariat regresi linear digunakan untuk menguji

pengaruh pajanan debu silika, usia, status gizi, kebiasaan merokok, dan penggunaan

APD terhadap TGF-β1 serum.

Terdapat 55 sampel pekerja industri pengolahan batu pada penelitian ini.

Pada uji korelasi Spearman, didapatkan korelasi signifikan antara pajanan debu

silika dengan TGF-β1 serum, (r) = 0,319, p = 0,018. Pada hasil uji analisis

multivariat regresi linear, didapatkan pajanan debu silika dan status gizi memiliki

hubungan signifikan dengan TGF-β1 serum dengan nilai p = 0,042 dan p = 0,012.

Dari hasil penelitian ini disimpulkan bahwa pajanan debu silika memiliki

hubungan dengan peningkatan TGF-β1 serum. Berdasarkan pemeriksaan TGF-β1

serum, dapat diduga terjadi peningkatan risiko silikosis pada pekerja industri

pengolahan batu Perusahaan X, Karangasem, Bali. Saran diberikan kepada pekerja,

perusahaan pengolahanan batu, dan dinas pemerintah terkait untuk mencegah

dampak buruk pajanan debu silika terhadap kesehatan pekerja.

Kata kunci: Pekerja industri pengolahan batu, pajanan debu silika, TGF-β1.

ix

ABSTRACT

SILICA DUST EXPOSURE IS POSITIVELY CORRELATED WITH

SERUM TRANSFORMING GROWTH FACTOR-β1

IN STONE QUARRY WORKERS

Silica dust exposure remains a health concern worldwide. Silicosis is a

disease that most often occurred as a result of silica dust exposure. Silicosis is

characterized by alveolar proteinosis and diffuse fibrosis resulting in progressively

restrictive lung function. TGF-ß is extensively involved in the development of lung

fibrosis because of its ability to stimulate the proliferation of fibroblasts. TGF-β1 is

the most abdundant expressed isoform and involved in the development of fibrosis.

To date, several studies have not shown consistent results regarding the relationship

between silica dust exposure and TGF-β1. This study examined silica dust exposure

and serum TGF-β1, which aims to determine the risk of silicosis in stone quarry

workers at Company X, Karangasem, Bali.

An analytic cross-sectional observational study was conducted at Company

X, Karangasem in March 2016. Stone quarry workers at X company, with age 18-

60 years, male gender, and have worked at least one year were included, to exclude

history of asthma, malignancy, heart disease, hypertension, growth disorder, and

connective tissue diseases, and forced expiratory volume first second

(FEV1)/forced vital capacity (FVC) <0.7 from spirometry examination. The studied

variables were silica dust exposure using nephelometer dust monitoring, TGF-β1

serum using ELISA Quantikine®, with age, smoking, and use of personal protective

equipment (PPE) from interview. Spearman correlation test is used to determine the

correlation between silica dust exposure with serum TGF-β1. Multivariate linear

regression analysis was used to asses the effect of silica dust exposure, age,

nutritional status, cigarette smoking, and use of PPE with TGF-β1 serum.

There were 55 samples of stone quarry workers in this study. From

Spearman correlation test, there was significant correlation between exposure to

silica dust with TGF-β1 serum, (r) = 0.319, p = 0.018. In multivariate regression

analyzes test, there were significant associations between silica dust exposure and

nutritional status with TGF-β1 serum, p = 0.042 and p = 0.012.

From the results of this study, it could be concluded that silica dust exposure

is correlated with the increasing of serum TGF-β1. Based on serum TGF-β1

examination, it was suggested that stone quarry workers at Company X,

Karangasem, Bali have increased risk of silicosis. Recommendations are given to

workers, companies, and government to prevent the adverse health effect of silica

dust exposure.

Keyword : Stone quarry workers, silica dust exposure, TGF-β1.

x

DAFTAR ISI

SAMPUL DALAM ................................................................................................. i

PRASYARAT GELAR ......................................................................................... ii

LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................. iii

LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI ................................................ iv

BEBAS PLAGIAT ................................................................................................ v

UCAPAN TERIMA KASIH................................................................................ vi

ABSTRAK .......................................................................................................... viii

ABSTRACT .......................................................................................................... ix

DAFTAR ISI .......................................................................................................... x

DAFTAR TABEL............................................................................................... xiii

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xiv

DAFTAR SINGKATAN ATAU TANDA ......................................................... xv

DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xvii

BAB I PENDAHULUAN .................................... Error! Bookmark not defined.

1.1 Latar Belakang.............................................. Error! Bookmark not defined.

1.2 Rumusan Masalah ........................................ Error! Bookmark not defined.

1.3 Tujuan Penelitian .......................................... Error! Bookmark not defined.

1.3.1 Tujuan Umum ........................................ Error! Bookmark not defined.

1.3.2 Tujuan Khusus ....................................... Error! Bookmark not defined.

1.4 Manfaat Penelitian ........................................ Error! Bookmark not defined.

1.4.1 Manfaat Akademik ................................ Error! Bookmark not defined.

1.4.2 Manfaat Klinik Praktis ........................... Error! Bookmark not defined.

BAB II KAJIAN PUSTAKA .............................. Error! Bookmark not defined.

2.1 Silika ............................................................. Error! Bookmark not defined.

2.2 Jenis-Jenis Batuan ........................................ Error! Bookmark not defined.

2.2.1 Industri Pengolahan Batu ....................... Error! Bookmark not defined.

2.3 Debu ............................................................ Error! Bookmark not defined.

2.3.1 Cara Pengukuran Debu .......................... Error! Bookmark not defined.

xi

2.3.2 Nilai Ambang Batas (NAB) ................... Error! Bookmark not defined.

2.4 Pajanan Debu Silika dan Hubungannya dengan Penyakit Paru ........... Error!

Bookmark not defined.

2.4.1 Manifestasi Klinis Silikosis ................... Error! Bookmark not defined.

2.5 Transforming Growth Factor (TGF)-β ........ Error! Bookmark not defined.

2.5.1 Peran TGF-β pada Penyakit Jalan Napas ............. Error! Bookmark not

defined.

2.5.2 Pengaruh Pajanan Silika terhadap Kadar TGF-ß . Error! Bookmark not

defined.

2.5.3 Faktor-Faktor Lain yang Berhubungan Terhadap Produksi TGF-β

........................................................................ Error! Bookmark not defined.

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN ....................................................... Error! Bookmark not defined.

3.1 Kerangka Berpikir ........................................ Error! Bookmark not defined.

3.2 Konsep Penelitian ......................................... Error! Bookmark not defined.

3.3 Hipotesis Penelitian ...................................... Error! Bookmark not defined.

BAB IV METODE PENELITIAN .................... Error! Bookmark not defined.

4.1 Rancangan Penelitian ................................... Error! Bookmark not defined.

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ........................ Error! Bookmark not defined.

4.3 Populasi dan Sampel..................................... Error! Bookmark not defined.

4.3.1 Populasi Target ...................................... Error! Bookmark not defined.

4.3.2 Populasi Terjangkau .............................. Error! Bookmark not defined.

4.3.3 Penentuan Sampel .................................. Error! Bookmark not defined.

4.3.4 Besaran Sampel...................................... Error! Bookmark not defined.

4.4 Variabel Penelitian ....................................... Error! Bookmark not defined.

4.4.1 Identifikasi Variabel .............................. Error! Bookmark not defined.

4.4.2 Klasifikasi Variabel ............................... Error! Bookmark not defined.

4.4.3 Definisi Operasional Variabel Penelitian ............ Error! Bookmark not

defined.

4.5 Bahan dan Instrumen Penelitian ................... Error! Bookmark not defined.

4.6 Alur Penelitian .............................................. Error! Bookmark not defined.

xii

4.7 Analisis Data ................................................ Error! Bookmark not defined.

4.7.1 Editing .................................................... Error! Bookmark not defined.

4.7.2 Koding ................................................... Error! Bookmark not defined.

4.7.3 Entry....................................................... Error! Bookmark not defined.

4.7.4 Tabulasi .................................................. Error! Bookmark not defined.

BAB V HASIL PENELITIAN ........................... Error! Bookmark not defined.

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian .................... Error! Bookmark not defined.

5.2 Korelasi antara pajanan debu silika dengan TGF-β1 serum ................. Error!

Bookmark not defined.

BAB VI PEMBAHASAN .................................... Error! Bookmark not defined.

6.1 Karakteristik Subjek Penelitian .................... Error! Bookmark not defined.

6.2 Pajanan Debu Silika ..................................... Error! Bookmark not defined.

6.3 TGF-β1 Serum .............................................. Error! Bookmark not defined.

6.4 Korelasi Pajanan Debu Silika dengan TGF-β1 Serum Error! Bookmark not

defined.

6.5 Hubungan antara Variabel Perancu dengan TGF-β1 Serum ................ Error!

Bookmark not defined.

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ................. Error! Bookmark not defined.

7.1 Simpulan Penelitian ...................................... Error! Bookmark not defined.

7.2 Saran ............................................................. Error! Bookmark not defined.

DAFTAR PUSTAKA ........................................... Error! Bookmark not defined.

LAMPIRAN .......................................................... Error! Bookmark not defined.

xiii

DAFTAR TABEL

Tabel 5.1. Gambaran karakteristik subjek penelitian (n=55)……………… 46

Tabel 5.2. Jumlah pekerja berdasarkan perusahaan tempat bekerja (n=55). 47

Tabel 5.3. Kadar debu total berdasarkan perusahaan tempat bekerja .......... 47

Tabel 5.4. Gambaran variabel utama penelitian ........................................... 48

Tabel 5.5 Hasil analisis regresi linear seluruh variabel…………………... 49

Tabel 5.6 Hasil analisis regresi linear pajanan debu silika dan status gizi.... 49

xiv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Komposisi kandungan mineral dari batuan ............................... 11

Gambar 2.2 Mekanisme pajanan silika menyebabkan terjadinya fibrosis

paru ............................................................................................ 20

Gambar 2.3 Aktivasi kompleks laten TGF-ß ................................................ 24

Gambar 2.4 Jalur sinyal intraselular TGF-ß .................................................. 25

Gambar 2.5 Peran dan jalur sinyal TGF-β pada penyakit jalan napas ……. 26

Gambar 3.1 Konsep penelitian ...................................................................... 32

Gambar 4.1 Alur penelitian ………………………………………………. . 39

Gambar 4.2 Alat Nephelometer Real Time Dust Monitor ……………….... 41

xv

Gambar 5.1 Diagram korelasi antara pajanan debu silika dengan TGF-β1

serum ………………………………………………………… 48

xvi

DAFTAR SINGKATAN ATAU TANDA

α tingkat kemaknaan

a-SMA a-Smooth Muscle Actin

APD Alat Pelindung Diri

CTGF Connective Tissue Growth Factor

DPM Deposited Particulate Matter

ECM Extracellular Matrix

ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay

GTP Guanosine Triphosphate

HVAS High Volume Air Sampler

IARC International Agency for Research on Cancer

IFN-γ Interferon gamma

IGF Insulin Growth Factor

IL Interleukin

ILO International Labour Organization

IMT Indeks Massa Tubuh

ISO International Standar Organization

IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry

K3 Keselamatan dan Kesehatan Kerja

kDa kilo Dalton

KVP Kapasitas Vital Paksa

LAP Latency Associated Peptide

lpm liter per menit

LSKL leucine-serine-lysine-leucine

LTBP Latent TGF-ß Binding Proteins

LVAS Low Volume Air Sampler

m3 meter kubik

MAP Mitogen-activated protein

mg miligram

ml mililiter

mm milimeter

MMP Matrix Metalloproteinase

mRNA micro Ribonucleic Acid

NAB Nilai Ambang Batas

NIOSH National Institute for Occupational Safety and Health

NTP National Toxicology Program

OSHA Occupational Safety and Health Administration

PAI Plasminogen Activator Inhibitor

PDGF Platelet Derived Growth Factor

PDS Personal Dust Sampler

ROS Reactive Oxygen Species

SiO2 Silikon Dioksida

SiO3 Silikon Trioksida

SMA Sekolah Menengah Atas

xvii

SPM Suspended Particulate Matter

TGF-ß Transforming Growth Factor beta

Th T-helper

TIMP Tissue Inhibitors of Metalloprotease

TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha

TSP Total Suspended Particulate

VEP1 Volume Ekspirasi Paksa Detik Pertama

WHO World Health Organization

WITA Waktu Indonesia Tengah

xviii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1. Keterangan Laik Etik ............................................................................. 74

2. Surat Ijin Penelitian ............................................................................... 75

3. Informasi Pasien .................................................................................... 77

4. Formulir Persetujuan …………………………………………………. 79

5. Formulir Penelitian ………………………………………………….. . 80

6. Prosedur Pemeriksaan TGF-β1 serum ................................................... 81

7. Prosedur Penggunaan Nepholemeter ………………………………… 85

8. Hasil Pengukuran Kadar Debu……………………………………….. 86

9. Citra Satelit Lokasi Pengukuran Debu ……………………………….. 87

10. Data Penelitian ……………………………………………………….. 88

11. Hasil Analisis Penelitian ……………………………………………... 91