BAB I

PENDAHULUAN

Pasien penderita sirosis mengalami resistensi insulin. Toleransi glukosa

terganggu (IGT) adalah umum terjadi, dan sekitar 20-40% penderita sirosis juga

menderita diabetes. Meskipun tidak ada tes definitif untuk membedakan diabetes

tipe 2 dengan diabetes yang disebabkan oleh penyakit hati, diabetes hati

tampaknya disebabkan oleh disfungsi dari hati. Perlu dicatat bahwa American

Diabetes Association dan Badan Kesehatan Dunia tidak mengenali diabetes hati

sebagai jenis tertentu dari diabetes. Terlepas dari apakah diagnosis pasien adalah

diabetes hati atau diabetes tipe 2, keputusan tentang kapan dan bagaimana

penanganan hiperglikemia harus mempertimbangkan pada kondisi komorbiditas

lainnya seperti disfungsi hati.

Tidak adanya faktor risiko klasik untuk diabetes tipe 2 pada pasien

diabetes dan munculnya keadaan hiperglikemia baru setelah terjadinya sirosis

membuat pasien dengan sirosis hati lebih mungkin mengalami "diabetes hati,"

juga dikenal sebagai hepatogenous diabetes.

Patogenesis dari terjadinya resistensi insulin tidak diketahui, meskipun

dianggap disebabkan karena suatu kelainan reseptor atau postreseptor pada pasien

dengan sirosis. Gangguan sekresi insulin dari sel-β pankreas dianggap sebagai

penyebab lain terjadinya hiperglikemia, dan intoleransi glukosa pada pasien

dengan sirosis dekompensasi telah ditemukan terkait dengan sekresi insulin yang

rendah. Deplesi kalium, kelebihan glukagon, hormon pertumbuhan, kortisol, dan

1

peningkatan kadar asam lemak dalam darah, serta reseptor insulin berkurang dapat

menjelaskan resistensi insulin, tetapi semua hipotesis ini belumlah terbukti.

Pengobatan hepatogenous diabetes merupakan hal yang sulit karena

adanya kerusakan hati dan hepatotoksisitas dari obat hipoglikemik oral sering

diberikan untuk pasien ini. Oleh karena itu, terapi farmakologis harus diawasi

secara ketat untuk resiko terjadinya hipoglikemia.

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengobatan Diabetes pada Pasien Penderita Sirosis Hati

Seseorang yang menderita penyakit sirosis hepatis memiliki kadar insulin

yang tinggi, hal tersebut mungkin menunjukkan terjadinya resistensi insulin atau

berkurangnya degradasi insulin oleh sirosis hati. Dengan tidak adanya proses

resistensi insulin di perifer, pada pasien penderita sirosis mungkin akan menjadi

hipoglikemik.

Pasien penderita sirosis dapat mengalami hipoglikemia pada saat puasa

karena terjadinya ”Sindrom Autoimun Insulin” yang berhubungan dengan

perkembangan tingkat tinggi dari autoantibodi insulin bahkan bisa terjadi dengan

tanpa adanya karsinoma hepatoseluler. Pasien penderita sirosis dan pasien dengan

gagal hati fulminan mungkin memiliki konsentrasi glukosa darah lebih rendah

dari pada orang lain, namun hipoglikemia yang signifikan mungkin dapat dicegah

dengan menggunakan obat penurun kadar glukosa dan peningkatan utilisasi bahan

pembakaran nonglukosa seperti lemak.

Dari 17% sampai 30% pasien yang menderita sirosis mungkin secara

klinis juga menderita diabetes. Diabetes yang berkembang sebagai komplikasi

sirosis yang dikenal sebagai " hepatogenous diabetes " (HD).

Hati memiliki peran penting dalam metabolisme karbohidrat karena hati

bertanggung jawab untuk menyeimbangkan kadar glukosa darah. Dengan adanya

penyakit hati, homeostasis metabolisme glukosa akan terganggu karena resistensi

3

insulin dan gangguan sensitivitas sel-β di pankreas. Resistensi insulin terjadi pada

jaringan otot, hati dan lemak. Selanjutnya, etiologi penyakit hati merupakan hal

yang penting dalam proses timbulnya diabetes: non-alcoholic fatty liver disease

(NAFLD), alkohol, virus hepatitis C (HCV) dan hemochromatosis lebih sering

dikaitkan dengan terjadinya diabetes.

Diabetes mellitus (DM) pada pasien yang menderita sirosis hati

kompensasi dapat bersifat sub klinis. Dalam kasus ini, uji toleransi glukosa oral

(OGTT) dapat mendeteksi intoleransi glukosa. Riwayat alami dari HD berbeda

dari DM tipe 2 karena keturunan, karena lebih jarang dikaitkan dengan terjadinya

mikroangiopati. Pasien penderita HD akan mengalami komplikasi dari sirosis

yang lebih sering menyebabkan kematian.

Pengobatan hepatogenous diabetes merupakan hal yang sulit karena

adanya kerusakan hati dan hepatotoksisitas dari obat hipoglikemik oral sering

diberikan untuk pasien ini. Oleh karena itu, terapi farmakologis harus diawasi

secara ketat untuk resiko terjadinya hipoglikemia.

Metformin biguanide (Glucophage) tidak mengalami metabolisme hepatik

dan (seperti klorpropamid) diekskresikan pada urin. Sebaliknya, glyburide

sulfonilurea (Micronase, Glynase, Diabeta) diekskresikan di dalam empedu dan

urin dalam rasio 50/50. Glipizide sulfonilurea (Glucotrol, Glucotrol XL)

dimetabolisme terutama oleh hati dan penyakit hati dapat menyebabkan kadar

darah meningkat.

Terdapat hubungan yang langka antara penggunaan hipoglikemik oral

dengan kerusakan hati, tetapi sulfonilurea dapat menyebabkan hepatitis kronis

4

dengan perubahan nekroinflamasi. Juga dapat terlihat perubahan granuloma. Hal

tersebut digambarkan memiliki infiltrat selular berbatas tegas terdiri dari histiosit

asidofilik dan eosinofil di sekitar hepatosit nekrotik. Mekanisme dari cedera hati

tidaklah diketahui.

Klorpropamid tampaknya merupakan obat anti diabetes yang paling

hepatotoksik, di mana terjadinya hepatitis kolestasis pada 0,5% orang yang

minum obat ini. Penyakit ikterik terjadi selama 2-5 minggu dan sembuh pada

hampir semua pasien bila obat tersebut dihentikan. Penyakit hati jarang terjadi

dengan pemberian tolbutamid (Orinase dan generik), dan tolazamide (Tolinase

dan generik). Meskipun sangat jarang, acetohexamide dan glyburide dilaporkan

dapat menyebabkan nekrosis hepatoseluler akut dan kematian. Setidaknya dua

kasus hepatitis granulomatosa terjadi sekunder karenaa glyburide telah dilaporkan

dalam literature.

Obat biguanides, seperti metformin hidroklorida, tidak dikaitkan dengan

cedera hati. Asidosis laktik dapat terjadi karena penggunaan metformin untuk

mengobati diabetes, namun hal itu dilaporkan terjadi sesekali dan biasanya pada

pasien yang memiliki kontraindikasi utama terhadap obat tersebut. "Penyakit hati

kronis" adalah salah satu kondisi yang dapat mempengaruhi pasien dalam

memakai metformin yang menyebabkan asidosis laktat, mungkin karena obat ini

dapat mengurangi kemampuan hati untuk membersihkan laktat. Oleh karena itu

keadaan tersebut menjadi kontraindikasi bagi obat ini.

Troglitazone (Rezulin) merupakan agen obat antihiperglikemik oral yang

terutama bekerja dengan mengurangi resistensi insulin. Pada kemasannya terdapat

5

peringatan dapat menyebabkan cedera hepatoseluler yang jarang terjadi, biasanya

bersifat reversibel tetapi bisa juga menyebabkan kematian atau transplantasi hati

telah dilaporkan terjadi pada pasien yang menggunakan obat ini biasanya selama

bulan-bulan awal dari terapi.

Diet dan olahraga biasanya dianggap terapi lini pertama yang sangat aman

untuk pasien yang mengalami hiperglikemia ringan. Namun, banyak pasien

penderita sirosis mengalami kekurangan gizi, dan pembatasan diet dengan tujuan

penurunan berat badan dapat memperburuk keadaan hipoalbuminuria dan

memperburuk prognosisnya secara keseluruhan. Jika pembatasan diet

menyebabkan asupan vitamin K lebih rendah, maka mungkin akan terjadi

koagulopati. Setiap kelas obat hipoglikemik oral saat ini tersedia terkait dengan

resiko kecil terhadap hepatotoksisitas. Bagi pasien dengan fungsi hati marjinal

pada awalnya, bahkan hepatotoksisitas ringan bisa berakibat fatal. Disfungsi hati

juga dapat menyebabkan respon berlebihan dengan dosis standar pengobatan dan

risiko efek samping yang lebih tinggi jika obat ini dimetabolisme oleh hati.

Sulfonilurea, repaglinide, metformin, dan thiazolidinediones semuanya secara

ekstensif dimetabolisme oleh hati. Umumnya disarankan bahwa metformin dan

thiazolidinediones tidak boleh digunakan pada pasien dengan disfungsi hati yang

berat.

Untuk alasan ini, banyak dokter menggunakan insulin sebagai agen lini

pertama untuk mengobati diabetes pada pasien penderita sirosis hati. Risiko utama

pemberian insulin adalah terjadinya hipoglikemia berat. Pasien penderita sirosis

hati kadar glikogennya akan berkurang. Glukagon dapat merangsang hanya

6

sedikit glikogenolisis hati pada pasien sirosis dibandingkan pada pasien yang

tidak menderita penyakit hati. Demikian juga, banyak pasien dengan disfungsi

hati berat dapat mengalami hepatik ensefalopati, yang dapat mengganggu

kemampuan mereka untuk mematuhi instruksi tentang terapi.

Pasien yang menderita sirosis bersamaan dengan diabetes memiliki

harapan hidup lebih pendek daripada pasien nondiabetes yang menderita sirosis,

tetapi mereka biasanya meninggal karena komplikasi penyakit hati, seperti

perdarahan gastrointestinal, bukan dari komplikasi diabetes, seperti penyakit

kardiovaskular. Ini menunjukkan bahwa pada pasien sirosis, perkembangan

diabetes mencerminkan tingkat gagal hati yang lebih besar.

Tidak ada penelitian yang menentukan apakah pasien dengan sirosis

memiliki manfaat dari pengobatan diabetes. Namun, ada beberapa situasi di mana

pasien sirosis diharapkan bisa mendapatkan keuntungan dari pengontrolan

glukosa.

Pengobatan untuk gejala hiperglikemia harus digunakan untuk mengurangi

gejalanya. Pengobatan hiperglikemia secara persisten diharapkan akan

mengurangi risiko infeksi. Pasien dengan hasil A1C ≥ 7% yang sedang

menunggu transplantasi hati ataudengan yang harapan hidup beberapa tahun

mungkin memiliki manfaat dari rendahnya risiko komplikasi diabetes jika

diabetes mereka ditangani.

7

BAB III

KESIMPULAN

Disfungsi hati yang berat dapat menyebabkan diabetes. Perbedaan klinis

antara diabetes tipe 2 dan diabetes hati didasarkan pada terjadinya diabetes

relatif terhadap timbulnya sirosis dan pada apakah pasien memiliki faktor

risiko khas untuk diabetes tipe 2.

Hasil pemeriksaan A1C mungkin dapat bernilai rendah pada pasien

dengan disfungsi hati yang berat.

Semua obat hipoglikemik oral yang tersedia saat ini dapat menimbulkan

beberapa risiko hepatotoksisitas. Metformin dan thiazolidinediones harus

dihindari pada pasien dengan disfungsi hati yang berat.

Banyak dokter menganggap insulin sebagai obat lini pertama untuk

mengobati diabetes pada pasien dengan penyakit hati yang berat,

meskipun beberapa dokter menganjurkan penggunaan sulfonilurea secara

hati-hati dari dalam situasi ini.

8

DAFTAR PUSTAKA

Diego García-Compean et.al. Concise Review: Hepatogenous diabetes. Current

views of an ancient problem. Annals of Hepatology 2009; 8(1): January-

March: 13-20

Gavin N. Levinthal, et al. Liver Disease and Diabetes Mellitus. Clinical Diabetes.

Vol. 17 No. 2 1999.

McNeely, Marguerite. Case Study: Diabetes in a Patient With Cirrhosis. Clinical

Diabetes. Volume 22, Number 1, 2004.

Petrides AS. Liver disease and diabetes mellitus. Diabetes Revs 2:2–18, 1994

Holstein A, Hinze S, Thieben E, Plaschke A, Egberts E-H. Clinical implications

of hepatogenous diabetes in liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol

17:677–681, 2002

9