new anadara granosa ) dari perairan kenjeran, surabaya …repository.ub.ac.id/7958/1/putri, deti...

ANALISIS KADMIUM (Cd) PADA AIR, SEDIMEN DAN KERANG DARAH

(Anadara granosa) DARI PERAIRAN KENJERAN, SURABAYA

SKRIPSI

Oleh:

MONITA KRIDHA PUSPITA

NIM. 135080100111047

PROGRAM STUDI MANAJEMEN SUMBERDAYA PERAIRAN

JURUSAN MANAJEMEN SUMBERDAYA PERAIRAN

FAKULTAS PERIKANAN DAN ILMU KELAUTAN

UNIVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG

2017

HUBUNGAN TERAPI ANTIHEPATITIS B DENGAN NILAI ALT DAN

JUMLAH DNA HBV PADA PASIEN HEPATITIS B DI POLI PENYAKIT

DALAM RSUD Dr. SAIFUL ANWAR KOTA MALANG

TUGAS AKHIR

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi

Oleh :

Deti Noviana Putri

NIM 135070507111004

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN


MALANG

2017



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

DAFTAR ISI

Halaman Judul ......................................................................................... i

Halaman Pengesahan ............................................................................. ii

Pernyataan Keaslian Tulisan ................................................................. iii

Kata Pengantar ........................................................................................ iv

Abstrak ..................................................................................................... vi

Abstract .................................................................................................... vii

Daftar Isi ................................................................................................... viii

Daftar Gambar ......................................................................................... xii

Daftar Tabel.............................................................................................. xiii

Daftar Singkatan ...................................................................................... xiv

Daftar Lampiran ....................................................................................... xv

BAB 1 PENDAHULUAN .......................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1

1.2 Rumusan Masalah ........................................................................... 4

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................. 4

1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................... 4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ................................................................. 6

2.1 Tinjauan Penyakit Hepatitis B .......................................................... 6

2.1.1 Definisi Hepatitis B ............................................................... 6

2.1.2 Epidemiologi Hepatitis B ...................................................... 8

2.1.3 Patofisiologi Hepatitis B ....................................................... 10



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

2.1.4 Diagnosis Hepatitis B ........................................................... 12

2.2 Penatalaksanaan Terapi Hepatitis B ............................................... 15

2.2.1 Tujuan Terapi ....................................................................... 15

2.2.2 Terapi Farmakologi .............................................................. 16

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ............. 33

3.1 Kerangka Konsep ............................................................................ 33

3.2 Hipotesis Penelitian ......................................................................... 35

BAB 4 METODE PENELITIAN ................................................................ 36

4.1 Rancangan Penelitian ...................................................................... 36

4.2 Populasi dan Sampel ....................................................................... 36

4.2.1 Populasi ............................................................................... 36

4.2.2 Sampel ................................................................................. 37

4.2.3 Besar Sampel....................................................................... 38

4.3 Variabel Penelitian ........................................................................... 39

4.4 Lokasi dan Waktu ............................................................................ 39

4.5 Definisi Operasional ......................................................................... 39

4.5.1 Pasien Hepatitis B ................................................................ 39

4.5.2 Terapi Antihepatitis B ........................................................... 40

4.5.3 Frekuensi Obat .................................................................... 40

4.5.4 Dosis Obat ........................................................................... 40

4.5.5 Rute Obat ............................................................................. 40

4.5.6 Lama Terapi Antihepatitis B ............................................... 40

4.5.7 Data Jumlah DNA HBV ........................................................ 40



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

4.5.8 Data Nilai ALT ...................................................................... 41

4.5.9 Sembuh ............................................................................... 41

4.5.10 Komplikasi ......................................................................... 41

4.6 Prosedur Penelitian dan Pengumpulan Data .................................. 42

4.6.1 Pengumpulan Data ............................................................. 42

4.6.2 Prosedur Penelitian ............................................................. 42

4.7 Analisis Data ................................................................................... 43

BAB 5 HASIL PENELITIAN………………………………………………... 44

5.1 Hasil Penelitian ……………………………………………………….. 44

5.1.1 Demografi Pasien ……………………………………………. 44

5.1.1.1 Jenis Kelamin ……………………………………….. 44

5.1.1.2 Usia …………...……………………………………... 45

5.1.2 Pola Penggunaan Terapi Antihepatitis B ..……………….. 46

5.1.3 Perubahan Nilai ALT dan DNA HBV Pada Terapi Antihepatitis

B………………………………………………. 48

5.1.4 Perubahan Nilai ALT dan DNA HBV Pada Terapi

Suportif………………………………………………………. 53

5.2 Analisis Data…………………………………………………………… 54

5.2.1 Uji Normalitas ………………………………………………….. 54

5.2.2 Uji T Tidak Berpasangan….………………………………….. 55

BAB 6 PEMBAHASAN …………………………………………………… 58

6.1 Pembahasan Hasil Penelitian ………………………………………… 58

6.1.1 Pola Penggunaan Terapi Antihepatitis B …………………... 58



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

6.1.2 Pola Penggunaan Terapi Suportif ………..…………………. 61

6.1.3 Hubungan Antihepatitis B Dengan Nilai ALT dan DNA HBV 62

6.2 Implikasi dalam Bidang Farmasi …………………………………….. 63

6.3 Keterbatasan Penelitian ……………………………………………… 64

BAB 7 PENUTUP …………………………………………………………… 65

7.1 Kesimpulan ……………………………………………………………. 65

7.2 Saran …………………………………………………………………… 65

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………… 66

LAMPIRAN …………………………………………………………………… 70



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017 vi

ABSTRAK

Putri, Deti Noviana. 2017. Hubungan Terapi Antihepatitis B Dengan Nilai ALT dan

Jumlah DNA HBV Pada Pasien Hepatitis B di Poli Penyakit Dalam RSUD Dr.

Saiful Anwar Kota Malang. Tugas Akhir, Program Studi Farmasi, Fakultas

Kedokteran, Universitas Brawijaya. Pembimbing: (1) Dra. Diana Lyrawati., Apt.,

MS., Ph.D. (2) Anisyah Achmad, S.Si., Apt.,Sp.FRS.

Hepatitis B adalah penyakit yang disebabkan oleh Hepatitis B Virus (HBV) yang

mengakibatkan peradangan atau infeksi pada hepatosit sehingga terjadi

pembengkakan dan pelunakan hepar. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk

mengetahui pola terapi antihepatitis B (jenis obat, dosis obat, frekuensi obat, rute obat,

dan lama pemakaian antihepatitis B) serta mengetahui efikasi terapi antihepatitis B

dengan melihat pola penurunan dan pencapaian target nilai ALT dan jumlah DNA HBV

selama penggunaan antihepatitis B. Metode penelitian ini yaitu observasional

deskriptif analitik dengan menggunakan metode kohort pada 21 pasien terapi

antihepatitis B yang patuh serta memiliki data nilai ALT dan DNA HBV di Poli Penyakit

Dalam RSUD Dr. Saiful Anwar. Data dianalisis dengan uji T tidak berpasangan.

Berdasarkan hasil uji T tidak berpasangan menunjukkan bahwa tidak terdapat

perbedaan yang signifikan (p > 0,05) pada terapi lamivudin dan telbivudin pada bulan

ke-0 (p = 0,518), bulan ke-6 (p = 1,000), dan bulan ke-18 (p = 1,000) terhadap nilai

ALT. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada terapi lamivudin dan telbivudin

pada bulan ke-0 (p = 0,724) terhadap nilai DNA HBV. Berdasarkan hasil analisis

deskriptif yaitu terdapat hubungan antara terapi lamivudin dan telbivudin dengan nilai

ALT dan DNA HBV. Kesimpulan dari penetian ini adalah terdapat hubungan pada

terapi lamivudin dan telbivudin dengan nilai ALT (menurunkan sampai batas normal)

dan DNA HBV (menurunkan secara bertahap sampai tidak terdeteksi) pada pasien

hepatitis B.

Kata Kunci: ALT; DNA HBV; Hepatitis B; Lamivudin; Telbivudin.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017 vii

ABSTRACT

Putri, Deti Noviana. 2017. The Relationship of Antihepatitis B Therapy With ALT

Values and Level HBV DNA in Hepatitis B Patients at Policlinic of Internal

Medicine at RSUD Dr. Saiful Anwar Malang City. Final Assignment, Pharmacy

Program, Faculty of Medicine, Brawijaya University. Supervisors: (1) Dra. Diana

Lyrawati., Apt., MS., Ph.D. (2) Anisyah Achmad, S.Si., Apt.,Sp.FRS.

Hepatitis B is a disease caused by Hepatitis B Virus (HBV) which causes inflammation

or infection in hepatocytes resulting in swelling and hepatic softening. The purpose of

this study was to determine the pattern of antihepatitis B therapy (drug type, drug dose,

drug frequency, drug route, and duration of therapy) and to know the efficacy of

antihepatitis B therapy by looking at the pattern of decreasing and achieving the target

of ALT values and the level of HBV DNA during the use of antihepatitis B. The method

of this study was observational descriptive analytic by using cohort method on 21

patients with adherent usage of antihepatitis B therapy and have data of ALT value

HBV DNA at Policlinic of Internal Medicine at Dr. Saiful Anwar Hospital Malang. Data

were analyzed by Independen t-test. Based on the result of Independen t-test there

was no significant differences (p > 0.05) in lamivudine and telbivudine therapy at

month 0 (p = 0.518), month 6 (p = 1.000), and month 18 (p = 1.000) to ALT values.

There was no significant differences in lamivudine and telbivudine therapy at month 0

(p = 0.724) against HBV DNA values. Based on the result of descriptive analysis there

is a relationship between lamivudine and telbivudine with ALT and HBV DNA values.

The conclusion of this study is there are relation on lamivudine and telbivudine therapy

in ALT (decrease to normal limits) and HBV DNA values (decrease gradually until

undetected) in hepatitis B patients.

Keywords: ALT; HBV DNA; Hepatitis B; Lamivudine; Telbivudine.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Hepatitis B merupakan masalah kesehatan di masyarakat, saat ini 40%

dari penderita hepatitis B kronis atau chronic hepatitis B (CHB) pada jangka lama

akan semakin berkembang hingga terjadi komplikasi kerusakan hati seperti sirosis

hati dekompensata, eksaserbasi akut CHB dan karsinoma hepatoseluler.

Komplikasi ini secara substansial menurunkan harapan hidup dan kualitas hidup

(Yuen and Lai, 2011). Hepatitis B didefinisikan sebagai suatu penyakit yang

disebabkan oleh Hepatitis B Virus (HBV) dan ditandai dengan suatu peradangan

yang terjadi pada organ tubuh seperti liver (Luntungan et al., 2013).

World Health Organisation (WHO) memperkirakan bahwa 2000 juta orang

diseluruh dunia telah terinfeksi HBV dan bahwa 350 juta telah terinfeksi kronis, dan

dari yang terinfeksi kronis diperkirakan 65 juta meninggal akibat infeksi HBV.

Berdasarkan laporan Kemenkes RI (2012), virus hepatitis B telah menginfeksi

sejumlah 2 milyar orang di dunia dan sekitar 240 juta merupakan

pengidap virus hepatitis B kronis. Di Indonesia, hepatitis B merupakan jenis

hepatitis yang paling banyak menginfeksi (21,8%) dibandingkan dengan jenis

hepatitis lain dengan jumlah penduduk yang telah terinfeksi

hepatitis B sekitar 23 juta orang. Tingkat prevalensi hepatitis B di Indonesia sangat

bervariasi yaitu berkisar dari 2,5% di daerah Banjarmasin hingga 25,61% di

Kupang, sehingga Indonesia termasuk dalam kelompok negara dengan

endemisitas sedang hingga tinggi. Pada negara yang kejadian HBV endemis tinggi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

2

(prevalensi HbsAg berkisar di atas 8%), infeksi dapat terjadi pada semua

golongan usia. Prevalensi terjadinya infeksi hepatitis B kronik pada anak-anak jauh

lebih tinggi dibandingkan pada orang dewasa. Penularan hepatitis B terutama terjadi

selama masa kehamilan dari ibu dengan hepatitis B ke anak (penyebaran perinatal).

Menurut Kemenkes RI (2013), bahwa jumlah orang yang didiagnosis hepatitis

di fasilitas pelayanan kesehatan berdasarkan gejala yang ada, menunjukkan

peningkatan 2 kali lipat apabila dibandingkan data tahun 2007 dan 2013. Pada tahun

2013 secara Nasional diperkirakan terdapat 1,2% penduduk di Indonesia mengidap

penyakit hepatitis dan kondisi ini meningkat 2 kali lipat dibandingkan tahun 2007, yaitu

sekitar 0,6%. Apabila dikonversikan ke dalam jumlah absolut penduduk Indonesia

tahun 2013 sekitar 248.422.956 jiwa, maka bisa dikatakan bahwa 2.981.075 jiwa

penduduk Indonesia terinfeksi hepatitis.

Tujuan pengobatan CHB yaitu untuk memperbaiki kondisi lesi hati dan

mengontrol progresivitas dengan mengatur proliferasi HBV. Efikasi pengobatan

ditentukan oleh nilai normal serum transaminase (ALT), hasil negatif HBe antigen atau

serokonversi (hasil HbeAg negatif atau HbeAg positif) dan hasil DNA HBV negatif

(Yatsuji and kumada, 2010). Saat ini, terdapat dua kategori golongan terapi yang

tersedia untuk pengobatan CHB yaitu golongan immunomodulator (interferon-alfa dan

pegylated interferon-alfa) dan oral nukleos(t)ida analog (NA) (lamivudin, telbivudin,

adenofir, entekavir, dan tenofovir). Di negara USA, tingkat resistensi pada obat

lamivudin dan adefovir telah dilaporkan 65-70% dan 18-29% setelah diterapi 4 sampai

5 tahun. Di negara Cina juga dilaporkan tingkat resistensi telbivudin pada pasien

HBeAg positif 5-25% dan pasien HBeAg negatif 2,3-11%. Entecavir dan tenofovir



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

3

disoproxil fumarate adalah golongan NA yang memiliki potensi tinggi dan tahan lama

untuk menekan virus. Kedua obat ini disarankan sebagai terapi lini pertama CHB.

Selain itu, jangka panjang penggunaannya tidak menyebabkan resistensi atau

kejadian resistensi rendah (Batirel et al., 2014).

Berdasarkan pedoman Asia Pacific Association for the Study of the Liver

(APASL), terapi antivirus diindikasikan pada pasien CHB dengan serum alanine

aminotransferase (ALT) lebih dari dua kali batas atas normal (> 2x BAN) dan jumlah

DNA HBV ≥ 105 pada HBeAg positif atau ≥ 104 kopi/mL pada HBeAg negatif

(Sulaiman et al., 2014). Pemeriksaan virologi untuk mengukur jumlah DNA HBV

sangat penting karena menggambarkan tingkat replikasi virus dan mencerminkan

tingkat progresivitas penyakit hati. Selain itu, untuk menentukan jumlah DNA HBV

pasien karena beberapa pasien hepatitis B kronis memiliki jumlah DNA HBV fluktuatif

dan untuk membedakan antara pembawa hepatitis inaktif dengan hepatitis B kronis

HBeAg negatif. Pemeriksaan biokimiawi ALT penting untuk menggambarkan adanya

aktivitas nekroinflamasi jika nilai ALT meningkat (Cahyono, 2006).

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efikasi antivirus dengan atau tanpa

immunomodulator di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian ini dimanfaatkan

untuk mengembangkan langkah terapi yang lebih efektif dan efisien untuk mencegah

perkembangan hepatitis B yang lebih lanjut. Hasil penelitian ini dapat dijadikan

pelengkap untuk memilih terapi hepatitis B di Indonesia yang telah ada sebelumnya

khususnya di Kota Malang yang masih minimal data mengenai efikasi antihepatitis B

karena setiap daerah di Indonesia memiliki genotip hepatitis B yang berbeda-beda.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

4

Penelitian dilakukan di poliklinik IPD RSUD Dr. Saiful Anwar Malang karena pada

umumnya pengobatan hepatitis B dilakukan di rumah sakit.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah terdapat hubungan terapi antihepatitis B dengan nilai ALT dan Jumlah

DNA HBV pada pasien hepatitis B?

1.3 Tujuan

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui pola terapi antihepatitis B (jenis obat, dosis obat, frekuensi

obat, rute obat, dan lama pemakaian antihepatitis B).

1.3.2 Tujuan Khusus

Mengetahui efikasi terapi antihepatitis B (antivirus dengan atau tanpa

immunomodulator) dengan melihat pola penurunan dan pencapaian target

nilai ALT dan jumlah DNA HBV selama penggunaan antihepatitis B.

1.4 Manfaat

1.4.1 Manfaat Akademik

Sebagai penerapan disiplin ilmu di bidang klinik dalam melakukan

analisis efikasi yang dicapai dan hubungan terapi antihepatitis B.

1.4.2 Manfaat Praktisi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

5

a. Penelitian ini diharapkan dapat memberikan masukan kepada pelayanan

kesehatan melalui kerjasama farmasis dengan tenaga kesehatan lainnya

mengenai penatalaksaan terapi dan pemilihan obat antihepatitis B pada

pasien hepatitis B dalam rangka meningkatkan mutu pelayanan di poliklinik

IPD RSUD Dr. Saiful Anwar Kota Malang.

b. Dapat memberi masukan terhadap pemilihan obat BPJS sehingga pasien

hepatitis B akan mendapatkan terapi yang rasional dan sesuai terapi.

1.4.3 Manfaat Rumah Sakit

Mengetahui penatalaksanaan terapi pengobatan antihepatitis B pada

pasien hepatitis B di poliklinik IPD RSUD Dr. Saiful Anwar Kota Malang

sehingga farmasis dapat memberi asuhan kefarmasian melalui kerja sama

dengan tenaga kesehatan lainnya.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

6

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan Penyakit Hepatitis B

2.1.1 Definisi Hepatitis B

Hepatitis adalah peradangan atau infeksi pada sel-sel hati yang dapat

menyebabkan pembengkakan dan pelunakan hati. Penyakit hepatitis B

disebabkan oleh Hepatitis B Virus (HBV) yang bersifat akut atau kronik dan

termasuk penyakit hati yang paling berbahaya dibanding dengan penyakit hati

yang lain karena penyakit hepatitis B tidak menunjukkan gejala yang jelas, hanya

sedikit warna kuning pada mata dan kulit disertai lesu. Penderita sering tidak sadar

bahwa sudah terinfeksi HBV dan tanpa sadar menularkan kepada orang lain (Aini

et al., 2013). Penyakit ini banyak dikenal sebagai penyakit kuning, padahal

penguningan (kuku, mata, kulit) hanya salah satu gejala dari penyakit hepatitis

(Luntungan et al., 2013). Infeksi HBV kronis sering menyebabkan penyakit hati

yang signifikan sampai dengan 25% pada individu yang mengalami sirosis dan

kanker hati (Schwarz et al., 2015).

HBV adalah keadaan dinamis interaksi antara HBV, hepatosit dan sel imun

dari host. Dengan demikian, hepatitis akan mengaktivasi peningkatan alanine

aminotransferase (ALT) dan kenaikan ALT secara mendadak sehingga disebut

eksaserbasi akut atau hepatitis flare yang dapat terjadi secara spontan. Hepatitis

B flare dapat terjadi selama atau setelah terapi antivirus yang bersamaan dengan

pengobatan imunosupresan atau kemoterapi (Chang and Liaw,2014). HBV adalah



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

7

virus DNA untai ganda yang termasuk dalam keluarga Hepadnaviridae. Virion HBV

adalah partikel dengan kulit ganda yang memiliki diameter 40-42nm dimana

bagian luar terbungkus oleh lipoprotein yang berisi tiga glikoprotein (permukaan

antigen). Bagian inti mengandung genom virus dan polimerase untuk sintesis virus

DNA pada sel yang terinfeksi (Wijaya, et al., 2013). HBV adalah nonsitopatik, virus

DNA hepatotropik yang menyebabkan penyakit hati nekroinflamasi akut dan

kronis. CHB ditandai dengan sel T spesifik HBV yang kurang responsif. Sel T

sitotoksi spesifik HBV memediasi pelindungan tetapi juga dapat menjadi efektor

kerusakan hati (Setiabudi, 2004).

HBV menular melalui kontak dengan cairan tubuh yang terinfeksi.

Penularan HBV yang paling umum yaitu melalui darah, tetapi cairan tubuh yang

lain juga dapat menularkan termasuk sperma dan air liur. Saat ini terdapat tiga

cara penularan HBV yang telah diakui yaitu melalui perinatal, seksual, dan

parenteral atau perkutan. Penularan vertikal selama periode perinatal atau

penularan horizontal selama masa bayi (hingga 3 tahun). Selain itu, penularan

HBV dapat melalui perkutan dan seksual. Setelah terinfeksi beberapa pasien

mengalami remisi spontan dan menjadi pembawa asimtomatik, sedangkan lainnya

dapat berkembang menjadi sirosis atau kanker hati. Tidak ada bukti bahwa infeksi

dapat melalui udara dan feses. Selain itu, HBV tidak ditularkan melalui makanan

yang terkontaminasi, air, serangga atau faktor lainnya. Sehingga penting untuk

menentukan perawatan berdasarkan usia pasien, progresivitas, dan status klinis

masing-masing pasien. Oleh karena itu, pengobatan yang efektif untuk CHB masih

sangat dibutuhkan (Hou et al., 2005; Yatsuji and kumada, 2010).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

8

2.1.2 Epidemiologi

Berdasarkan variasi susunan genom HBV, saat ini telah teridentifikasi 8

genotipe HBV, yaitu genotipe A−H. Selain genotipe, juga telah diketahui ada 4

subtipe utama HBV, yaitu adw, ayw, adr, dan ayr berdasarkan determinan

antigenik HBsAg. Penelitian epidemiologi menunjukkan adanya distribusi spesifik

genotipe dan subtipe HBV, baik secara geografis maupun etnis. Genotipe A

merupakan genotipe yang paling banyak ditemukan di negara Eropa bagian Utara

dan Tengah, di samping itu juga sering ditemukan di Amerika bagian Utara dan

iiiAfrika Subsahara. Genotipe B dan C merupakan genotipe utama di Asia.

Genotipe D terdistribusi secara luas, tetapi lebih sering terdeteksi di negara

Mediteranea, sedangkan genotipe E terutama ditemukan di negara-negara Afrika

bagian Barat. Genotipe F merupakan genotipe yang khusus ditemukan pada

populasi Aborigin di Australia. Genotipe G dilaporkan telah ditemukan di Amerika

Serikat dan Perancis. Penelitian yang dilakukan di Pekanbaru ditemukan dua

genotip HBV yang terdeteksi yaitu genotipe C merupakan genotipe yang dominan

(60%), sedangkan selebihnya adalah genotipe B (40%) (Arfianti et al., 2011).

Penelitian terbaru yang dilakukan Mulyanto et al (2009), melaporkan

bahwa genotipe B dan C juga merupakan genotipe HBV yang dominan ditemukan

di Indonesia. Penelitian yang melibatkan 899 subjek penelitian berasal dari 28 kota

yang ada di Indonesia tersebut melaporkan bahwa genotipe B sebagai genotipe

yang dominan (66%), diikuti oleh genotipe C (26%), genotipe D (7%), dan genotipe

A (0,8%). Genotipe C merupakan genotipe yang banyak ditemukan di Sangihe

Talaud, Maluku Utara, dan Papua, sedangkan genotipe B umum ditemukan di

Pulau Sumatera, Jawa, Bali, Sumba, dan Flores. Genotipe D merupakan genotipe

HBV yang dominan ditemukan di Maluku Selatan, sedangkan genotipe A hanya



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

9

ditemukan di Kalimantan Timur dan Kupang. Untuk pulau Sumatera terdapat

pengecualian oleh karena di kota Padang yang paling banyak ditemukan adalah

genotipe C.

Tabel 2.1 Distribusi Genotip HBV Antara Individu yang Terinfeksi HBV di Berbagai Pulau di Indonesia (Mulyanto et al., 2009)

Pulau Kota Tahun Sample

No. Sample

No. Sample dengan genotip HBV (%)

A B C D Campuran

Sumatera Medan 1995 16 0 11(69) 5 (31) 0 0

Padang 1995 8 0 2 (25) 6 (75) 0 0

Palembang 1995 5 0 3 (60) 2 (40) 0 0

Bandar lampung

2005 37 0 30 (81) 7 (19) 0 0

Bangka Tanjung pandan

2006 5 0 2 (40) 2 (40) 0 1 (20)

Jawa Jakarta 1989 75 0 61 (81) 10 (13) 1 (1) 3 (4)

Solo 1995 33 0 30 (91) 2 (6) 1 (3) 0

Surabaya 1995 50 0 49 (98) 1 (2) 0 0

Kalimantan Pontianak 1995 79 0 52 (66) 21 (27) 0 6 (8)

Banjarmasin 1995 51 0 44 (86) 5 (10) 0 2 (4)

Balikpapan 1995 16 2 (19) 11 (69) 0 0 2 (13)

Sulawesi Manado 1995 16 0 4 (25) 10 (63) 0 2 (13)

Kendari 1995 18 0 15 (83) 2 (11) 0 1 (6)

Makassar 1995 12 0 8 (67) 3 (25) 0 1 (8)

Sangihe talaud

Tahuna 2005 9 0 2 (22) 7 (78) 0 0

Moluccas utara

Ternate 1995 33 0 1 (3) 31 (94) 1 (3) 0

Moluccas selatan

Ambon 1995 32 0 6 (19) 9 (28) 16 (50)

1 (3)

Masohi 2006 43 0 4 (9) 1 (2) 38 (88)

0

Bali Denpasar 2003 37 0 28 (76) 8 (22) 0 1 (3)

Lombok Mataram 2005 60 0 50 (83) 10 (17) 0 0

Sumbawa Sumbawa besar

2007 15 0 13 (87) 1 (7) 0 1 (7)

Bima 2007 21 0 20 (95) 1 (5) 0 0

Sumba Waikabukak 2007 42 0 35 (83) 7 (17) 0 0

Flores Maumere 1994 38 0 35 (92) 3 (8) 0 0

Timor Kupang 1995 65 1 (2) 49 (75) 12 (18) 0 3 (5)

Dili 1995 36 0 24 (67) 11 (31) 0 1 (3)

Papua Indonesia

Jayapura 2006 35 0 4 (11) 28 (80) 2 (6) 1 (3)

Biak 2006 12 0 1 (8) 9 (75) 2 (17) 0

Total 899 4 (0,4) 594 (66)

214 (24)

61 (7) 26 (3)



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

10

2.1.3 Patofisiologi

Patofisiologi penyakit hepatitis B kronik dibagi menjadi 4 fase, yaitu fase

imunotoleransi, fase imunoaktif atau immune clearance, fase inactive carrier, dan

fase reaktivasi. Fase immune clearance juga dinamakan fase hepatitis kronik

HBeAg positif dan fase reaktivasi dinamakan juga fase hepatitis kronik HBeAg

negatif. Pada masa kanak-kanak atau pada masa dewasa muda, sistem imun

tubuh toleran terhadap HBV sehingga kadar virus dalam darah dapat sedemikian

tinggi tetapi tidak terjadi peradangan hati yang berarti. Dalam keadaan itu, HBV

ada dalam fase replikatif dengan jumlah HbsAg sangat tinggi, HBeAg positif, anti-

HBe negatif, jumlah DNA HBV tinggi, dan nilai ALT relatif normal, dimana fase ini

disebut fase imunotoleransi. Pada fase imunotoleransi sangat jarang terjadi

serokonversi HBeAg secara spontan dan terapi untuk menginduksi serokonversi

HBeAg tersebut biasanya tidak efektif. Pada keadaan ini, penderita mulai

kehilangan toleransi imun terhadap HBV. Fase ini disebut fase imunoaktif atau

immune celarance (Soemoharjo and Gunawan, 2007).

Pada fase imunoaktif, tubuh berusaha menghancurkan virus dan

menyebabkan pecahnya sel-sel hati yang terinfeksi HBV. Pada fase imunoaktif,

serokonversi HBeAg baik secara spontan maupun karena terapi lebih sering

terjadi. Pada kedaan ini, jumlah HbsAg rendah dengan HBeAg menjadi negatif dan

anti-HBe yang menjadi positif secara spontan dan nilai ALT normal yang menandai

terjadinya fase nonreplikatif atau fase residual. Sekitar 20-30% penderita CHB

dalam fase residual dapat mengalami reaktivasi dan menyebabkan kekambuhan

(Soemoharjo and Gunawan, 2007). Fase reaktivasi dapat terjadi secara spontan

atau dipicu oleh imunosupresi. Pasien bisa kembali ke HBeAg namun sebagian

besar HBeAg negatif dengan jumlah DNA yang terdeteksi, nilai ALT tinggi, dan



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

11

nekroinflamasi sedang sampai parah. Fase inactive carrier merupakan fase inaktif

dari HBeAg negatif, DNA HBV rendah atau tidak terdeteksi, nilai ALT normal dan

tidak ada kerusakan hepar (Oakes, 2014).

Siklus hidup HBV kompleks tetapi pada dasarnya bertindak sebagai virus

yang diam-diam menghindari sistem kekebalan tubuh. Pada tahap pertama

terinfeksi, virion HBV menempel pada sel hati (hepatosit) kemudian berpenetrasi

ke dalam sitoplasma hepatosit. Virion HBV tidak berlapis yang berarti nukleokapsid

dapat berpindah ke inti hepatosit dan mengkonversi DNA menjadi DNA sirkular

kovalen tertutup (cccDNA) sebuah untai ganda struktur DNA cccDNA sangat stabil

dan dapat tinggal di inti host selama berbulan-bulan pada penyakit kronis. Virion

HBV yang baru terbentuk dilepaskan dalam aliran darah dimana menyerang

hepatosit lain dan mengulangi proses replikasi. Diperkirakan HBV menyebabkan

inflamasi dan fibrosis pada liver yang terinfeksi dengan memicu kekebalan tubuh

untuk menyerang hepatosit. HbsAg paling banyak ditemukan pada tiga permukaan

antigen dan terdeteksi pada awal gejala klinis. Hasil yang persisten pada masa

enam bulan setelah terdeteksi awal sesuai dengan infeksi kronis dan menimbulkan

peningkatan risiko sirosis, dekompensasi hati, dan HCC. Anti-HbsAg menandakan

kekebalan terhadap virus dan hilanganya HbsAg berhubungan dengan hasil klinis

yang menguntungkan (Dipiro et al., 2008).

Sel T CD8 spesifik virus terutama mewakili sel efektor terhadap infeksi

virus, dimana sebagai sitokin antivirus yang memiliki peran utama dalam

pengendalian replikasi virus (inhibisi non-sitolitik). Munculnya antigen leukosit

CD8+ dibatasi oleh sel T sitotoksik yang penting dalam patogenesis kerusakan sel

hepar dan nekrosis sel dapat dimediasi oleh limfosit T sitotoksik atau cytotoxic T

lymphocytes (CTLs) yang mengenali antigen virus pada permukaan sel yang



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

12

terinfeksi pada kelas HLA. Limfosit T bisa sitotoksik dan menghancurkan sel yang

terinfeksi dengan menginduksi apoptosis melalui pelepasan perforin, granzim, dan

sekresi sitokin seperti TNF-α dan interferon gamma. Tiga mekanisme yang

berbeda, yaitu Fas, TNF-α dan/atau perforin sel lisis yang berperan dalam

kematian hepatosit selama inflamasi liver. Fas memediasi kematian merupakan

proses yang cepat, tidak membutuhkan RNA atau sintesis protein. Ekspresi Fas

(CD 95), merupakan mediator apoptosis yang diperlukan untuk menginduksi

kematian hepatosit. TNF memediasi apoptosis dengan menginduksi membran

yang terikat dan TNF-α larut, sedangkan mekanisme perforin mungkin

berkontribusi pada lisis antigen, resistensi sel Fas dan TNF-α. Adanya respon CTL

dapat mengendalikan infeksi virus, maka bisa menyebabkan inflamasi sel menjadi

kronis dan pada jangka panjang infeksi virus dapat menyebabkan komplikasi

seperti fibrosis, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler (Setiabudi, 2004).

2.1.4 Diagnosis

Diagnosis HBV berdasarkan data klinik (riwayat lengkap dan fisik) meliputi:

serologi, virologi, dan biokimia, terkadang juga penanda histologi.

A. Penanda Serologi

HbsAg adalah penanda serologi pertama yang muncul setelah

terinfeksi. HbsAg mungkin terdeteksi 1-2 minggu atau paling lambat 11-12

minggu setelah terpapar dan persisten adalah penanda kronis. Jika HbsAg

persisten selama ≥ 6 bulan menunjukkan infeksi HBV kronis. AntiHBs

menunjukkan pemulihan dan/atau kekebalan terhadap HBV. AntiHBS juga

terdeteksi setelah vaksinasi hepatitis B. HbcAb adalah penanda yang

terakhir terdeteksi dan menunjukkan pemulihan, imunitas, atau kondisi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

13

pasca-vaksin. Terkadang, anti-HBs dan HbsAg keduanya terdeteksi pada

pasien CHB. HBeAg menunjukkan replikasi aktif HBV yang membuat

pasien berisiko tinggi menularkan, namun ketiadaannya tidak dapat

diasumsikan bahwa tidak ada replikasi viral karena HBeAg tidak terdeteksi

pada pasien dengan HBeAg negatif (precore atau promotor inti mutan)

yang terinfeksi HBV. Anti-HBe menunjukkan serokonversi HBeAg,

meskipun juga ditemukan pada pasien dengan precore atau promotor inti

mutan yang terinfeksi HBV. Serokonversi HBeAg (hilangnya HBeAg dan

terdeteksi anti-HBe) umumnya dianggap sebagai titik akhir untuk terapi

HBV pada pasien HBeAg positif karena telah terbukti berhubungan dengan

risiko lebih rendah untuk perkembangan penyakit, meskipun tidak

melindungi terhadap perkembangan selanjutnya seperti HCC (Hall, 2007;

Keeffe et al., 2006).

HBeAg biasanya hilang di awal puncak penyakit klinis, sedangkan

HbsAg dan DNA HBV biasanya bertahan dalam serum selama gejala klinis

dan hilang dengan pemulihan. Antibodi protein HBV muncul dengan pola

yang berbeda selama hepatitis akut. Anti-HBc muncul sesaat sebelum

timbulnya penyakit klinis sedangkan anti-HBe muncul setelah hilangnya

HBeAg dan sering disebut sebagai puncak klinis. Dengan demikian,

hilangnya HBeAg dan terdeteksinya anti-HBe adalah penanda serologi

yang menguntungkan selama fase akut yang mengindikasikan inisiasi

pemulihan (liang, 2009).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

14

B. Penanda Virologi

DNA HBV adalah penanda virologi untuk mengukur jumlah replikasi

virus yang terdeteksi dengan PCR. Institusi Health Workshop on

Management of Hepatitis B merekomendasikan bahwa pengobatan

dipertimbangkan untuk pasien yang terdeteksi DNA HBV oleh tes

nonamplified (yaitu > 105 kopi/mL atau 20.000 IU/mL). Namun, beberapa

pasien yang HBeAg positif dan HBeAg negatif jumlah DNA HBV telah

berfluktuasi menurun menjadi < 105 kopi/mL. Pasien dapat memiliki

penyakit hati lanjut walaupun jumlah DNA HBV secara persisten < 20.000

IU/mL, dengan demikian signifikasi klinis mengenai rendahnya jumlah DNA

HBV tidak pasti dan harus individual (Hall, 2007; Keeffe et al., 2006).

C. Penanda Biokimia

Meningkatnya serum ALT adalah indikator nekroinflamasi. Oleh

karena itu, jumlah ALT normal sering dianggap histologi hepar baik-baik

saja, dan pasien yang terinfeksi HBV dengan jumlah ALT normal secara

persisten umunya memiliki inflamasi ringan saat dilakukan biopsi daripada

pasien yang mengalami peningkatan ALT. Selain itu, pasien dengan jumlah

ALT yang normal cenderung memiliki respon serologi yang rendah untuk

terapi antivirus dan sering tidak dipertimbangkan untuk pengobatan.

Namun, pada pasien dengan nilai ALT normal dan jumlah DNA HBV

meningkat maka mengalami inflamasi dan fibrosis saat dilakukan tes biopsi

(Keeffe et al., 2006). Dalam beberapa minggu, AST dan ALT akan mulai

meningkat dan muncul Jaundice (Liang, 2009). Meningkatnya SGPT/ALT

berhubungan dengan rendahnya nilai albumin dan biasanya menunjukkan

prognosis yang buruk atau kronis (Hall, 2007).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

15

D. Penanda Histologi

Biopsi hati adalah indikator yang lebih sensitif dan indikator yang

akurat pada penyakit liver daripada meningkatnya nilai ALT. Hal ini

berguna untuk menetapkan status histologi hati pada evaluasi awal

sebelum memulai terapi. Namun, biopsi hati tidak selalu digunakan sebagai

diagnosis karena bersifat invasif (Keeffe et al., 2006).

Tabel 2.2 Definisi dan Kriteria Diagnosis Terinfeksi HBV (Keeffe et al., 2006)

Definisi Kriteria Diagnosis

Hepatitis B kronis Penyakit nekroinflamasi kronis pada hepar disebabkan oleh infeksi HBV yang persisten

HBsAg-positif > 6bulan Serum DNA HBV > 20.000 IU/mL Meningkatnya jumlah ALT/AST yang persisten atau intermiten Specimen biopsy hepar menunjukkan hepatitis kronis (nilai nekroinflamasi ≥ 4)

Hepatitis B kronis terbagi menjadi: Hepatitis B kronis HBeAg positif HBeAg-positif, anti-HBe-negatif Hepatitis B kronis HBeAg negatif HBeAg-negatif, anti-HBe-positif

Pembawa HbsAg inaktif Infeksi HBV persisten pada hepar tanpa penyakit nekroinflamasi yang sedang berlangsung

HBsAg-positif > 6 bulan HBeAg-negatif, anti-HBe positif Serum DNA HBV < 20.000 IU/mL Jumlah AST/ALT persisten normal Specimen biopsy hepar menunjukkan tidak ada hepatitis yang signifikan (nilai nekroinflamasi < 4)

Kesembuhan hepatitis B Sebelum terinfeksi HBV tanpa virus lebih lanjut, biokimia, atau histologi dengan kejadian infeksi virus yang aktif

Sebelumnya diketahui riwayat hepatitis B akut atau kronis atau terdapat anti-HBc ± anti-HBs HBsAg-negatif Tidak terdeteksi serum DNA HBV Jumlah ALT normal

2.2 Penatalaksanaan Terapi Hepatitis B

2.2.1 Tujuan Terapi

Tujuan pengobatan adalah untuk membersihkan DNA HBV dan jika

memungkinkan juga membersihkan HBeAg dan HBsAg untuk mencegah



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

16

perkembangan sirosis, gagal hati, dan kanker hati. Pengobatan jangka panjang

sering diperlukan, meskipun beberapa individu sudah mengalami penurunan atau

tidak terdeteksinya jumlah DNA HBV > 6 bulan setelah menghentikan pengobatan

yang digolongkan sebagai sustained virological response (SVR). Pengobatan

perlu dipertimbangkan untuk pasien CHB baik yang HBeAg positif atau HBeAg

negatif dan orang dengan sirosis terlepas dari status HBeAg. Pengobatan tidak

direkomendasikan untuk individu pada fase toleransi imun dimana kerusakan

hepar belum terjadi. Biopsi hati dapat digunakan sebagai pilihan jika sulit untuk

menilai fase infeksi atau tingkat kerusakan hati (Aspinall et al., 2011).

2.2.2 Terapi Farmakologi

Terapi antiviral pada pasien CHB untuk mencegah progresivitas fibrosis

dan perkembangan karsinoma hepatoseluler. Obat untuk terapi CHB meliputi

interferon-alfa (IFN-𝛼) dan analog nukleos(t)ida (NA). NA diklasifikasikan menjadi

nukleotida (lamivudin, telbivudin, emtricitabin, dan entekavir) dan nukleosida

(adefovir dan tenofovir) (Yin and Zhong, 2016).

Mekanisme yang tepat bagaimana interferon berefek pada hepatitis B tidak

diketahui. Interferon bekerja dengan menyerang siklus hidup HBV serta

meningkatkan imunitas sel yang dimediasi. IFN-α menghambat replikasi HBV

dengan menurunkan transkripsi RNA terjadi di cccDNA. Interferon menghasilkan

hipoasetilasi histon ikatan ccc-DNA dan mengaktifkan co-repressor transkriptif

cccDNA. IFN menginduksi ekspresi protein Apobec3G yang berhubungan dengan

aktivasi STAT3. Ekspresi Apobec3G (Apolipoprotein B mRNA-editing enzyme

catalytic polypeptide-like3G) pada pasien hepatitis B lebih rendah jika



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

17

dibandingkan dengan yang tidak terinfeksi hepatitis B. Apobec3G menginduksi

hipermutasi G sampai A virus DNA pada hepatitis B yang mana dengan kuat

menghambat replikasi. Apobec3G juga menghambat siklus hidup HBV melalui

interaksi dengan protein inti HBV. HBsAg yang ditemukan akan dihambat oleh IFN

melalui induksi Apobec3G (Woo et al., 2017). NA diabsorbsi masuk ke dalam

darah dan masuk ke hepatosit, kemudian menjadi aktif dan secara khusus

menghambat kembalinya transkripsi (sintesis rantai DNA dari rantai RNA) pada

proses replikasi HBV (Yatsuji and kumada, 2010).

Berdasarkan panduan “Pedoman Nasional Tatalaksana Klinis Infeksi HIV

dan Terapi Antiretroviral Pada Orang Dewasa” Perhimpunan Peneliti Hati

Indonesia (PPHI) merekomendasikan memulai terapi hepatitis B pada infeksi CHB

jika terdapat peningkatan SGOT/SGPT > 2x BAN selama 6 bulan dengan HBeAg

positif atau DNA HBV positif menggunakan antiretroviral yaitu TDF+3TC atau FTC

untuk peningkatan VL HBV dan penurunan perkembangan HBV yang resistensi

obat (Kemenkes RI, 2011).

Tabel 2.3 Panduan Lini Pertama yang Direkomendasikan Pada Orang Dewasa yang Belum Pernah Mendapat Terapi ARV (Kemenkes RI, 2011)

Populasi Target Pilihan yang

direkomendasikan

Catatan

Dewasa dan anak AZT atau TDF + 3TC

(atau FTC) + EFV atau

NVP

Merupakan pilihan

paduan yang sesuai

untuk sebagian besar

pasien. Gunakan FDC

jika tersedia.

Perempuan hamil AZT + 3TC + EFV atau

NVP

Tidak boleh

menggunakan EFV

pada trimester pertama.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

18

TDF bisa merupakan

pilihan.

Ko-infeksi HIV/TB AZT atau TDF + 3TC

(FTC) + EFV

Mulai terapi ARV segera

setelah terapi TB dapat

ditoleransi (antara 2

minggu hingga 8

minggu). Gunakan NVP

atau triple NRTI bila

EFV tidak dapat

digunakan.

Ko-infeksi

HIV/Hepatitis B kronik

aktif

TDF + 3TC (FTC) + EFV

atau NVP

Pertimbangkan

pemeriksaan HbsAg

terutama bila TDF

merupakan paduan lini

pertama. Diperlukan

penggunaan 2 ARV

yang memiliki aktivitas

anti-HBV.

a. Interferon-alfa (IFN-α)

IFN-α bekerja dengan menginduksi antivirus di sel melalui

keterlibatan reseptor di permukaan sel dan mengaktivasi jalur berikutnya

yang mengarah ke peningkatan ekspresi gen intraseluler yang

menyebabkan peningkatan kerusakan virus RNA dan perlindungan

terhadap virus yang luka. IFN-α juga merangsang sel yang dimediasi oleh

respon imun yang menargetkan hepatosit yang terinfeksi mengarah ke

penurunan dalam sel intrahepatik, DNA sirkular kovalen tertutup HBV

(cccDNA) yang bertanggung jawab untuk infeksi HBV persisten. IFN-α

menekan sistem imunoregulator (Perillo, 2009).

Ketika HBeAg positif, DNA HBV positif, nilai ALT menjadi dua kali

lipat atau lebih tinggi dari BAN maka mulai terapi IFN-α. Sebuah meta-

analisis di luar negeri melaporkan terapi IFN-α (4-6 bulan) mentargetkan



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

19

pasien CHB dengan HBeAg positif, dilaporkan bahwa 33% dari pasien

dalam kelompok yang diterapi IFN-α menjadi HBeAg negatif dan 37%

menjadi DNA HBV negatif, sementara pada kelompok kontrol (tidak

diberikan terapi) 12% HBeAg negatif dan 17% DNA HBV negatif. Selain itu,

hasil terapi IFN-α yang dilakukan di rumah sakit pada pasien dengan

HBeAg positif selama 6 bulan terapi setelah selesai pengobatan

menunjukkan respon 20% dimana menjadi HBeAg negatif dan DNA HBV

negatif dan juga mencapai nilai ALT yang normal. Terdapat dua cara yang

dapat meningkatkan efikasi terapi IFN-α yaitu memperpanjang lama waktu

terapi (12 bulan) dan menggunakan pegIFN-α. Pemberian IFN-α di rumah

sakit selama 12 bulan mencapai respon 38% jika dibandingkan dengan

terapi 6 bulan (Yatsuji and kumada, 2010).

Berdasarkan buku pedoman “Panduan Tata Laksana Infeksi

Hepatitis B Kronik” pemberian IFN-α 4,5 mu atau 5 mu seminggu 3x

dengan lama terapi selama 4-6 bulan dapat efektif pada orang oriental

(Asia) tetapi angka keberhasilan sedikit lebih rendah dibanding orang

kaukasia (Eropa). Terdapat bukti baru bahwa pengobatan selama 12 bulan

dapat memperbaiki angka serokonversi HBeAg (PPHI, 2006).

IFN-α diberikan secara injeksi subkutan. Dosis yang dianjurkan

untuk pasien dewasa 5MU per hari atau 10 MU tiga kali seminggu,

sedangkan dosis untuk anak-anak 6 MU/m2 tiga kali seminggu dengan

dosis maksimum 10 MU. Lama terapi yang direkomendasikan untuk pasien

CHB dengan HBeAg positif yaitu 16 sampai 24 minggu. Pasien CHB

dengan HBeAg negatif harus diterapi setidaknya 12 bulan dan satu studi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

20

menunjukkan bahwa pengobatan 24 bulan dapat meningkatkan respon

secara berkelanjutan (Lok and McMahon, 2007).

Pasien yang mengalami kegagalan terapi ComTNsNt (nukleosida

dan nukleotida) atau resistensi multi-obat, pengganti terapi dengan IFN-𝛼

aman untuk penarikan ComTNsNt. Bagaimanapun, penghentian NA

menyebabkan flare intensif pada waktu jangka pendek dan menyebabkan

gagal hepar. Untuk menurunkan risiko flares setelah penghentian

ComTNsNt pasien menerima IFN-𝛼 dan ComTNsNt pada empat minggu

pertama. Kemudian ComTNsNt dihentikan pada minggu ke empat dan

dilanjutkan monoterapi IFN-𝛼 sampai enam bulan. IFN-𝛼 memiliki

keuntungan dosis dapat disesuaikan. Dosis IFN-𝛼 8 MU seminggu tiga kali

yang 80% telah direkomendasikan oleh pedoman APASL dan AASLD.

Sebelum terapi diganti dengan IFN-𝛼, perlu dilakukan analisis mengenai

parameter biokimia, ultrasound hepar, dan nilai transient elastography (Yin

and Zhong, 2016).

b. PegIFN-α

PegIFN-α2a telah disetujui oleh FDA pada tahun 2005 untuk terapi

hepatitis B. PegIFN-α2a mulai digunakan jika ALT > 2 BAN. PegIFN-α lebih

kuat dari IFN-α yang cenderung menekan aktivitas antivirus. Lama terapi

PegIFN-α yaitu 48 minggu lebih lama daripada IFN-α hanya 16-24 minggu.

Dengan lama terapi pengobatan, menunjukkan bahwa tingkat serokonversi

HBeAg (33%) hampir mirip dengan IFN-α konvensional yang ditentukan

dalam meta analisis (32%). Setelah 3 tahun dilakukan pengecekan

menunjukkan HBeAg negatif dengan jumlah DNA HBV yang lebih rendah,

tingkat tidak terdeteksi DNA HBV hanya 18% (Yuen and Lai, 2011).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

21

Berdasarkan penelitian Yatsuji and kumada (2010), terapi pegIFN-α

selama 48 minggu telah mencapai hasil yang baik dengan tingkat respon

serokonversi HBeAg sebesar 32% dan DNA HBV sebesar 32%.

PegIFN-α2a memiliki mekanisme kerja ganda yaitu sebagai

immunomodulator dan anti-virus. Sebagai immunomodulator, pegylated

interferon a akan mengaktivasi makrofag, sel natural killer (NK) dan limfosit

T sitotoksik serta memodulasi pembentukan antibodi yang akan

meningkatkan respon imun host untuk melawan virus hepatitis B.

Sedangkan aktivitas anti-virus dilakukan dengan menghambat replikasi

virus hepatitis B secara langsung melalui aktivasi endo-ribonuclease,

elevasi protein kinase dan induksi 2’,5’-oligodenilat sintetase. Dosis yang

dianjurkan untuk hepatitis B kronik dengan HBeAg positif dan negatif

adalah 180 pg sekali seminggu selama 48 minggu, diinjeksikan secara

subkutan (PPHI, 2006).

Dosis pegIFN-α2a yang dianjurkan adalah 180 mcg setiap minggu

selama 48 minggu. Namun, pada penelitian menunjukkan bahwasannya

terdapat kesamaan tingkat respon antara dosis 90 mcg dan 180 mcg, dan

lama perawatan 24 atau 48 minggu. IFN-α dan pegIFN-α2a memiliki efek

samping yang serupa. Efek samping yang paling umum yaitu diawali

penyakit seperti influenza, demam, menggigil, sakit kepala, malasie,

myalgia, kelelahan, anoreksia, penurunan berat badan, dan rambut rontok.

IFN-α memiliki efek myelosuppressive tetapi signifikan nutropenia (<

1000/mm3) atau trombositopenia (< 50.000/mm3) jarang terjadi kecuali

pada pasien yang mengalami penurunan jumlah sel sebelum terapi (Lok

and McMahon, 2007).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

22

c. Entekavir (ETV)

Entekavir disetujui oleh FDA untuk pengobatan CHB pada tahun

2005. Entekavir merupakan nukleosida subkelompok baru, siklopentana,

memiliki efek sangat kuat mensupresi anti-HBV, mengubah HBeAg positif

sebanyak 67%, dan 90% pasien HBeAg negatif sampai DNA HBV tidak

terdeteksi setelah satu tahun terapi. Sebuah penelitian baru menunjukkan

> 91% pasien DNA HBV tidak terdeteksi (< 12 IU/mL) setelah tiga tahun

terapi entekavir. DNA HBV semakin tidak terdeteksi setelah melanjutkan

entekavir selama lima tahun. Efek poten antivirus berhubungan dengan

cepatnya fosforilasi intraseluler ke derivat aktif trifosfat, seperti

penghambatan sintesis DNA. Resistensi entekavir sangat rendah (hanya

1,2% setelah lima tahun terapi). Tingkat resistensi sudah terkait dengan

penekanan virus yang kuat. Namun, ini bukan obat pilihan untuk pasien

resistensi 3TC. Resistensi entekavir sebesar 51% pada pasien dengan pre-

existing yang dihentikan karena resistensi 3TC setelah lima tahun terapi

entekavir. Pasien resistensi 3TC harus diterapi dengan tenofovir atau

adefovir jika tenfovir tidak tersedia secara luas. Serokonversi HbsAg terjadi

pada 5,1% pasien setelah diterapi entekavir 96 minggu (Yuen and Lai,

2011).

Dosis entekavir untuk pasien naive nukleosida yaitu 0,5 mg PO per

hari dan untuk pasien refraktori atau resisten 3TC adalah 1 mg PO per hari

dengan lama terapi minimal 1 tahun. Dosis harus disesuaikan pada pasien

dengan CrCl < 50 ml/min (Lok and McMahon, 2007). Penelitian Yatsuji and

kumada (2010) di Jepang, dosis entekavir 0,5 mg per hari selama 52

minggu menunjukkan tingkat respon DNA HBV (< 300 kopi/mL) sebesar



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

23

86% pada bulan ke-6 dan 89% pada bulan ke-12. Nilai normal ALT tercapai

sebesar 87% pada bulan ke-6 dan 95% pada bulan ke-12. Resistensi

entekavir relatif tinggi yaitu 53% dalam 4 tahun terapi jika digunakan untuk

pengganti terapi karena resisensi 3TC. Sehingga terapi kombinasi

3TC/adefovir direkomendasikan untuk pengobatan resistensi 3TC.

Entecavir mempunyai daya supresi DNA HBV yang sangat kuat dan belum

menunjukkan adanya tanda resistensi (dalam waktu dua tahun) terutama

pada penderita naif analog nukleosida.

d. Telbivudin (TBV)

Telbivudin (β-L-2′-deoxythymidine) adalah analog β-L nukleosida

timidin untuk mengobati replikasi DNA HBV. Telbivudin mangandung

gugus hidroksil pada posisi 3 di gula β-L-2′-deoksiribosa yang memberi

spesifikasi pada polymerase HBV. TBV terabsorbsi dengan cepat dan

mencapai konsentrasi puncak setelah 2,5 sampai 3 jam pemberian.

Absorbsi TBV tidak terpengaruh oleh makanan sehingga dapat dikonsumsi

dengan atau tanpa makanan. Setelah sampai ke hepatosit secara efisien

terfosforilasi menjadi bentuk aktif 5’-trifosforilasi oleh host seluler kinase.

Waktu paruh aktif obat panjang yaitu > 14 jam, sehingga diberikan sehari

sekali dengan dosis 600 mg. Dieliminasi dengan bentuk tidak berubah

melalui difusi pasif kedalam urine, dengan pembersihan ginjal yang serupa

dengan kreatinin. Oleh karena itu, perlu penyesuaian dosis pada pasien

gagal ginjal. Telbivudin bukan enzim induser atau inhibitor CYP450. Tidak

merubah farmakokinetik pada pasien dengan gangguan ginjal ringan,

sedang hingga berat sehingga tidak perlu memodifikasi dosis yang

dibutuhkan pasien (Osborn M., 2009).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

24

Telbivudin telah disetujui oleh FDA pada tahun 2006. Telbivudin

lebih manjur dibandingkan lamivudin dalam mengurangi jumlah DNA HBV

dengan tambahan 1 log kopi/mL setelah satu tahun terapi. Tingkat DNA

HBV tidak terdeteksi 60% vs 40% untuk HBeAg positif dan 80% vs 71%

untuk HBeAg negatif. Oleh karena itu kemungkinan resistensi telbivudin

lebih rendah dibandingkan lamivudin. Namun, munculnya resistensi virus

telbivudin (25% pada pasien HBeAg positif dan 11% pada pasien HBeAg

negatif setelah dua tahun terapi) masih lebih tinggi dari adefovir dan

entekavir (Yuen and Lai, 2011).

Dosis telbivudin yaitu 600 mg per hari dengan lama terapi minimal

52 minggu. Dosis harus disesuaikan pada pasien dengan CrCl < 50 ml/min

(Lok Lok and McMahon, 2007). Pada pasien hemodialisis diberi dengan

dosis 600 mg setiap 96 jam (4 hari), diberikan setelah dialysis karena jika

waktu dialysis 4 jam menyebabkan penurunan total paparan 23% jika dosis

diberikan sebelum dialisis (Osborn M., 2009). Penelitian Sulaiman et al

(2014), melakukan evaluasi mengenai respon terapi telbivudin pada

minggu ke-24 dan minggu ke-52 di beberapa wilayah di Indonesia. Pasien

dengan HBeAg positif, 9,18% pasien HBeAg hilang pada minggu ke-24 dan

23,33% pada minggu ke-52. Sementara itu, serokonversi terdeteksi 5,10%

pasien pada minggu ke-24 dan 14,14% pada minggu ke-52. Tidak

terdeteksi DNA HBV (PCR negatif) 51,8% pada minggu ke-24 dan 62,7%

pada minggu ke-52. Median tingkat DNA HBV secara signifikan berkurang

dari awal sampai minggu ke-24 dan minggu ke-52 setelah terapi.

Normalisasi aktivitas ALT serum terjadi pada 85 (73,28%) pasien pada

minggu ke-52. Terapi Telbivudin umumnya aman dan dapat ditoleransi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

25

dengan baik pada pasien Indonesia dewasa dengan hepatitis B kronis.

Pada pengobatan hilangnya HBeAg serokonversi, perubahan tingkat DNA

HBV, dan normalisasi ALT serum ditemukan hasil yang sama dengan studi

sebelumnya.

e. Tenofovir disproxil fumarate (TDF)

Tenofovir telah disetujui FDA sejak tahun 2008 untuk pengobatan

CHB. Menurut penelitian Yuen and Lai (2011), TDF dapat mensupresi DNA

HBV sangat dalam (6 log kopi/ml), besarnya penurunan sangat similiar

dengan efek entekavir dan telbivudin. TDF juga sangat efektif untuk

pengobatan resistensi 3TC bahkan lebih efektif daripada adefovir dan mirip

dengan entekavir yang memiliki risiko resistensi rendah (sampai saat ini,

tidak ada kasus resistensi setelah terapi empat tahun). Oleh karena itu,

agen ini merupakan pemilihan yang ideal untuk pasien dengan resistensi

3TC dan telbivudin, tetapi juga dapat digunakan untuk pasien terapi-naive.

Setelah 96 minggu terapi TDF, hilang HbsAg dan serokonveri HbsAg

sebesar 7% dan 5,6% pada pasien dengan HBeAg negatif, dan sebesar

3,8% dan 1,9% pada pasien HBeAg positif. Sebuah penelitian

menunjukkan bahwa TDF sangat efektif pada pasien yang menggunakan

pengobatan NA dimana 79% dari pasien DNA HBV tidak terdeteksi setelah

rata-rata pengobatan 23 bulan. Toksisitas ginjal dilaporkan pada sebagian

kecil pasien yang terinfeksi HIV tetapi tidak ada toksisitas ginjal yang

dilaporkan pada pasien CHB.

Berdasarkan buku pedoman “Guidelines for the Prevention, Care

and Treatment of Persons With Chronic Hepatitis B Infection” dosis

tenofovir yang direkomendasikan dengan nilai CrCl ≥ 50 mL/min yaitu 300



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

26

mg setiap 24 jam, CrCl 30-49 mL/min yaitu 300 mg setiap 48 jam, CrCl 10-

29 mL/min yaitu 300 mg setiap 72-96 jam, dan CrCl < 10, hemodialisis atau

CAPD yaitu 300 mg setiap 7 hari. Lama terapi TDF minimal selama 1 tahun

(WHO, 2015).

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) merupakan molekuler yang

mirip dengan ADV tetapi dapat diberikan pada dosis lebih tinggi karena

keamanan dan tolerabilitas yang lebih menguntungkan. Jumlah DNA HBV

≥ 4 log10 kopi/mL maka terapi TDF dapat dimulai dengan waktu minimum

enam bulan setelah gagal terapi NA. Pemberian TDF sebagai monoterapi

untuk menekan DNA HBV dibawah 400 kopi/mL pada kebanyakan pasien.

Monoterapi TDF dengan dosis 300 mg per hari efektif dan ditoleransi

dengan baik sebagai pilihan untuk pasien dengan monoinfeksi HBV atau

resistensi genotip dan terapi NA yang gagal karena respon ADV yang

belum sempurna atau resistensi 3TC (Bommel et al., 2010).

f. Lamivudin (3TC)

Lamivudin atau 2’3’-dideoxy, 3’-thiacytidine adalah obat yang dapat

dikombinasikan dengan antiretroviral lain untuk terapi hepatitis B. lamivudin

cepat diabsorbsi dan dapat mencapai konsentrasi serum maksimal antara

1 sampai 1,5 jam, bioavailabilitas 80% dan menunjukkan kinetika linier.

Eliminasi lamivudin terutama melalui ginjal dengan waktu paruh 5 sampai

7 jam. Diikuti dengan pemberian rute oral sampai 70% dari total dosis

diekskresika tidak berubah di urin dan 5–10% akan dimetabolisme ke

hepar menjadi bentuk metabolit trans-sulphoxide yang mana juga akan

dieliminasi di ginal. Gangguan pada ginjal merupakan efek signifikan dari

farmakokinetik lamivudin (Asari et al.,2007).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

27

Mekanisme 3TC yaitu menghambat sintesis DNA. Pada sebuah

studi di negara non Asia menemukan bahwa 30 dari 39 pasien (77%)

dengan serokonversi HBeAG merespon jangka waktu lama setelah di

monitoring pada bulan ke 37 (terapi berkisar 5-46 bulan) dan 8 pasien

(20%) mengalami serokonversi HbsAg. Studi Asia melaporkan respon

yang lebih rendah (50-60%) yang mungkin berhubungan dengan durasi

pengobatan yang lebih singkat (8-9 bulan). Dosis 3TC yang dianjurkan

untuk dewasa dengan fungsi ginjal normal (ClCr > 50 ml/min) dan tidak

koinfeksi HIV yaitu 100 mg oral per hari. Penurunan dosis dianjurkan untuk

pasien dengan gangguan ginjal. Titik akhir terapi untuk pasien HBeAg

positif yaitu terjadi serokonversi HBeAg. Biokimia liver harus dipantau

setiap 3 bulan, jumlah DNA HBV setiap 3-6 bulan, dan dilakukan tes HBeAg

dan anti-HBe pada akhir 1 tahun pengobatan dan setiap 3-6 bulan

setelahnya. Pengobatan dapat dihentikan pada pasien yang telah

mengalami serokonversi HBeAg dan telah menyelesaikan terapi

setidaknya 6 bulan setelah munculnya anti-HBe. Virus kambuh dan

eksaserbasi hepatitis dapat terjadi setelah dihentikan terapi 3TC, termasuk

pasien yang mengalami serokonversi HBeAg dan mungkin tertunda

sampai 1 tahun setelah penghentian terapi. Dengan demikian, semua

pasien harus dimonitoring setelah pengobatan dihentikan (setiap 1-3 bulan

untuk 6 bulan pertama, dan setiap 3-6 bulan setelahnya) (Lok and

McMahon, 2007).

Pada penderita dengan HBeAg positif yang diterapi selama satu

tahun pemberian 3TC dengan dosis 100 mg per hari menghasilkan

serokonversi HBeAg dengan perbandingan nilai ALT sebelum terapi: 64%



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

28

(vs. 14% sebelum terapi) pada pasien dengan ALT dengan 5x BAN,

26% (vs. 5% sebelum terapi) pada pasien dengan ALT 2-5x BAN, dan

hanya 5% (vs. 2% sebelum terapi) pada pasien dengan ALT < 2x

BAN (PPHI, 2006).

Pemberian 3TC pada pasien CHB dengan dosis 100 mg per hari

selama 52 minggu terbukti secara signifikan efektif dibandingkan dengan

kelompok kontrol (tidak di terapi) yang menunjukkan 73% dari subjek

mencapai nilai ALT normal, 96% menjadi DNA HBV negatif (< 5,7 log

kopi/mL) dan tingkat serokonversi HBeAg sebesar 16% (Yatsuji and

kumada, 2010).

Pedoman saat ini, menyarankan untuk menambah ADV atau TDF

selama pengobatan 3TC untuk mencegah resistensi 3TC. Namun,

efikasinya tergantung pada jumlah DNA HBV pada saat modifikasi

pengobatan. Pada pasien resistensi 3TC dengan DNA HBV > 106-108

kopi/mL kemungkinan jumlah DNA HBV tidak terdeteksi karena

penambahan ADV dengan dosis rendah (Bommel et al., 2010).

Sekitar 20% pasien yang diobati dengan 3TC mengalami resistensi

3TC setelah terapi satu tahun 70% sampai 80% mengalami resistensi

setelah terapi lima tahun sejak dimulainya pengobatan. Adefovir, entekavir,

dan tenofovir merupakan antivirus yang umum digunakan pada pasien

dengan resistensi 3TC. Pada penelitian ini, dosis lamivudin dari 150 mg

perhari mengalami resistensi satu tahun setelah terapi sebesar 12,5%

pasien dibandingkan dengan 20-24% dengan dosis standar lamivudin.

Resistensi juga tertunda selama 2 dan 3 tahun dengan dosis terapi

lamivudin 150 mg kepada 22,5% dan 37,5% pasien yang jauh lebih sedikit



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

29

dibandingkan dengan dosis standar 3TC 100 mg. Hasil utama penelitian,

bahwa pasien yang menerima dosis tinggi lamivudin memiliki laju resistensi

yang rendah (60%) selama waktu lama terapi rata-rata 60 bulan.

Penekanan replikasi lebih dalam dengan dosis 300 mg sekali sehari. Dosis

tinggi 3TC awal terapi 300 mg selama dua minggu lalu diikuti dengan 100

mg setiap hari, dibandingkan dengan dosis standar memiliki tingkat

resistensi lebih rendah (60% versus 76%) (Wani et al., 2014).

Berdasarkan penelitian Yatsuji and kumada (2010) di Jepang,

setelah 6-9 bulan dipertengahan terapi banyak terjadi kasus resistensi

3TC, DNA HBV mulai proliferasi lagi, dan hepatitis kambuh. Tingkat

resistensi 3TC sebesar 12% pada tahun pertama, 37% pada tahun ketiga,

dan 61% pada tahun kelima. Data penelitian menunjukkan bahwa

resistensi 3TC yang berupa mutasi YMDD angka kejadiannya meningkat

sesuai dengan lama pengobatan. Angka kejadian resistensi 3TC

dilaporkan sekitar 14-32% setiap tahunnya dan suatu laporan menyatakan

bahwa setelah pemakaian 4 tahun 3TC, bahkan telah terjadi hampir 100%

resistensi (Setiawan, 2014).

g. Adefovir (ADV)

Mekanisme Adefovir yaitu menghambat kembalinya transkriptase

dan aktivasi polimerase DNA yang digabungkan ke dalam DNA HBV

menyebabkan terminasi rantai. Resistensi terjadi lebih lambat selama

terapi adefovir dibandingkan dengan 3TC (Lok and McMahon, 2007).

Dosis yang dianjurkan untuk penggunaan adefovir adalah 10 mg

per hari selama 48 minggu. Efek samping penggunaan adefovir jika



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

30

digunakan dengan dosis tinggi (30 mg/hari) adalah gagal ginjal (PPHI,

2006).

Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa dengan fungsi ginjal

normal (ClCr > 50 ml/min) adalah 10 mg oral per hari. Interval dosis dapat

ditingkatkan pada pasien dengan gagal ginjal. Untuk pasien CHB dengan

HBeAg positif, pengobatan dapat dihentikan jika telah serokonversi HBeAg

dan telah menyelesaikan tambahan 6 bulan konsolidasi pengobatan.

Pengobatan dapat dilanjutkan pada pasien yang belum mencapai

serokonversi HBeAg tetapi jumlah DNA HBV tetap disupresi. Untuk pasien

CHB dengan HBeAg negatif, terapi perlu dilanjutkan (di luar 1 tahun) untuk

mempertahankan respon. Pemantauan SCr setiap 3 bulan diperlukan

untuk pasien dengan kondisi medis yang mempengaruhi insufisiensi ginjal

dan pada semua pasien yang diterapi adefovir selama lebih dari 1 tahun

(Lok and McMahon, 2007).

Berbeda dengan 3TC, tidak ada resistensi adefovir setelah

pengobatan 1 tahun. Data pengamatan resistensi terbaru sejak 4-5 tahun

terapi adefovir menunjukkan munculnya resistensi adefovir pada 3%

pasien pada tahun ke-2, 11% pada tahun ke-3, 18% pada tahun ke-4, dan

29% pada tahun ke-5. Pasien dengan peningkatan jumlah DNA HBV

setelah 48 minggu terapi berisiko tinggi berkembang menjadi resisten.

h. Kombinasi Lamivudin dan IFN-α

NA yang dikombinasikan dengan IFN-α memiliki respon virologi dan

serologi similiar pada terapi minggu ke 24 dan 48. Selain itu, dibandingkan

dengan monoterapi IFN-α, kombinasi IFN-α dengan NA menunjukkan

penekanan virologi dipertahankan lebih baik setelah dihentikan



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

31

pengobatan. Satu meta analisis menunjukkan pada minggu ke-24, IFN-α

dan ADV mengakibatkan penekanan virologi yang lebih baik, sedangkan

terapi kombinasi 3TC mungkin sama atau kurang efektif dibandingkan

monoterapi IFN-α. Kombinasi IFN-α dan ETV menghasilkan respon virologi

yang lebih baik dibandingkan dengan kombinasi yan lain (Zhou et al.,

2016).

Kombinasi terapi IFN-α+3TC dapat mensupresi virus lebih kuat dan

respon lebih lama setelah obat dihentikan dibandingkan dengan

monoterapi 3TC, tetapi tidak ada perbedaan lamanya respon virus jika

dibandingkan dengan monoterapi IFN-α (Lok and McMahon, 2007).

Penelitian ini membandingkan efikasi pegIFN-α2a, 3TC, dan kombinasi

pegIFN-α2a+3TC. Monoterapi pegIFN-α2a atau dikombinasi dengan 3TC

mengakibatkan lamanya tingkat supresi terhadap HBeAg, HbsAg, virologi,

dan respon biokimia antara pasien CHB dengan HBeAg positif

dibandingkan monoterapi 3TC. Tingkat serokonversi HBeAg secara

signifikan lebih tinggi setelah 24 minggu terapi pegIFN-α2a atau kombinasi

(Lau et al., 2005).

i. Kombinasi Lamivudin dan Adefovir

Satu percobaan yang melibatkan 115 pasien secara acak

menerima 3TC+adefovir dan monoterapi 3TC. Pada minggu ke-52 tidak

ada perbedaan dalam supresi DNA HBV, nilai normal ALT atau hilangnya

HBeAg. Pada minggu ke-104 terdapat perbandingan pada kelompok

kombinasi dan monoterapi 3TC, yaitu serum DNA HBV yang tidak

terdeteksi 14% vs 26%, nilai normal ALT 41% vs 47%, dan serokonversi

HBeAg 20% vs 13%. Pada penelitian, kombinasi 3TC dan adefovir pada



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

32

pasien dengan resistensi 3TC memperkirakan tingkat kumulatif resistensi

adefovir menjadi 15% pada minggu ke 192 (Lok and McMahon, 2007).

Kombinasi 3TC+ ADV menyebabkan supresi virus yang efektif dan

mengurangi risiko resistensi genotip. Kombinasi 3TC+ ADV menemukan

ada penurunan DNA HBV yang signifikan pasca terapi 96 minggu. Tidak

ada perbedaan respon virologi, normal ALT dan serokonversi HBeAg pada

minggu ke-48. (Sheng et al., 2011).

Terapi resistensi 3TC yaitu kombinasi 3TC/adefovir dengan dosis

adefovir 10 mg per hari dan lamivudin 100 mg per hari. Hasil di rumah sakit

menemukan 56% menjadi DNA HBV negatif pada 6 bulan, 69% pada 12

bulan, dan 99% pada 24 bulan (Yatsuji and kumada, 2010).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

33

Keterangan:

IFN-α : Interferon alfa TDF : Tenofovir peg IFN-α : pegylated Interferon alfa 3TC : Lamivudin TBV : Telbivudin ADV : Adefovir ETV : Entekavir

E

3TC : Entekavir

BAB 3

KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Konsep Penelitian

Gambar 3.1 Kerangka Konsep

DNA HBV > 20.000

IU/mL

ALT > 2x

BAN

HBeAg

positif

HbsAg

positif

Hepatitis B

Terapi Farmakologi Terapi non

Farmakologi

Monoterapi Kombinasi

IFN-α

pegIFN-

α2a

TBV

TDF

3TC

ADV

ETV

Peg

IFN-α2a

+3TC

IFN-α

+3TC

Dosis obat

Frekuensi obat

Rute obat

Lama terapi antihepatitis B

Perubahan jumlah DNA HBV dan nilai ALT Serokonversi HBeAg, hilangnya HBsAg

Immunomodulator Antivirus

: Variabel yang diteliti

: Variabel yang tidak diteliti



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

34

Hepatitis adalah proses terjadinya inflamasi dan atau nekrosis hepatosit yang

disebabkan oleh obat-obatan, toksin, infeksi, gangguan metabolik, maupun kelainan

autoimun. Indonesia termasuk daerah endemis sedang sampai rendah dan prevalensi

hepatitis B di Indonesia lebih tinggi dibandingkan genotip lainnya. Hepatitis B

disebabkan oleh virus DNA, penularannya dapat melalui perkutan, seksual, dan

perinatal. Pasien didiagnosis hepatitis B ketika jumlah DNA HBV > 20.000 IU/ml, nilai

ALT > 2x BAN, HBeAg positif, dan HBsAg positif. Pasien hepatitis B didapatkan

keluhan, seperti cepat lelah, mual, anoreksia, dll.

Pengobatan mengenai hepatitis B bervariasi sehingga perlu adanya pemilihan

terapi yang rasional untuk mencapai onset terapi, menghemat biaya dan waktu lama

terapi sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengonsumsi obat-

obatan. Terapi non farmakologi seperti jumlah kalori yang dibutuhkan sesuai,

olahraga, diet seimbang seperti diet rendah protein, banyak konsumsi sayur dan buah.

Tujuan terapi diet untuk menghindari kerusakan hati yang permanen, meningkatkan

kemampuan regenerasi jaringan hati dengan keluarnya protein yang memadai dan

mengurangi gejala ketidaknyamanan yang diakibatkan penyakit ini. Terapi

farmakologi adalah terapi yang menggunakan antivirus dengan atau tanpa

immunomodulator yang bertujuan untuk menurunkan jumlah DNA HBV, ALT,

serokonversi HBeAg, dan hilangnya HbsAg. Pasien hepatitis B perlu diberikan terapi

yang rasional untuk menghindari terjadinya resistensi pengobatan khususnya

lamivudin. Studi ini dilakukan untuk melihat hubungan perubahan nilai ALT dan DNA

HBV pada terapi antihepatitis B.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

35

3.2 Hipotesis Penelitian

Ada hubungan antara terapi antihepatitis B dengan nilai ALT dan jumlah DNA

HBV pada pasien hepatitis B.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

36

BAB 4

METODE PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian observasional deskriptif

analitik dengan menggunakan metode kohort. Penelitian kohort bersifat analitik,

yakni mempelajari hubungan antara variabel bebas dengan variabel tergantung.

Pemilihan metode kohort karena penelitian ini bertujuan untuk mengikuti respon

terapi pasien selama diterapi antihepatitis B. Rancangan deskriptif hanya

melakukan deskripsi mengenai fenomena yang ditemukan, sedangkan rancangan

anilitik untuk mencari hubungan antara variabel satu dengan variabel lainnya

kemudian digunakan untuk menguji hipotesis dalam penelitian (Sastroasmoro and

Ismael, 2014). Selain itu, penelitian menggunakan metode retrospektif yaitu

mengevaluasi pengobatan yang sudah berlangsung. Dalam penelitian ini akan

diamati pola penggunaan antivirus dengan atau tanpa immunomodulator dan

hubungan terapi antihepatitis B dengan respon terapi pada pasien hepatitis B.

4.2 Populasi dan Sampel

4.2.1 Populasi

a) Populasi target: Pasien yang menggunakan terapi antihepatitis B dan

memiliki data jumlah DNA HBV dan ALT di Kota Malang.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

37

b) Populasi terjangkau: Pasien hepatitis B yang menggunakan terapi

antihepatitis B dan memiliki data jumlah DNA HBV serta nilai ALT di

Poliklinik Penyakit Dalam RSUD Dr. Saiful Anwar Kota Malang.

4.2.2 Sampel

Sampel yang digunakan pada penelitin ini diharapkan dapat mewakili

populasi dari seluruh pasien hepatitis B yang telah menggunakan terapi antivirus

dengan atau tanpa immunomodulator dan memiliki data jumlah DNA HBV dan

ALT. Pengambilan sampel dengan metode simple random sampling. Sampel

diperoleh dari data rekam medis pasien yang telah memenuhi kriteria inklusi yang

dibutuhkan pada penelitian ini dalam rentang waktu tahun 2014 s/d 2016 di

Poliklinik Penyakit Dalam RSUD Dr. Saiful Anwar Kota Malang.

Kriteria Inklusi:

a. Pasien dewasa usia > 18 tahun.

b. Pasien hepatitis B yang patuh mengonsumsi obat antihepatitis B (dilihat

dari kartu obat pasien).

c. Pasien memiliki data jumlah DNA HBV dan nilai ALT (minimum 1 data

sebelum terapi dan 2 data setelah terapi antihepatitis B).

d. Pasien memiliki data rekam medis lengkap meliputi jenis kelamin, usia,

jenis antihepatitis B, dosis obat, frekuensi obat, rute obat (SC atau PO),

dan lama terapi antihepatitis B.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

38

Kriteria Eksklusi:

a. Pasien mengalami komplikasi (ko-infeksi HDV, HCV, HIV, sirosis,

hepatitis dekompensata, hepatokarsinoma atau kanker lainnya,

hepatitis autoimun, dan transplantasi organ solid).

b. Hamil.

4.2.3 Besar Sampel

Besar sampel dihitung menggunakan rumus yang dikemukakan dalam

buku karangan Sastroasmoro dan Ismael (2014), untuk mengetahui besar sampel

berdasarkan metode simple random sampling. Perhitungan besar sampel sebagai

berikut:

𝑛 =𝑍 ∝2 𝑝𝑞

𝑑2

Keterangan:

n = besar sampel minimum

Zα = interval kepercayaan 95% yaitu 1,96

p = proporsi kelompok kasus atau populasi, P= 14%, karena kejadian

resistensi 3TC dalam setahun yaitu 14-32% (Setiawan, 2011)

q = 1-p

d = derajat penyimpangan, ditetapkan sebesar 10%

Dengan demikian akan diperoleh penentuan besar sampel yaitu:



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

39

𝑛 =(1,96)20,14 (1 − 0,14)

(0,10)2

𝑛 =0,4625

0,01

𝑛 = 46,25 dibulatkan menjadi 47

Dari perhitungan besar sampel maka besar sampel minimum dalam penelitian ini

adalah 47 sampel.

4.3 Variabel Penelitian

4.3.1 Variabel Tergantung (Dependent)

Variabel tergantung pada penelitian ini, meliputi:

- Nilai ALT.

- Jumlah DNA HBV.

4.3.2 Variabel Bebas (Independent)

Variabel bebas pada penelitian ini, meliputi:

- Jenis obat antihepatitis B yang diberikan untuk terapi HBV.

4.4 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Instalasi Rekam Medik RSUD Dr. Saiful Anwar

Kota Malang dan dilaksanakan pada bulan Juli sampai Agustus 2017.

4.5 Definisi Operasional

4.5.1 Pasien Hepatitis B

Pasien merupakan pasien yang telah didiagnosis hepatitis B tanpa

komplikasi (sirosis dan kanker). Berdasarkan pemeriksaan laboratorium diperoleh



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

40

nilai DNA HBV > 20.000 IU/mL dan ALT > 2x BAN yang mendapatkan terapi

antivirus dengan atau tanpa dan merupakan pasien rawat jalan di Poliklinik

Penyakit Dalam RSUD Dr. Saiful Anwar Kota Malang.

4.5.2 Terapi Antihepatitis B

Terapi antihepatitis B yang diberikan kepada pasien meliputi 3TC, TBV,

pegIFNα-2a, kombinasi TBV + ADV, dan kombinasi TBV + 3TC yang diberikan

secara subkutan dan oral dengan lama terapi sesuai dengan obat yang diberikan.

4.5.3 Frekuensi Obat

Frekuensi obat adalah pemberian obat dengan interval waktu yang tepat

berdasarkan dengan jenis obat yang digunakan sebagai terapi hepatitis B.

Misalnya: seminggu sekali, seminggu tiga kali, dan sehari sekali.

4.5.4 Dosis Obat

Takaran obat untuk sekali pakai (melalui oral atau subkutan) dalam jangka

waktu selama terapi hepatitis B.

4.5.5 Rute Obat

Rute obat adalah proses masuknya obat antihepatitis B ke dalam tubuh

manusia melalui cara pemberian yaitu melalui oral dan subkutan.

4.5.6 Lama Terapi Antihepatitis B

Lama terapi adalah lamanya waktu yang diperlukan untuk pengobatan

hepatitis B menggunakan antivirus dengan atau tanpa immunomodulator.

4.5.7 Data Jumlah DNA HBV

Data jumlah DNA HBV pada rekam medis merupakan data terpenting

untuk mengetahui perkembangan hepatitis B. Diperlukan data DNA HBV sebelum

dan sesudah terapi untuk mengetahui adanya perbedaan terapi antihepatitis B



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

41

dengan penurunan jumlah DNA HBV yang menandakan replikasi virus. Data ini

biasa disajikan dengan satuan IU/mL.

4.5.8 Data Nilai ALT

Data nilai ALT pada rekam medis sebagai pendukung diagnosis dari

hepatitis B yang menggambarkan kerusakan hati ringan s/d berat. Diperlukan data

ALT sebelum dan sesudah terapi untuk mengetahui adanya perbaikan

nekroinflamasi hati sebelum dan sesudah terapi antihepatitis B. Data ini biasa

disajikan daengan satuan U/L.

4.5.9 Sembuh atau Keberhasilan Pengobatan Hepatitis B

Kesembuhan adalah pasien telah menyelesaikan pengobatan secara

lengkap dan pada pemeriksaan hasilnya menunjukkan bahwa respon biokimia

yaitu nilai ALT normal, dimana laki-laki nilai ALT 30 U/L dan perempuan 19U/L.

Serta respon virus yaitu dilihat dari nilai DNA HBV, jika pasien menerima terapi

IFN/Peg-IFNan jumlah DNA HBV < 2000 dan jika menerima terapi golongan

nukleot(s)ida analog yaitu DNA HBV tidak terdeteksi (Karin et al., 2016).

4.5.10 Komplikasi

Komplikasi adalah penyakit yang baru timbul kemudian sebagai tambahan

pada penyakit yang sudah ada. Pasien dengan komplikasi kanker setelah

pemberian terapi sitotoksik atau imunosupresi menyebabkan reaktivasi HBV.

Sirosis merupakan perkembangan dari penyakit hepatitis dan membutuhkan

pengobatan yang lebih kompleks, sehingga tidak digunakan sebagai kriteria inklusi

agar tidak menjadi perancu terhadap data yang diperoleh.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

42

Analisis deskriptif:

- Jenis obat

- Dosis obat

- Frekuensi obat

- Rute obat

- Lama terapi antihepatitis B

- Nilai ALT

- Jumlah DNA HBV

4.6 Prosedur Penelitian dan Pengumpulan Data

4.6.1 Pengumpulan Data

Data yang dikumpulkan pada penelitian observasional ini menggunakan

data sekunder yang diperoleh dari data rekam medis pasien yang telah diseleksi

sesuai dengan kriteria inklusi yang telah ditetapkan. Data yang diambil dari rekam

medis yaitu diagnosis penyakit, jumlah DNA HBV, nilai ALT, terapi antihepatitis B

yang digunakan meliputi jenis obat, dosis obat, frekuensi obat, rute obat, dan lama

terapi antihepatitis B.

4.6.2 Prosedur Penelitian

Gambar 4.1 Prosedur Penelitian

Melakukan perijinan etik di RSUD Dr. Saiful

Anwar Kota Malang untuk melakukan

penelitian

Mengumpulkan data rekam medis pasien di

Instalasi Rekam Medik yang memenuhi

kriteria inklusi

Uji T tidak

berpasangan

Kesimpulan

Uji Hipotesis



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

43

4.7 Analisis Data

Pada penelitian ini dilakukan analisis data dengan menggunakan software

SPSS (Statistical Program For Social Science) dengan tingkat kepercayaan yaitu

95%. Pengolahan data dilakukan menggunakan uji hipotesis sebagai berikut:

a. Uji normalitas untuk mengukur apakah data yang diperoleh mempunyai

distribusi normal sehingga dapat menggunakan metode uji hipotesis. Uji

normalitas yang digunakan adalah uji Shapiro-Wilk karena jumlah sampel

≤ 50 dengan hipotesis sebagai berikut:

Ho: Data X berdistribusi normal

Ha: Data X tidak berdistribusi normal

Pengambilan keputusan berdasarkan:

Jika Sig, (p) > 0,05 maka Ho diterima

Jika Sig, P < 0,05 maka Ho ditolak

b. Untuk data yang berdistribusi normal, dilakukan analisis menggunakan uji

T tidak berpasangan. Uji T tidak berpasangan digunakan untuk melihat

perbedaan rata-rata perubahan jumlah DNA HBV dan ALT pada beberapa

kelompok pasien yang menggunakan beberapa jenis antivirus dengan atau

tanpa immunomodulator yang berbeda seperti PegIFNα-2A, 3TC, TBV,

kombinasi TBV + 3TC dan kombinasi TBV + ADV (bermakna P < 0,05).

c. Untuk data yang tidak berdistribusi normal dilakukan analisis

menggunakan uji Mann-Whitney (bermakna P < 0,05).

d. Kesembuhan terhadap pengobatan antihepatitis B dilihat berdasarkan pola

terapi (jenis obat yang telah digunakan) dan pola respon pasien terhadap

pengobatan (dilihat dari pengecekan nilai ALT dan DNA HBV).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

44

BAB 5

HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA

5.1 Hasil Penelitian

Pada bab ini akan diuraikan hasil penelitian yang telah diperoleh dari

pengambilan data pasien di Instalasi Rekam Medik Dr. Saiful Anwar Kota Malang.

Pengambilan data demografi pasien, jenis terapi, ALT, dan DNA HBV diperoleh

secara retrospektif melalui rekam medis. Dari hasil penelitian diperoleh 21 pasien

hepatitis B, namun hanya 7 pasien yang dapat dilakukan uji hipotesis karena

sedikitnya data nilai ALT dan DNA HBV perterapi, sedangkan usia, jenis kelamin,

dan pola terapi yang berasal dari 21 pasien akan disajikan dalam bentuk deskriptif

berupa persentase.

5.1.1 Demografi Pasien

5.1.1.1 Jenis Kelamin

Pada penelitian ini, pasien yang menjadi sampel penelitian berjenis kelamin

laki-laki dan perempuan. Berdasarkan Gambar 5.1 diketahui pasien berjenis

kelamin laki-laki sebesar 15 orang (71,4%) dan perempuan sebesar 6 orang

(28,6%).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

45

Gambar 5.1 Distribusi Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin

5.1.1.2 Usia

Pada penelitian ini pasien yang yang digunakan sebagai sampel penelitian

berusia 21-70 tahun. Usia pasien yang disajikan merupakan usia saat pertama kali

didiagnosis hepatitis B atau saat pertama kali pengobatan antihepatitis B.

Pengelompokan usia yang tercantum berdasarkan klasifikasi menurut Riskesdas.

Berdasarkan data yang disajikan pada Gambar 5.2 menunjukkan bahwa mayoritas

pasien dalam penelitian yaitu kelompok usia 45-54 tahun dengan rata-rata usia 45

tahun.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Laki-laki Perempuan

71.4

28.6

Per

sen

tase

(%

)

Distribusi Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

46

Gambar 5.2 Distribusi Pasien Berdasarkan Usia

5.1.2 Pola Penggunaan Terapi Antihepatitis B Pada penelitian ini pasien yang menjadi sampel penelitian memiliki pola

terapi antihepatitis B yang berbeda-beda. Terdapat lima jenis terapi yang

digunakan terdiri dari oral dan subkutan. Selama terapi antihepatitis B, beberapa

pasien menggunakan lebih dari satu jenis obat.

Tabel 5.1 Distribusi Pola Penggunaan Antihepatitis B Berdasarkan Jenis

Obat

Nama Obat

Total 3TC 100

mg PO

Peg-IFN

𝛼-2a 180

mcg SC

TBV 600

mg PO

TBV 600

mg +

ADV 10

mg PO

TBV 600

mg +

3TC 100

mg PO

Jumlah

Pasien 7 2 10 1 1 21

Persentase

(%) 33,3 9,5 47,6 4,8 4,8 100%

0

5

10

15

20

25

30

15-24tahun

25-34tahun

35-44tahun

45-54tahun

55-64tahun

66-74tahun

14.3 14.3

9.5

28.6

23.8

9.5

Per

sen

tase

(%

)

Distribusi Pasien Berdasarkan Usia



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

47

Berdasarkan Tabel 5.1 dapat diketahui bahwa sebagian besar pasien yang

terlibat dalam penelitian menggunakan telbivudin 600 mg sebanyak 10 orang

(47,6%).

Tabel 5.2 Distribusi Pola Penggunaan Antihepatitis B Berdasarkan Frekuensi Obat

Frekuensi Pemakaian Jumlah Pasien Persentase (%)

Satu Kali Sehari (1x1) 17 81 Satu Kali Sehari (1x1) dan Satu Kali Sehari (1x1)

2 9,5

Seminggu Sekali (1x7) 2 9,5 Total 21 100%

Berdasarkan Tabel 5.2 didapatkan bahwa sebagian besar pasien (17

orang) menggunakan antihepatitis B dengan frekuensi obat satu kali sehari.

Tabel 5.3 Distribusi Pola Penggunaan Antihepatitis B Berdasarkan Rute Obat

Rute obat Jumlah Pasien Persentase (%)

Oral 19 90,5 Subkutan 2 9,5 Total 21 100%

Berdasarkan Tabel 5.3 rute penggunaan terapi antihepatiits B paling

banyak yaitu melalui rute oral sebesar 19 orang (90,5%).



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

48

Tabel 5.4 Distribusi Pola Penggunaan Antihepatitis B Berdasarkan Lama Terapi

Lama Terapi Jumlah Pasien Persentase (%)

2 bulan 1 4,8

3 bulan 1 4,8

7 bulan 1 4,8

9 bulan 1 4,8

11 bulan 1 4,8

12 bulan 3 14,3

16 bulan 1 4,8

18 bulan 1 4,8

19 bulan 1 4,8

21 bulan 1 4,8

24 bulan 2 9,5

29 bulan 1 4,8

30 bulan 1 4,8

33 bulan 1 4,8

34 bulan 3 14,3

53 bulan 1 4,8

Total 21 100%

Pasien yang terlibat dalam penelitian ini, memiliki lama terapi antihepatitis

B yang berbeda-beda. Sebagian besar pasien sampel penelitian memiliki lama

terapi 12 bulan dan 34 bulan yaitu masing-masing 3 orang (14,3%).

5.1.3 Perubahan Nilai ALT dan DNA HBV Pada Terapi Antihepatitis B

Nilai ALT dan DNA HBV diamati setiap 6 bulan, oleh karena itu data ALT dan

DNA HBV yang dapat dianalisis deskriptif yaitu bulan ke-0,6,12,18, dan 24 dari 5

jenis antihepatitis B meskipun jumlah pasien setiap 6 bulan berbeda-beda. Hal ini

dikarenakan tidak semua pasien melakukan pemeriksaan secara rutin. Data ALT

dan DNA HBV tercantum pada Tabel 5.5 dan 5.6.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

49

Tabel 5.5 Perubahan Nilai ALT Berdasarkan Pola Terapi Antihepatitis B

Terapi

ALT (U/L)

Bulan ke-0

Bulan ke-6

Bulan ke-12

Bulan ke-18

Bulan ke-24

3TC 1x100mg

314,93 ± 434,48

(7 pasien)

18,25 ± 7,85 (4 pasien)

35,6 ± 23,31

(5 pasien)

20,25 ± 9,84

(4 pasien)

39,67 ± 28,3

(3 pasien)

Peg-IFN 𝛼-2a

1x180mcg

227 ± 162,63

(2 pasien) -

35 (1 pasien)

- -

TBV 1x600mg

157,29 ± 153,57

(10 pasien)

22,33 ± 5,28

(6 pasien)

26,6 ± 7,13 (5 pasien)

24,75 ± 3,3 (4 pasien)

41 ± 34,77 (3 pasien)

TBV 1x600mg +

ADV 1x10mg

- 15

(1 pasien) 17

(1 pasien) - -

TBV 1x600mg +

3TC 1x100mg

- - - 19

(1 pasien)

19 (1 pasien)

Total 222,71

(19 pasien)

20,18 (11

Pasien)

30,25 (12 pasien)

22,11 (9 pasien)

37,29 (7 pasien)

Keterangan: 3TC= Lamivudin; TBV= Telbivudin; ADV= Adefovir

Jumlah responden yang terdata nilai ALT pada bulan ke-0 berjumlah 19

orang dimana paling banyak mendapatkan terapi TBV 1 x 600 mg yaitu 10 orang.

Rata-rata ALT paling tinggi terdapat pada responden yang mendapat terapi 3TC

1x100 mg yaitu 314,93 U/L dari total 7 responden dengan terapi yang sama,

sedangkan rata-rata ALT paling kecil terdapat pada responden yang mendapatkan

terapi TBV 1x600 mg yaitu 157,2900 U/L dari total 10 responden dengan terapi

yang sama.

Pada pengamatan ALT bulan ke-6, diketahui ada 11 responden yang

terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada TBV 1 x 600 mg yaitu 6 orang.

Rata-rata ALT paling tinggi terdapat pada responden yang mendapat terapi TBV 1



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

50

x 600 mg yaitu 22,3333 U/L dari total 5 responden dengan terapi yang sama,

sedangkan rata-rata ALT paling kecil terdapat pada responden yang mendapatkan

terapi kombinasi TBV 1x600 mg, ADV 1x10 mg yaitu 15 U/L dari total 1 respon.


terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada TBV 1 x 600 mg dan 3TC 1 x

100 mg yaitu 5 orang. Rata-rata ALT paling tinggi terdapat pada responden yang

mendapatkan terapi 3TC 1 x 100 mg yaitu 35,6 U/L dari total 5 responden dengan

terapi yang sama, sedangkan rata-rata ALT paling kecil terdapat pada responden

yang mendapatkan terapi kombinasi TBV 1x600 mg, ADV 1x10 mg yaitu 17 U/L

dari total 1 responden dengan terapi yang sama.


terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada TBV 1x600 mg dan 3TC 1x100

mg yaitu 4 orang. Rata-rata ALT paling tinggi terdapat pada responden yang

mendapat terapi TBV 1x600 mg yaitu 24,75 U/L dari total 1 responden dengan

terapi yang sama, sedangkan rata-rata ALT paling kecil terdapat pada responden

yang mendapatkan terapi kombinasi TBV 1x600 mg, 3TC 1x100 mg yaitu 19 U/L

dari total masing-masing 1 responden dengan terapi yang sama.


terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada 3TC 1x100 mg dan TBV 1x600

mg yaitu 3 orang. Rata-rata ALT paling tinggi terdapat pada responden yang

mendapat terapi TBV 1x600 mg yaitu 41 U/L dari total 3 responden dengan terapi

yang sama, sedangkan rata-rata ALT paling kecil terdapat pada responden yang

mendapatkan terapi kombinasi TBV 1x600 mg, 3TC 1x100 mg yaitu 19 U/L dari

total 1 responden dengan terapi yang sama.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

51

Tabel 5.6 Perubahan Nilai DNA HBV Berdasarkan Pola Terapi Antihepatitis B

Terapi

DNA HBV (IU/mL)

Bulan ke-0 Bulan ke-

6 Bulan ke-

12 Bulan ke-

18

Bulan ke-24

3TC 1x100mg

81.598 ± 105.851,76 (6 pasien)

3,47 ± 6 (3 pasien)

2.116,67 ± 2.309,6 (3 pasien)

9,85 ± 13,93

(2 pasien)

80,1 (1 pasien)

Peg-IFN 𝛼-2a

1x180mcg

2.641.000 ± 3.576.546,1 (2 pasien)

- - -

TBV 1x600mg

11.180.497,38 ±

21.044.497,74 (9 pasien)

0 (1 pasien)

190.000 (1 pasien)

0 ± 0 (4 pasien)

850.003,22 ±

1.472.240,4 (3 pasien)

TBV 1x600mg

+ ADV 1x10mg

- 72,3

(1 pasien) 0

(1 pasien) - -

TBV 1x600mg

+ 3TC 1x100mg

- - - 0

(1 pasien)

0 (1 pasien)

Total 6.258.592,03 (17 pasien)

16,54 (5 pasien)

39.270 (5 pasien)

2,81 (7 pasien)

510.017,95 (5 pasien)

Keterangan: 3TC= Lamivudin; TBV= Telbivudin; ADV= Adefovir

Pada pengamatan DNA HBV bulan ke-0, diketahui ada 17 responden yang

terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada TBV 1x600 mg yaitu 9 orang.

Rata-rata DNA HBV paling tinggi terdapat pada responden yang mendapat terapi

TBV 1x600 mg yaitu 11.180.497,38 IU/mL dari total 9 responden dengan terapi

yang sama, sedangkan rata-rata DNA HBV paling kecil terdapat pada responden

yang mendapatkan terapi 3TC 1x100 mg yaitu 81.598 IU/mL dari total 6 responden

dengan terapi yang sama.


terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada 3TC 1 x 100 mg yaitu 3 orang.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

52

Rata-rata DNA HBV paling tinggi pada responden yang mendapatkan terapi

kombinasi TBV 1x600 mg, ADV 1x10 mg yaitu 72,30 IU/mL dari total 1 responden

dengan terapi yang sama, sedangkan rata-rata DNA HBV paling kecil terdapat

pada responden yang mendapatkan terapi TBV 1 x 600 mg yaitu 0 IU/mL dari total

1 responden dengan terapi yang sama.


terdata dengan jumlah terapi paling banyak pada 3TC 1x100 mg yaitu 3 orang.

Rata-rata DNA HBV paling tinggi terdapat pada responden yang mendapatkan

terapi TBV 1x600 mg yaitu 190.000 IU/mL dari total 1 responden dengan terapi


yang mendapatkan terapi kombinasi TBV 1x600 mg, ADV 1x10 mg yaitu 0 IU/mL

dari total 1 responden dengan terapi yang sama.




terapi 3TC 1x100 mg yaitu 9,85 IU/mL dari total 2 responden dengan terapi yang

sama, sedangkan rata-rata DNA HBV paling kecil terdapat pada responden yang

mendapatkan terapi TBV 1x600 mg dan kombinasi TBV 1x600 mg, 3TC 1x100 mg

yaitu 0 IU/mL.




terapi TBV 1x600 mg yaitu 850.003,22 IU/mL dari total 3 responden dengan terapi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

53


yang mendapatkan terapi kombinasi TBV 1x600 mg, 3TC 1x100 mg yaitu 0 IU/mL.

5.1.4 Perubahan Nilai ALT dan DNA HBV Pada Terapi Suportif

Tabel 5.7 Nilai ALT dan DNA HBV Berdasarkan Pola Terapi Suportif Sebelum Terapi Antivirus

No Jenis Terapi

Bulan Ke-0

Lama Terapi ALT (U/L)

DNA HBV (IU/mL)

N Rerata N Rerata

1 UDCA 2x250 mg 1 bulan 1 6 1 0

2 Curcuma 1x1 1 bulan 1 15 1 3,340

3 UDCA 3x250 mg + Curcuma 3x1

1 bulan 1 73 1 377,000

Total 3 31,33 3 126,78

Pada penelitian ini, terdapat 3 sampel penelitian yang mendapatkan terapi

suportif yaitu UDCA 2x250 mg, Curcuma 1x1 (tidak diketahui kekuatan sediaan),

dan kombinasi UDCA 3x250 mg + Curcuma 3x1 (tidak diketahui kekuatan

sediaan). Pada pengamatan ALT bulan ke-0, rata-rata ALT paling tinggi terdapat

pada responden yang mendapat terapi kombinasi UDCA 3x250 mg + Curcuma

3x1 yaitu 73 U/L dari 1 responden, sedangkan rata-rata ALT paling kecil terdapat

pada responden yang mendapatkan terapi UDCA 2x250 mg yaitu 6 U/L dari total

1 responden.

Pada pengamatan DNA HBV bulan ke-0, rata-rata DNA HBV paling tinggi

terdapat pada responden yang mendapatkan terapi kombinasi UDCA 3x250 mg



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

54

+ Curcuma 3x1 yaitu 377.000 IU/mL dari 1 responden, sedangkan rata-rata DNA

HBV paling kecil terdapat pada responden yang mendapatkan terapi UDCA 2x250

mg yaitu 0 IU/mL dari total 1 respoden.

5.2 Analisis Data

5.2.1 Uji Normalitas

Uji Normalitas data pada penelitian ini digunakan untuk mengetahui

apakah data memiliki distribusi normal. Sebab, data yang memiliki distribusi

normal merupakan syarat yang harus terpenuhi untuk uji hipotesis parametrik.

Pada penelitian ini menggunakan uji normalitas dengan metode Shapiro-Wilk

karena sampel yang didapatkan pada penelitian ini kurang dari 50 yaitu 7, dimana

data dikatakan distribusi normal bila p > 0,05.

Tabel 5.8 Hasil Uji Normalitas Shapiro-Wilk

Variabel Perlakuan Signifikansi (p) Keterangan

ALT bulan ke-0 3TC 0,118 Distribusi Normal

TBV 0,380 Distribusi Normal

DNA HBV bulan ke-0

3TC 0,276 Distribusi Normal TBV 0,006 Distribusi Tidak

Normal

ALT bulan ke-6 3TC 0,253 Distribusi Normal


ALT Bulan ke-18 3TC 0,122 Distribusi Normal


Berdasarkan Tabel 5.8 diatas, diperoleh 1 data yang memiliki distribusi

tidak normal (p < 0,05) yaitu DNA HBV bulan ke-0 meskipun telah dilakukan

transformasi data secara aritmatika. Pada data ALT bulan ke-12 dan ke-24 tidak



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

55

bisa dilakukan uji normalitas karena pada terapi lamivudin hanya memiliki 2 data.

Pada data DNA HBV bulan ke-6,12, dan 24 tidak bisa diuji normalitas karena

hanya ada satu data perterapi, sedangkan pada bulan ke-18 hanya memiliki 2

data.

5.2.2 Uji T Tidak Berpasangan

Berdasarkan hasil uji normalitas yang telah didapatkan, maka langkah

selanjutnya yaitu melakukan uji hipotesis untuk mengetahui perbedaan terapi

antihepatitis B berdasarkan nilai ALT dan DNA HBV setiap 6 bulan menggunakan

uji T tidak berpasangan jika syarat normalitas terpenuhi. Jika syarat normalitas

tidak terpenuhi maka menggunakan uji Mann-Whitney. Perubahan yang signifikan

menunjukkan nilai signifikansi kurang dari 0,05 (p < 0,05) dan jika nilai signifikansi

lebih dari 0,05 (p > 0,05) maka perubahan nilai ALT dan DNA HBV dianggap tidak

signifikan.

Tabel 5.9 Uji T Tidak Berpasangan Antar Obat Terhadap Nilai ALT

N Rerata±s.b Perbedaan

Rerata (IK 95%)

p

ALT B0 3TC 4 119,6±162,5 0,7 (1,9-3,5)

0,518 TBV 3 249,3±202,6

ALT B6 3TC 3 20,7±7,6 0,0 (13,4-13,4)

1,000

TBV 3 20,7±3,5

ALT B18 3TC 3 24,0±7,8 0,0 (13,8-13,8)

1,000

TBV 3 24,0±3,6 Keterangan: ALT B0= ALT bulan ke-0; ALT B6= ALT bulan ke-6; ALT B18= ALT bulan ke-18.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

56

Tabel 5.10 Uji T Tidak Berpasangan Antar Obat Terhadap Nilai DNA HBV

N Rerata±s.b p

DNA HBV B0

3TC 4 57.861,1±73067,9 0,724 TBV 3 10.941.333,3±18843660,1

Keterangan: DNA HBV B0= DNA HBV bulan ke-0

Berdasarkan hasil uji T tidak berpasangan, nilai ALT pada bulan ke-

0,6,12,18, 24 dan DNA HBV bulan ke-0 dan ke-18 menunjukkan bahwa nilai p >

0,05. Maka dapat disimpulkan tidak terdapat perbedaan nilai ALT dan DNA HBV

yang bermakna antara terapi lamivudin dan telbivudin.

Tabel 5.11 Analisis Deskriptif Antara 3TC dan TBV dengan ALT

Rujukan Normal*

Rerata ALT (U/L)

3TC N TBV N

Bulan ke-0 0-41 U/L 314,93a 7 157,29b 9 Bulan ke-6 0-41 U/L 18,25 4 22,33 6 Bulan ke-12 0-41 U/L 35,60 5 26,60 5 Bulan ke-18 0-41 U/L 20,25 4 24,75 4 Bulan ke-24 0-41 U/L 39,67 3 41,00 3 Total 23 26

Keterangan: Dikatakan terdapat perbaikan jika nilai ALT ≤82 U/L; *Sumber referensi= Instalasi Laboratorium Sentral RSUD. Dr.Saiful Anwar; a= peningkatan nilai ALT 7,5x dari BAN; b= peningkatan nilai ALT 3,8x dari BAN.

Berdasarkan Tabel 5.11 dapat diketahui terdapat hubungan antara terapi

lamivudin dan telbivudin dengan nilai ALT, dimana terdapat perbaikan terhadap

nekroinflamasi hepar yang dapat dilihat dari nilai ALT. Nilai ALT dikatakan

membaik jika < 2x BAN (Sulaiman et al., 2014). Meskipun pada bulan ke-24

terdapat peningkatan ALT pada kedua terapi tetapi masih < 2x BAN.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

57

Tabel 5.12 Analisis Deskriptif Antara 3TC dan TBV dengan DNA HBV

Rujukan Normal Rerata DNA HBV (IU/mL)

3TC N TBV N

Bulan ke-0 0,00 (Tidak terdeteksi) 81.598,01 6 11.180.497,38 9 Bulan ke-6 0,00 (Tidak terdeteksi) 3,47 3 0,00 1 Bulan ke-12 0,00 (Tidak terdeteksi) 2.116,67 3 190.000 1 Bulan ke-18 0,00 (Tidak terdeteksi) 9,85 2 0,00 4 Bulan ke-24 0,00 (Tidak terdeteksi) 80,10 1 850.003,22 3 Total 15 18

Keterangan: Dikatakan terdapat perbaikan jika nilai DNA HBV < 20.000 IU/mL

Berdasarkan Tabel 5.12 dapat diketahui bahwa terdapat hubungan antara

lamivudin dan telbivudin dengan jumlah DNA HBV, dimana terjadi penurunan

replikasi virus yang dapat dilihat dari DNA HBV. Nilai DNA HBV dikatakan

membaik jika < 20.000 (Sulaiman et al., 2014) dan turun secara bertahap

meskipun normalnya nilai DNA HBV harus tidak terdeteksi yang menandakan

bahwa pasien telah sembuh dari hepatitis B. Akan tetapi, ada beberapa pasien

pada bulan ke-24 mengalami peningkatan DNA HBV pada kedua terapi.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

58

BAB 6

PEMBAHASAN

6.1 Pembahasan Hasil Penelitian

Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk mengidentifikasi pola penggunaan

terapi antihepatitis B dan mengidentifikasi perubahan nilai ALT dan DNA HBV

selama penggunaan terapi antihepatitis B. Tujuan pertama disajikan dalam bentuk

deskriptif, sedangkan tujuan kedua dilakukan uji analisis deskriptif untuk

mengetahui hubungan terapi antihepatitis B dengan menurunnya nilai ALT dan

DNA HBV serta uji hipotesis menggunakan uji T tidak berpasangan untuk

mengetahui perbedaan terapi antihepatitis B berdasarkan nilai ALT dan DNA HBV.

Penelitian ini dinyatakan laik etik oleh komisi etik dengan No.

400/96/K.3/302/2017. Pengambilan data dilakukan selama bulan Juli hingga

agustus 2017 di bagian rekam medis RSUD Dr. Saiful Anwar Kota Malang, dimana

dari rumus besar sampel yaitu 47 hanya diperoleh 21 sampel yang memiliki data

DNA HBV dan ALT minimum satu data. Tetapi hanya 7 pasien yang dapat

dilakukan uji hipotesis karena memiliki data ALT dan DNA HBV pre post terapi

antihepatitis B.

6.1.1 Pola Penggunaan Terapi Antihepatitis B

Pada hasil penelitian ini, terdapat lima jenis antihepatiits B yang digunakan

oleh pasien hepatitis B yaitu lamivudin, Peg-IFN 𝛼-2a, telbivudin, kombinasi

telbivudin adefovir, dan kombinasi telbivudin lamivudin. Dosis dan frekuensi yang



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

59

diberikan telah sesuai dengan pedoman terapi PPHI. Dosis lamivudin yaitu 100

mg per hari, dosis Peg-IFN 𝛼-2a yaitu 180 mcg per hari, dosis telbivudin yaitu 600

mg per hari, dan dosis adefovir yaitu 10 mg per hari. Semua jenis antihepatitis B

diberikan melalui rute oral, kecuali obat Peg-IFN 𝛼-2a diberikan melalui rute

subkutan. Frekuensi yang paling banyak digunakan adalah dengan pemberian

satu kali sehari (1x1). Lama pemakaian atau durasi penggunaan terapi yaitu 2

bulan hingga 53 bulan (4,5 tahun).

Penggunaan terapi antihepatitis B yang paling banyak digunakan adalah

telbivudin (10 pasien) dan lamivudin (7 pasien). Pada pasien hepatitis B kronis

dengan HBeAg positif, telbivudin memiliki efikasi lebih tinggi, respon terapi dan

respon histologi lebih tinggi daripada lamivudin. Pada pasien hepatitis B dengan

HBeAg negative, respon terapi dan histologi mencapai hasil yang sama. Baik pada

HBeAg positif dan HBeAg negatif, telbivudin memiliki efikasi yang lebih besar jika

dibandingkan dengan lamivudin. Selain itu. tingkat resistensi telbivudin lebih

rendah dibandingkan lamivudin mungkin karena telbivudin memiliki efikasi sebagai

antivirus lebih besar. Penggunaan telbivudin yang cukup banyak, hal tersebut

disebabkan karena telbivudin memiliki efikasi terapi yang lebih tinggi dibandingkan

lamivudin (Lai et al., 2007). Pada penelitian ini, pasien yang menerima terapi

telbivudin jumlah DNA HBV tidak terdeteksi pada bulan ke-6 dan ke-12. Lamivudin

merupakan obat kedua dengan penggunaan terbanyak karena merupakan pilihan

terapi yang murah dengan perbedaan harga yang relatif jauh jika dibandingkan

dengan telbivudin, entekavir, dan tenofovir.

Pada pasien yang mendapatkan terapi kombinasi TBV+ADV mendapatkan

efikasi yang lebih baik daripada monoterapi telbivudin dan kejadian resistensi lebih

rendah pada pasien hepatitis B kronis dengan jumlah virus yang tinggi (Lin et al.,



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

60

2016). Penelitian Lin et al (2016), sesuai dengan hasil penelitian dimana DNA HBV

tidak terdeteksi. Pada pasien yang mendapatkan terapi pegasys (Peg-IFN 𝛼-2a)

dapat menurunkan DNA HBV dan HBeAg kuantitatif yang lebih besar daripada

terapi IFN konvensional. Peg-IFN 𝛼-2a memberikan hasil yang lebih baik daripada

lamivudin dalam kriteria normalisasi ALT (59% vs 44%, p=0,004), penekanan DNA

HBV sampai < 2 x 104 kopi/mL (43% vs 29%, p=0.007), penekanan DNA HBV

sampai tidak terdeteksi (19% vs 7%, p < 0,001) (PPHI, 2012). Akan tetapi, pada

penelitian ini tidak dapat mengetahui efikasi Peg-IFN 𝛼-2a terhadap nilai DNA HBV

karena pasien tidak melakukan pengecekan DNA HBV dan ALT selama terapi.

Pada penelitian ini, terdapat beberapa obat yang tidak digunakan seperti

tenofovir dan entekavir. Terapi tenofovir dan entekavir merupakan terapi yang

direkomendasikan sebagai terapi lini pertama oleh beberapa panduan. Jika

dibandingkan secara efikasi antara lamivudin dengan entekavir, entekavir memiliki

efikasi yang lebih poten dengan barrier resistensi yang tinggi (PPHI, 2012). Pada

sebuah penelitian menunjukkan bahwa kelompok entekavir dapat menurunkan

nilai DNA HBV sebesar 67% dibandingkan dengan kelompok lamivudin sebesar

36% (Tang et al., 2014). Meskipun kedua obat tersebut ditanggung oleh BPJS,

mungkin ada pertimbangan medis lain seperti kondisi pasien yang mengalami

gangguan fungsi ginjal maka sebaiknya hindari pemberian tenofovir meskipun

dapat dilakukan penyesuaian dosis. Selain itu, tenofovir diberikan jika stok obat

tertentu di rumah sakit telah habis dan ketersediaan tenofovir dan entekavir di

Indonesia masih terbatas belum sebanyak lamivudin serta harga tenofovir dan

entekavir lebih mahal dibanding obat lainnya. Pada penelitian ini, ditemukan dua

pasien yang menggunakan terapi tenofovir tetapi tidak ada data nilai DNA HBV

baik sebelum atau sesudah terapi sehingga tidak dapat dilakukan uji deskipsi.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

61

Pada penelitian ini, terdapat lima jenis antihepatitis B yang digunakan tetapi hanya

dua obat yang dapat dilakukan uji hipotesis. Hal ini, karena pada ketiga jenis obat

tersebut tidak ada data nilai DNA HBV baik sebelum ataupun sesudah terapi

antihepatitis B.

6.1.2 Pola Penggunaan Terapi Suportif Sebelum Terapi Antivirus

Pada beberapa pasien hepatitis B terdapat pasien yang menerima terapi

suportif, seperti curcuma dan UDCA. Dosis penggunaan terapi curcuma dan

UDCA telah sesuai dengan pedoman yang ada. Curcuma bekerja dengan cara

menghambat replikasi DNA HBV intraseluler dan ekspresi HBsAg dan HBeAg

tetapi juga memiliki efek untuk menghambat HBV cccDNA (Wei et al., 2017).

Selain itu, curcuma berfungsi sebagai antioksidan yang mampu mencegah

kerusakan sel hepar dan menghambat beberapa faktor proinflamasi, sehingga

disimpulkan bahwa curcuma dapat dijadikan alternatif hepatoprotektor pada

pasien hepatitis B kronis (Marinda F., 2014). Pada penelitian ini, pasien

mendapatkan terapi curcuma 1x1 tablet selama 1 bulan menunjukkan bahwa

bahwa nilai ALT dan AST dalam batas normal.

Pada sebuah penelitian menunjukkan bahwa penggunaan terapi UDCA

pada pasien hepatitis B akut dapat menurunkan jumlah DNA HBV, serokonversi

HBsAg positif, dan memperbaiki nilai transaminase dan fungsi liver secara

signifikan pada pasien hepatitis B kronis, tetapi tidak memiliki efek untuk

membersihkan virus (Wijaya and Hasan, 2017). Pada penelitian ini, pasien yang

mendapatkan terapi UDCA selama 1 bulan menunjukkan bahwa nilai ALT dan AST

dalam batas normal, sedangkan pasien yang memperoleh terapi kombinasi UDCA



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

62

3x250 mg + curcuma 3x1 menunjukkan nilai ALT dan AST > 2x BAN yang mana

hal ini berbeda dengan teori diatas.

6.1.3 Hubungan Antihepatitis B Dengan Nilai ALT dan DNA HBV

Hasil dari penelitian berdasarkan analisis deskriptif yaitu terdapat

hubungan antara terapi lamivudin dan telbivudin dengan nilai ALT dan DNA HBV.

Respon terapi pada nilai ALT menunjukkan bahwa apapun obat yang diberikan

tidak terdapat perbedaan karena kedua obat dapat menurunkan nilai ALT dan

termasuk dalam batas normal (0-41 U/L) tetapi pada bulan ke-24 mengalami

peningkatan meskipun < 2x BAN. Respon terapi pada jumlah DNA HBV terdapat

perbedaan antara kedua terapi, karena pasien yang menerima terapi lamivudin

mengalami penurunan jumlah virus yang bertahap dan nilai DNAHBV < 104 atau

20.000, akan tetapi pada pasien yang menerima telbivudin menunjukkan bahwa

virus tidak terdeteksi atau negatif tetapi virus dapat terdeteksi lagi pada

pengecekan selanjutnyadi bulan ke-24 (kambuh). Terdeteksinya nilai DNA HBV

pada pasien hepatitis B yang sebelumnya tidak terdeteksi menunjukkan bahwa

terjadi resistensi yang diakibatkan karena pemakaian telbivudin dalam jangka

waktu lama yaitu selama 37 bulan dan 54 bulan. Berdasarkan penelitian Tang et

al (2014), kejadian resistensi setelah penggunaan telbivudin selama 2 tahun

sebesar 25%.

Hasil uji T tidak berpasangan menunjukkan bahwa tidak terdapat

perbedaan nilai ALT dan DNA HBV yang bermakna antara terapi lamivudin dan

telbivudin. Hal ini berbeda dengan penelitian Lai et al., (2007) mengemukakan

bahwa terdapat perbedaan respon terapi pada telbivudin dan lamivudin, dimana

respon terapi telbivudin 75,3% lebih besar daripada lamivudin yaitu 67%.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

63

Hasil persentase perubahan nilai ALT dan DNA HBV berdasarkan pola

terapi antihepatitis B yaitu telbivudin dan lamivudin yang didapatkan pada

penelitian ini berbeda dengan hasil penelitian yang dilakukan sebelumnya (Zhao

et al., 2010). Berdasarkan penelitian sebelumnya, menujukkan bahwa respon nilai

ALT selama dua tahun terapi telbivudin lebih tinggi jika dibandingkan dengan

lamivudin (73,4% vs 63,9%). Nilai DNA HBV selama dua tahun terapi telbivudin

menunjukkan respon sebesar 63,5% dibandingkan dengan lamivudin hanya

43,6%. Hal ini menunjukkan bahwa perbedaan respon ALT dan DNA HBV pada

kedua terapi menunjukkan perbedaan yang signifikan. Sehingga dapat

disimpulkan bahwa telbivudin lebih efektif daripada lamivudin (Zhao et al.,2010).

Pada penelitian ini, perubahan nilai ALT tertinggi yaitu sebesar 87,4% didapatkan

pada terapi lamivudin dibandingkan dengan terapi telbivudin hanya sebesar

73,93%. Perubahan nilai DNA HBV tertinggi yaitu sebesar 99,9% didapatkan pada

terapi lamivudin dibandingkan dengan terapi telbivudin hanya sebesar 92,4%.

Hasil penelitian yang berbeda ini tidak dapat dilakukan perbandingan karena

sampel penelitian untuk setiap terapi berjumlah sedikit.

6.2 Implikasi dalam Bidang Farmasi

Hepatitis merupakan peradangan atau infeksi pada hepatosit yang dapat

menyebabkan pembengkakan dan pelunakan hepar tanpa disertai gejala yang

jelas (Aini et al., 2013). Prevalensi penyakit hepatitis B diperkirakan mencapai 4-

20,3% dengan proporsi pengidap di luar Pulau Jawa lebih tinggi daripada di Pulau

Jawa (PPHI, 2012). Penanganan berupa pemberian terapi obat dibutuhkan untuk

menekan prevalensi tersebut. Monitoring efikasi terapi merupakan tugas farmasi

klinis, dimana bertujuan untuk memantau tujuan terapi. Monitoring efikasi terapi



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

64

antihepatitis B pada pasien hepatitis B dapat dilakukan pemantauan perubahan

nilai ALT dan DNA HBV yang dilakukan setiap 6 bulan selama terapi antihepatitis

B. Selain itu, dengan mengetahui pola terapi antihepatitis B yang sering digunakan

dapat digunakan sebagai pertimbangan pemilihan obat yang sesuai dengan

kondisi pasien. Tujuan dari pengobatan hepatitis B untuk menekan replikasi HBV

sebelum terjadi kerusakan hati yang ireversibel, mencegah sirosis dan kanker hati

sehingga hal ini nantinya dapat berdampak pada produktifitas, umur harapan

hidup, kesehatan masyarakat, dan dampak sosial ekonomi lainnya.

6.3 Keterbatasan Penelitian

Keterbatasan dalam penelitian ini yaitu jumlah sampel yang diperoleh

sedikit hanya 21 pasien. Hal ini dikarenakan sedikitnya pasien yang melakukan

pengecekan nilai DNA HBV setiap 6 bulan selama terapi antihepatitis B. Jumlah

sampel tersebut tidak dapat mewakili perubahan nilai ALT dan DNA HBV di

Indonesia. Sedikitnya nilai DNA HBV tersebut dikarenakan biaya pengecekan

DNA HBV sangat mahal yaitu Rp1.890.000,00 jika dibandingkan dengan

pengecekan nilai ALT hanya Rp45.000,00. Meskipun pengecekan nilai DNA HBV

dan ALT dicover oleh BPJS selama itu kebutuhan medis, tetapi hal tersebut harus

didukung dengan rasa peduli pasien terhadap kesehatannya. Padahal nilai DNA

HBV merupakan nilai untuk melihat keberhasilan terapi.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

65

BAB 7

PENUTUP

7.1 Kesimpulan

Berdasarkan hasil analisis deskriptif dapat disimpulkan bahwa terdapat

hubungan pada terapi lamivudin dan telbivudin dengan nilai ALT dan DNA HBV. Tidak

terdapat perbedaan baik lamivudin maupun telbivudin dalam menurunkan nilai ALT

karena kedua obat dapat menurunkan nilai ALT dan termasuk dalam batas normal

tetapi pada pengecekan terakhir meningkat meskipun < 2x BAN, sedangkan pada nilai

DNA HBV terdapat perbedaan antara lamivudin dan telbivudin dimana lamivudin

mengalami penurunan DNA HBV bertahap (< 20.000) sedangkan telbivudin nilai DNA

HBV dapat tidak terdeteksi atau negative, tetapi virus dapat terdeteksi lagi pada

pengecekan terakhir.

7.2 Saran

Saran yang dapat diberikan setelah adanya penelitian ini yaitu untuk tenaga

kesehatan di rumah sakit, hendaknya dapat berperan aktif dalam mengedukasi pasien

bahwa selama terapi, pemeriksaan DNA HBV dan ALT dilakukan setiap 3-6 bulan.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

66

DAFTAR PUSTAKA

Aini R., Susiloningsih J. Risk Factor Associated with Hepatitis B Incidence in Pondok Pesantren Putri Ibnul Qoyyim Yogyakarta. Sains Medika, 2013, 1 (5): 30.

Alam M.M., Zaidi S.Z., Malik S.A., Shaukat S., Naeem A., Sharif S, et al., Molecular Epidemiology of Hepatitis B Virus Genotypes In Pakistan. BMC Infection Disease, 2007, 7 115.

Arfianti, Zainal A., Andriani F., and Endriani R. Distribusi Genotipe dan Subtipe Virus Hepatitis B Pada Penderita Hepatitis B Kronik di Pekanbaru. MKB,

2011, 3 (43): 106-108.

Asari A., Smith H.I., Chen Y.C., Naderer O.J., Johnson M.A., Yuen G.J., et al. Pharmacokinetics of Lamivudin in Subject Receiving Peritoneal Dialysis in End-Stage Renal Failure. British Journal of Clinical Pharmacology,

2007, 64 (6): 739.

Aspinall E.J., Hawkins G., Fraser A., Hutchinson S.J., and Goldberg D. Hepatitis B Prevention, Diagnosis, Treatment and Care: a Review. Occupational Medicine, 2011, 61: 536.

Basu P.P. and Brown R.S. Entecavir for Treatment of Chronic Hepatitis B: A Clinical Update for the Treatment of Patients with Desompensated Cirrhosis. Journal of Internal Medicine, 2012, 2: 54.

Batirel A., Guclu E., Arslan F., Kocak F., Karabay O., Ozer S., et al. Comparable

Efficacy of Tenofovir Versus Entecavir and Predictors of Response in Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis B: a Multicenter Real-Life Study. International Journal of Infectious Diseases, 2014, 28: 153-154.

Bommel F.V., Man R.A., Wedemeyer H., Deterding K., Petersen J., Buggisch P., et al. Long Term Efficacy of Tenofovir Monotherapy for Hepatitis B Virus-Monoinfected Patients After Failure of Nucleoside/Nucleotide Analogues. Hepatology, 2010, 1 (51): 73-79.

Cahyono S.B. Diagnosis dan Manajemen Hepatitis B Kronis. Cermin Dunia Kedokteran, 2006, 150.

Chang M.L. and Liaw Y.F. Hepatitis B Flares in Chronis Hepatitis B: Pathogenesis, Natural Course, and Management. Journal of Hepatology, 2014, (6): 1407.

Dipiro J.T, Talbert R.T., Yee G.C., Matzke G.r., Wells B.G., and Posey L.M., 2008. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach , 7th Ed., Mc Graw Hill, New York, p. 679-682.

Hall G.F. Hepatitis A, B, C, D, E, G: An Update. Ethnicity and Disease, 2007, (17): 41.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

66

Hou J., Liu Z., and Gu F. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. International Journal of Medical Sciences, 2005, 2 (1): 51.

Jeni D. and Mustika S. Reactivation of Hepatitis B Infection During the Cause of Non Hodgkin’s Lymphoma Chemotherapy. The Indonesian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Digestive Endoscopy, 2014, 2 (15): 115-117.

Karn S.K., Kumar M., Lau G.K., Abbas Z., Chan H.L.Y., Chen C.J et al., Asian-Pasific

Clinical Practice Guidelines on the Management of Hepatitis B: a 2015 update. Hepato Int, 2016, 10: 5-6.

Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B., Jacobson I.M., Martin P., Schiff E.R., et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2006, 8 (4): 938-947.

Kementrian kesehatan RI. 2011. Tatalaksana Klinis Infeksi HIV dan Terapi Antiretroviral Pada Orang Dewasa. Jakarta, hal. 30-42.

Kementerian Kesehatan RI. 2012. Pedoman Pengendalian Hepatitis Virus. Jakarta, hal. 37-38.

Kementerian Kesehatan RI. 2014. Infodatin. Jakarta, hal 3.

Khan F., Shams S., Qureshi I.D., Israr M., Khan H., Sarwar M.t., et al. Hepatiits B Virus Infection Among Different Sex and Age Groups in Pakistan Punjab. Virology Journal, 2011, 225 (8):3.

Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F., Hsu W.I., Thongsawat S., Wang Y., et al. Telbivudin versus Lamivudin in Patients with Chronic Hepatitis B. The New England Journal of Medicine, 2007:2584.

Lau G.K.K., Piratvisuth T., Luo K.X., Marcellin P., Thongsawat S., Cooksley G., et al. Peginterferon Alfa-2a, Lamivudin, and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B. The New England Journal of Medicine, 2005, 26: 2682-

2691.

Liang T.J. Hepatitis B: The Virus and Disease. Hepatology, 2009, 49 (5): 3.

Lin M.T., Yen Y.H., Tsai M.C., Tseng P.L., Chang K.C., Wu C.K., et al. Comparison of the Efficacies and Safety of Combined Therapy Between Telbivudine Plus Adefovir and Lamivudin Plus Adefovir in Patients with Hepatitis B Virus Infection in Real-World Practice. PLOS ONE, 2016, 11 (11): 7.

Lok A.S.F. and McMahon B.J. Chronis Hepatitis B. Hepatology, 2007, 2 (45): 517-526.

Luntungan L.Z., Fatimawali., and Bodhi W. Studi Karakteristik dan Penggunaan Obat Pada Penderita Hepatitis B di Rumah Sakit Pemerintah Kota Manado Periode Januari 2011-Desember 2012. Jurnal Ilmiah Farmasi, 2013, 3 (2): 68.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

66

Marinda F. Hepatoprotective Effect of Curcumin in Chronic Hepatitis. J Majority, 2014, 3 (7): 4.

Mulyanto., Depamede S.N., Surayah K., Tsuda F., Ichiyama K., Takahashi M., et al.

A National Molecular Epidemiological Study on Hepatitis B Virus in Indonesia: Identification of Two Novel Subgenotypes, B8 and C7. Arch Virol, 2009, 154 (7): 1-3.

Oakes K. Hepatitis B: Prevalence and Pathophysiology. Nursing Times, 2014, 7 (110):

13-15.

Osborn M.K. Safety and Efficacy of Telbivudine For the Treatment of Chronic Hepatitis B. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2009, (5): 790.

Perillo R. Benefits and Risk of Interferon Therapy for Hepatitis B. Hepatology, 2009, 5

(49): 103.

PPHI. 2006. Panduan Tata Laksana Infeksi Hepatitis B Kronik. Jakarta. hal 19-25.

PPHI. 2012. Penatalaksanaan Hepatitis B. Jakarta. Hal 5-19.

Schwarz K.B., Cloonan Y.K., Ling S.C., Furray K.F., Baez N.R., Schwarzenberg S.J., et al. Children with Chronis Hepatitis B in the United States and Canada. The Journal of Pediatrics, 2015, 6 (167): 1287.

Setiabudi I. Chronic Viral Hepatitis: Etiology, Pathogenesis of Liver Damage and Mechanism of Persistence. The Indonesian Journal of Gastroenterology Hepatology and Digestive Endoscopy, 2004, 2 (5): 58-59.

Setiawan P.B., 2011. Combination Therapy for Chronic Hepatitis B. (Abstrak): 1.

Sheng Y.J., Liu J.Y., Tong S.W., Hu H.D., Zhang D.Z., Hu P., et al. Lamivudin Plus Adefovir Combination Therapy Versus Entecavir Monotherapy for Lamivudin Resistance Chronic Hepatitis B: A Systematic Review and Meta-Analysis. Virology Journal, 2011, 8: 6-9.

Sastroasmoro S. and Ismael S. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis, Edisi ke-5., Sagung Seto, Jakarta, p.105-365.

Soemoharjo S. and Gunawan S., 2007. Hepatitis Virus B, Ed.2., Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, p.45-46.

Sulaiman A., Lesmana L.A., Nafrialdi., and Helyanna. An Observational Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Telbivudine in Adults with Chronis Hepatitis B. The Indonesian Journal of Internal MedicineI, 2014, 1 (46): 39-41.

Tang C.M., Yau T.O., Yu J. Management of Chronic Hepatitis B infection: Current Treatment Guidelines, Challenges, and New Development. World J Gastroenterol, 2014, 20 (20): 6266.



SKRIPSI

Oleh:


NIM. 135080100111047





MALANG

2017

66

Yatsuji H. and Kumada H. Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B. JMAJ, 2010, 53 (4): 224-227.

Yin G.Q. and Zhong B. Efficacy of Interferon for Chronis Hepatitis B in Patients with Nucleoside and Nucleotide Combination Therapy Failure. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2016, 31: 248-249.

Yuen M.F. and Lai C.L. Treatment of Chronic Hepatitis B: Evolution Over Two Decades. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011, 26 (1): 138-

141.

Wani H.U., Kaabi S., Sharma M., Singh R., John A., Derbala M., et al. High Dose of Lamivudin and Resistance in Patients with Chronic Hepatitis B. Hepatitis Research and Treatment, 2014: 1-4.

Wei Z.Q., Zhang Y.H., Ke C.Z., Chen H.X., He Y.L., Hu P., et al. Curcumin Inhibits Hepatitis B Virus Infection by Down-regulating cccDNA-bound Histone Acetylation. World Journal of Gastroenterology, 2017, 23 (34): 6257.

Wijaya I. and Hasan I. Reactivation of Hepatitis B Virus Associated with Chemotherapy and Immunosuppressive Agent. Acta Med Indones-Indones J Intern Med, 2013, 1 (45): 62.

Wijaya I. The Role of Ursodeoxycholic Acid in Acute Viral Hepatitis: an Evidence-based Case Report. Acta Med Indones-The Indonesian Journal of Internal Medicine, 2015, 47 (4): 354.

WHO. 2015. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Switzerland. hal 76.

Woo A.S.J., Kwok R., Ahmed T. Alpha-interferon Treatment in Hepatitis B. Ann Transl Med, 2017, 5 (7): 4.

Zhao S., Tang L., Fan X., Chen L., Zhou R. and Dai X. Comparison of the Efficacy of Lamivudin and Telbivudine in the Treatment of Chronic Hepatitis B: a systematic review. Virology Journal, 2010, 7 (211): 3-4.

Zhou J., Wu X., Wei W., You H., Jia J., and Kong Y. A Meta-Analysis of the Efficacy

of Interferon Monotherapy or Combined with Different Nucleos(t)ide

Analogues for Chronis Hepatitis B. International Journal of Environtment

Research and Public Helath, 2016, 13 (730): 8.

new anadara granosa ) dari perairan kenjeran, surabaya …repository.ub.ac.id/7958/1/putri, deti...

Documents