natural cycle in art2
DESCRIPTION
natural cycleTRANSCRIPT
BAB I
PENDAHULUAN
Sebanyak satu dari enam pasangan akan mengalami masalah
dengan kesuburan, yang didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai
kehamilan klinis setelah hubungan rutin selama 12 bulan. Gangguan
kesuburan atau subfertilitas dapat terjadi karena ketidakmampuan relatif
atau absolut untuk hamil, atau keguguran berulang. Hal ini mempengaruhi
baik laki-laki maupun perempuan dalam proporsi yang kurang lebih sama,
yang menyebabkan penderitaan pribadi dan gangguan kehidupan
keluarga.1
Assisted Reproductive technology (ART)/ teknologi reproduksi
berbantu telah dikembangkan untuk meningkatkan kesempatan
mencapai kehamilan. In vitro Fertilisation (IVF) adalah salah satu
pendekatannya, di mana oosit dan spermatozoa digabungkan di
laboratorium, sebelum diimplantasikan dalam uterus. Meskipun pada
awalnya IVF digunakan sebagian besar untuk wanita dengan subfertilitas
tuba, indikasinya segera diperluas untuk mencakup pasangan dengan
gangguan siklus menstruasi, kelainan tuba dan subfertilitas laki-laki serta
subfertilitas yang tidak dapat dijelaskan. Pada IVF, stimulasi pertumbuhan
folikel dan pengambilan oosit diperlukan, dapat menggunakan beberapa
metode yang berbeda. Terapi IVF pertama yang sukses dilakukan pada
tahun 1978, dengan siklus alami tanpa stimulasi. Meskipun kehamilan
dengan siklus IVF alami / Natural Cycle in IVF (NC-IVF) tingkat
keberhasilannya rendah akibat lonjakan luteinizing hormone (LH) yang
1
menginduksi ovulasi dan menghasilkan kegagalan. Pengenalan IVF
hiperstimulasi ovarium terkontrol / Controlled ovarian Hyperstimulation
(COH-IVF) menjadi metode stimulasi ovarium standar karena peningkatan
tingkat keberhasilannya.2,3
Meskipun COH-IVF meningkatkan tingkat kehamilan, tetapi juga
berarti peningkatan biaya dan komplikasi, terutama karena meningkatnya
kejadian sindrom hiperstimulasi ovarium / ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS) dan kehamilan kembar, karena 10 atau lebih oosit
dapat diambil, bagaimanapun oosit terbaik yang cocok untuk fertilisasi
berdasarkan pada morfologi dapat dipilih, yang dapat meningkatkan
tingkat keberhasilan pengobatan.4,5 Perbaikan teknis lainnya seperti
kriopreservasi dan vitrifikasi menyebabkan oosit dapat dipertahankan
sehingga perempuan tidak perlu mengulangi terapi COH lengkap saat
implantasi embrio segar gagal. Awalnya IVF memiliki tingkat kelahiran
hidup kurang dari 16% per transfer, tapi sekarang kebanyakan klinik
melaporkan tingkat kelahiran 20% sampai 25% per siklus yang dimulai
bagi wanita dibawah usia 40 tahun.6
Dengan perkembangan antagonis gonadotropin-releasing hormone
(GnRH), terapi IVF baru telah dikembangkan yang dikenal sebagai IVF
siklus alami yang dimodifikasi/ modified natural cycle in IVF (MNC-IVF)
dengan komplikasi dan risiko yang lebih sedikit dibandingkan dengan
protokol COH. Karena perbaikan dalam stimulasi ovarium ini dan juga
perbaikan teknik laboratorium seperti media kultur, NC-IVF telah kembali
dipertimbangkan kembali sebagai pilihan.2,3,7
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1Infertilitas
2.1.1 Definisi
Infertilitas merupakan kegagalan suatu pasangan untuk
mendapatkan kehamilan sekurang-kurangnya dalam 12 bulan
berhubungan seksual secara teratur tanpa kontrasepsi, atau disebut
sebagai infertilitas primer. Infertilitas sekunder adalah istri pernah hamil
dan tidak mendapatkan kehamilan sekurang-kurangnya dalam 12 bulan
berhubungan seksual secara teratur tanpa kontrasepsi.8,9
Penelitian observasional yang dilakukan pada pasangan dengan
menggunakan metode alami untuk hamil telah menunjukkan bahwa
sekitar 80% dari pasangan akan hamil dalam enam siklus menstruasi
pertama dan 10% lainnya akan hamil secara spontan dalam enam siklus
berikutnya. Dari 10% pasangan yang tergolong infertil setelah satu tahun
berusaha untuk hamil, sekitar setengahnya akan mencapai konsepsi
spontan selama 36 bulan ke depan.10
2.1.2 Prevalensi
persentase perempuan umur 15-49 tahun yang mengalami
infertilitas primer di Asia dapat dilihat pada tabel 1 berikut ini:8
3
Tabel 1. Persentase perempuan yang mengalami infertilitas primer8
Prevalensi infertilitas idiopatik bervariasi antara 22-28 %, studi terbaru
menunjukkan di antara pasangan yang berkunjung ke klinik fertilitas,
sebesar 21 % perempuan berumur di bawah 35 tahun dan 26%
perempuan berumur di atas 35 tahun.8
2.1.3 Etiologi
Infertil yang disebabkan karena gangguan kesuburan laki-laki atau
wanita atau kombinasi faktor dari kedua pasangan. Penyebab dominan
dari infertilitas telah dikaitkan dengan faktor laki-laki pada 30% pasangan,
faktor perempuan hingga pada 37% pasangan dan kedua pasangan pada
20 sampai 35% pasangan.9
4
Banyak penyebab infertilitas bersifat reversibel dan dapat ditangani
dengan terapi non-ART. Pada 5 sampai 15% dari pasangan tidak ada
penyebab yang dapat diidentifikasi dan diagnosis ‘infertilitas yang tidak
dapat dijelaskan’. Pasangan tersebut memenuhi syarat untuk pengobatan
dengan menggunakan ART.9
Penyebab umum dari infertilitas dapat diklasifikasikan menjadi 5
yaitu infertilitas Faktor Laki-laki; infertilitas faktor perempuan, disfungsi
ovulasi; gangguan tuboperitoneal; defek pada interaksi sperma-mukus
serviks; dan tidak dapat dijelaskan, berdasarkan etiologi, prognosis dan
pilihan pengobatan non-ART mereka yang berbeda.9
1.Infertilitas Faktor Laki-Laki
Sebesar 30-40% dari infertilitas disebabkan oleh faktor laki-laki,
sehingga pemeriksaan pada laki-laki penting dilakukan sebagai bagian
dari pemeriksaan infertilitas. Fertilitas laki-laki dapat menurun akibat dari:8
a. Kelainan urogenital kongenital atau didapat
b. Infeksi saluran urogenital
c. Suhu skrotum yang meningkat (contohnya akibat dari varikokel)
d. Kelainan endokrin
e. Kelainan genetik
f. Faktor imunologi
Di Inggris, jumlah sperma yang rendah atau kualitas sperma yang
jelek merupakan penyebab utama infertilitas pada 20% pasangan.
Kualitas semen yang terganggu, azoospermia dan cara senggama yang
5
salah, merupakan faktor yang berkontribusi pada 50% pasangan
infertilitas. Infertilitas laki-laki idiopatik dapat dijelaskan karena beberapa
faktor, termasuk disrupsi endokrin yang diakibatkan karena polusi
lingkungan, radikal bebas, atau kelainan genetik.11
Tabel 2 Faktor-faktor yang berhubungan dengan infertilitas laki-laki dan distribusi
%tase pada pasien8
2. .Infertilitas Faktor Perempuan
Penyebab infertilitas pada wanita dapat diklasifikasikan menjadi 3
kelompok, yaitu:8,9
6
-Gangguan ovulasi: seperti sindrom ovarian polikistik (pcos), gangguan
pada siklus haid, insufiensi ovarium primer
Infertilitas yang disebabkan oleh gangguan ovulasi dapat diklasifikasikan
berdasarkan siklus haid, yaitu amenore primer atau sekunder. Namun
tidak semua pasien infertilitas dengan gangguan ovulasi memiliki gejala
klinis amenorea, beberapa diantaranya menunjukkan gejala
oligomenorea. Amenorea primer dapat disebabkan oleh kondisi di bawah
ini .
Tabel 3. Penyebab Amenorea Primer8
Uterus Agenesis mulllerian (Rokitansky sindrom)
Ovarium Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK)
Turner sindrom
Hipotalamus
(hipogonadotropin hipogonadism)
Kehilangan berat badan
Latihan yang berat (atlet lari)
Genetik (sindrom Kallman)
Idiopatik
Pubertas terhambat
Hipofisis Hiperprolaktinemia
Hipopituitarism
Penyebab dari kerusakan
hipotalamus/hipofisis
Tumor (gliomas, kista dermoid)
Trauma kepala
7
(hipogonadism)
Penyebab Sistemik Kehilangan berat badan
Kelainan endokrin (penyakit tiroid, cushing sindrom)
WHO membagi kelainan ovulasi ini dalam 3 kelas, yaitu:11
Kelas 1 : Kegagalan pada hipotalamus hipofisis (hipogonadotropin
hipogonadism)
Karakteristik dari kelas ini adalah gonadotropin yang rendah,
prolaktin normal, dan rendahnya estradiol. Kelainan ini terjadi
sekitar 10% dari seluruh kelainan ovulasi.
Kelas 2 : Gangguan fungsi ovarium (normogonadotropin normogo-
nadism)
Karakteristik dari kelas ini adalah kelainan pada gonadotropin
namun estradiol normal. Anovulasi kelas 2 terjadi sekitar 85% dari
seluruh kasus kelainan ovulasi. Manifestasi klinik kelainan
kelompok ini adalah oligomenorea atau amenorea yang banyak
terjadi pada kasus sindrom ovarium polikistik (SOPK). Delapan
puluh sampai sembilan puluh % pasien SOPK akan mengalami
oligomenorea dan 30% akan mengalami amenorea.
Kelas 3 : Kegagalan ovarium (hipergonadotropin-hipogonadism)
8
Karakteristik kelainan ini adalah kadar gonadotropin yang tinggi
dengan kadar estradiol yang rendah. Terjadi sekitar 4-5% dari
seluruh gangguan ovulasi.
Kelas 4 : Hiperprolaktinemia
Gangguan tuba dan pelvis
Kerusakan tuba dapat disebabkan oleh infeksi (Chlamidia,
Gonorrhoea, TBC) maupun endometriosis.
Gangguan uterus, termasuk mioma submukosum, polip endometrium,
leiomyomas, sindrom asherman
Distribusi penyebab infertilitas pada perempuan ditunjukkan pada
gambar berikut:8
Gambar 1. Penyebab infertilitas pada perempuan8
2.1.4 Faktor Risiko
9
Tinjauan National Institute of Clinical Effectiveness (NICE)
menyediakan pedoman rinci berdasarkan bukti yang tersedia untuk faktor
risiko yang diketahui untuk infertilitas. Faktor-faktor ini diuraikan secara
singkat berikut ini.12
Usia wanita adalah penentu utama infertilitas. Kesuburan wanita
secara alami menurun secara bertahap setelah usia 30 tahun, dengan
penurunan yang cepat setelah usia 35 tahun hingga berhenti saat
menopause.9
Faktor-faktor lain yang berhubungan dengan infertilitas perempuan
yaitu obesitas (indeks massa tubuh lebih besar dari 29) dan berat badan
rendah (indeks massa tubuh kurang dari 19 dan menstruasi yang tidak
teratur atau tidak ada) serta merokok. Obesitas juga telah dikaitkan
dengan infertilitas pria. Asupan alkohol yang berlebihan, merokok dan
suhu skrotum yang tinggi karena posisi pekerjaan yang menetap, paparan
panas dari pekerjaan dan mengenakan pakaian ketat telah terkait dengan
penurunan kualitas semen pada pria, meskipun dampak hal ini pada
kesuburan laki-laki tidak diketahui. Narkoba dan bahaya kerja seperti
paparan pelarut telah dikaitkan dengan infertilitas pada laki-laki dan
perempuan.9,12
10
2.2 ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGY (ART)
2.2.1 Definisi
Assisted reproductive technology (ART) mencakup berbagai
metode yang digunakan untuk menghindari sub-fertilitas manusia,
termasuk fertilisasi in vitro (IVF), transfer embrio (ET), transfer gamet
intra-tuba (GIFT), semua prosedur manipulatif yang melibatkan gamet dan
embrio dan modalitas pengobatan untuk menginduksi ovulasi atau
spermatogenesis bila digunakan dalam hubungannya dengan metode di
atas. Konsep-konsep ini mencakup masalah bagi individu dan pasangan
yang tidak memiliki anak ketika mereka menginginkannya.1
ART merupakan prosedur yang terdiri dari prosedur yang
melibatkan penanganan in vitro dari oosit manusia dan sperma, atau
embrio, dengan tujuan untuk menghasilkan kehamilan.13 ART mengatasi
berbagai penyebab infertilitas dengan mengumpulkan gamet,
menciptakan embrio dalam laboratorium, dan mentransfer embrio yang
paling layak ke dalam uterus.14
2.2.2 Langkah dalam Siklus ART
Setelah pasangan telah disiapkan untuk pengobatan, berikut ini
adalah langkah-langkah yang membentuk siklus ART.14
1. Obat yang dimulai untuk menstimulasi pertumbuhan beberapa folikel
ovarium, sementara pada saat yang sama obat lain yang diberikan
untuk menekan siklus menstruasi alami dan down-regulasi kelenjar
hipofisis.
11
2. Setelah inisiasi obat stimulasi ovarium, pemantauan dilakukan secara
berkala untuk menilai pertumbuhan folikel.
3. Ketika folikel telah mencapai ukuran yang sesuai, langkah berikutnya
melibatkan pemberian obat untuk menghasilkan maturasi akhir dari
telur (dikenal sebagai pemicu ovulasi).
4. Langkah berikutnya melibatkan pengumpulan telur (biasanya dengan
Probe USG transvaginal untuk memandu pengambilan) dan, dalam
beberapa kasus infertilitas pria, pengambilan sperma.
5. Berikutnya adalah proses fertilisasi, yang biasanya diselesaikan
dengan fertilisasi in vitro (IVF) atau injeksi sperma intrasitoplasma
(ICSI).
6. Prosedur laboratorium selanjutnya untuk kultur embrio: media kultur,
konsentrasi oksigen, ko-kultur, penetasan yang dibantu dll
7. Embrio kemudian ditempatkan ke dalam uterus. Masalah yang penting
di sini termasuk persiapan endometrium, waktu terbaik untuk transfer
embrio, berapa banyak embrio yang ditransfer, apa jenis kateter yang
digunakan, penggunaan bimbingan USG, kebutuhan untuk tirah baring
dll
8. Kemudian ada dukungan fase luteal, dimana beberapa pilihan tersedia
termasuk pemberian progesteron, estrogen (E2), dan human chorionic
gonadotropin (hCG). Akhirnya, efek samping, seperti sindrom
hiperstimulasi ovarium, dapat dikaitkan dengan proses reproduksi yang
dibantu.
12
2.2.3 Prosedur ART
Intervensi IVF
IVF melibatkan serangkaian intervensi. Empat langkah dasarnya
adalah: COH dan pengambilan oosit; pengambilan dan persiapan sperma;
fertilisasi in-vitro; dan transfer embrio. Ini dijelaskan secara singkat
sebagai berikut.10
Stimulasi ovarium dan pengambilan
Dalam 28 hari siklus menstruasi normal ovarium mengembangkan
sekitar 10 folikel yang mengandung oosit, dimana satu berkembang
hingga matur di bawah regulasi fisiologis yang kompleks dari hormon
hipofisis (FSH dan LH) dan hormon ovarium (estrogen dan
progesteron) dengan pelepasan oosit (ovulasi) sekitar 14 hari dari
siklus. Hiperstimulasi ovarium terkontrol (COH) mengacu pada
penggunaan obat untuk menginduksi pengembangan beberapa folikel
dominan pada wanita dengan siklus menstruasi normal yang menjalani
ART. Stimulasi ovarium juga digunakan untuk merujuk kepada
penggunaan obat untuk menginduksi ovulasi pada wanita anovulasi
(induksi ovarium) yang tidak diterapi dengan ART.10
Sebagian besar ART mencakup COH untuk memungkinkan panen
beberapa oosit. Ketersediaan beberapa oosit meningkatkan efisiensi
fertilisasi in-vitro dan sebagai hasilnya jumlah embrio yang tersedia
untuk transfer. Perkembangan beberapa embrio juga memungkinkan
transfer selektif dari embrio berkualitas tinggi. Penelitian mengenai
13
cara yang paling efektif untuk menilai kualitas embrio juga telah
dipublikasikan.10,15
Obat yang digunakan untuk COH bekerja dengan meningkatkan dan
mempertahankan konsentrasi FSH yang tinggi untuk memungkinkan
beberapa folikel matur daripada satu folikel dominan. Obat ini
termasuk
clomiphene citrate, agen anti-estrogen yang meningkatkan pelepasan
FSH dari hipofisis, dan suplemen hormon eksogen yang diperoleh dari
urin wanita pascamenopause (human menopausal gonadotropin,
HMG) atau FSH manusia rekombinan (rFSH) yang diproduksi di
laboratorium. Terapi tambahan dengan analog gonadotropin-releasing
hormone (GnRH) untuk memfasilitasi kontrol siklus juga merupakan
standar. Perkembangan folikel dipantau dengan menggunakan kadar
estradiol serum dan USG transvaginal.10
Ketika folikel mencapai ukuran yang cukup, biasanya setelah 9 sampai
11 hari, human chorionic gonadotropin (HCG) diberikan untuk
menginduksi ovulasi. Pengambilan oosit dilakukan dalam 32 sampai
36 jam dari pemberian HCG dan sebelum ovulasi spontan. Hal ini
dapat dilakukan secara transvaginal dengan sedasi dengan
melewatkan jarum ke ovarium di bawah bimbingan USG, atau dengan
laparoskopi di bawah anestesi umum. Pada wanita dengan
pengambilan oosit yang berhasil, penggunaan donor oosit dapat
ditawarkan.10
Pengambilan sperma
14
Sperma segar diambil dari ejakulat yang disediakan oleh pasangan
laki-laki pada hari yang sama dengan pengambilan oosit, meskipun
sperma beku yang dicairkan juga dapat digunakan. Jika pasangan laki-
laki adalah azoospermia, teknik biopsi perkutan atau terbuka dapat
digunakan untuk mengambil sperma dari testis atau epididimis. Metode
perkutan mencakup aspirasi jarum dari sperma pada testis, epididimis
atau vas deferens. Hal ini dapat dilakukan dalam pengaturan rawat
jalan dengan anestesi lokal atau regional dan berlangsung sekitar 30
menit. Biopsi testis terbuka adalah teknik yang lebih invasif yang
dilakukan dalam ruang bedah dengan anestesi umum. Hal ini terkait
dengan risiko bedah yang lebih tinggi dan komplikasi anestesi, tapi
memberikan volume jaringan yang lebih besar, yang mungkin
dibutuhkan pada pria dengan defek sperma yang berat atau
menginginkan untuk melakukan penyimpanan untuk upaya ART di
kemudian hari.10
Fertilisasi in vitro
Sperma dicuci, diputar di centrifuge dan diinkubasi dalam medium
khusus dalam persiapan untuk fertilisasi. Oosit yang diambil
dipisahkan dari cairan folikel dan diklasifikasikan untuk
mengidentifikasi oosit matur yang cocok untuk fertilisasi.10
Sampel sperma dan oosit yang terpilih digabungkan dalam media
kultur dalam cawan Petri dan diperiksa untuk fertilisasi setelah 16
sampai 20 jam. Oosit yang tidak dibuahi atau yang telah dibuahi
secara abnormal dibuang. Pada fertilisasi, sel yang dihasilkan
15
mengandung pronukleus dari oosit dan sperma (disebut sebagai
gamet) dan dikenal sebagai zigot pronuklear. Kedua pronukleus
kemudian menyatu dan pembelahan sel dimulai, yang mencapai tahap
empat sel pada sekitar 40 jam. Embrio diperiksa pada tahap ini untuk
menilai kelangsungan hidupnya.10
Transfer embrio
Transfer embrio berlangsung sebagai prosedur rawat jalan, secara
konvensional dua sampai tiga hari setelah fertilisasi ketika embrio pada
tahap pembelahan (4-8 sel) (atau setelah 4-6 hari jika ditransfer pada
tahap blastokista). Setelah transfer embrio, perempuan diterapi
dengan progesteron harian sampai minggu ke-10 kehamilan (atau
rejimen alternatif) untuk membantu implantasi dan pemeliharaan
kehamilan. Jumlah embrio yang ditransfer tergantung pada praktek
penyedia dan usia serta preferensi pasangan yang diobati. Di
Australia, 94 % dari transfer embrio yang dilakukan pada tahun 2002
melibatkan embrio tunggal atau ganda. Tingkat transfer embrio
tunggal, ganda dan tripel / lebih banyak masing-masing adalah 29, 68
dan 3 %, untuk wanita kurang dari 38 tahun; dan 28, 60 dan 11 %,
untuk
wanita berusia 38 tahun atau lebih. Embrio sehat yang tersisa dapat
dibekukan untuk penyimpanan (kriopreservasi) untuk pencairan dan
pemindahan di kemudian hari jika diperlukan.10,16
Transfer blastokista
16
Menjaga embrio dalam kultur in-vitro untuk jangka waktu yang lebih
lama sebelum transfer uterus saat ini memungkinkan karena perbaikan
dalam teknik laboratorium. Transfer embrio ke dalam uterus pada
tahap perkembangan akhir dapat meniru fisiologi alami yang lebih
dekat dan juga memungkinkan pemilihan embrio yang lebih baik untuk
transfer. Banyak penelitian tentang pendekatan ini yang telah
dilakukan dalam dekade terakhir, namun dengan hasil yang
bertentangan. Baru-baru ini tinjauan Cochrane telah menyelidiki
keberhasilan relatif dari transfer embrio tahap pembelahan (hari 2-3)
dibandingkan dengan tahap blastokista (hari 5-6). Tinjauan berkualitas
tinggi ini mencari literatur hingga Februari 2012 untuk percobaan
berkualitas tinggi (uji coba terkontrol secara acak, RCT) pelaporan
kelahiran hidup, kehamilan klinis atau tingkat kehamilan multipel.
Tinjauan ini mengidentifikasi 23 percobaan. Dua belas RCT
melaporkan tingkat kelahiran hidup dan ada bukti perbedaan yang
signifikan dalam angka kelahiran hidup per pasangan yang
mendukung kultur blastokista. Ini berarti bahwa untuk tingkat 31% di
klinik yang menggunakan siklus tahap pembelahan awal, tingkat
kelahiran hidup akan meningkat menjadi 32% - 42% jika klinik
menggunakan transfer blastokista. Tidak ada perbedaan dalam tingkat
kehamilan klinis di antara transfer pembelahan dini dan blastokista
pada 23 RCT dan tidak ada perbedaan dalam tingkat keguguran.
Empat RCT yang melaporkan tingkat kehamilan kumulatif secara
signifikan menyukai pembelahan awal. Tingkat pembekuan embrio dan
17
kegagalan untuk mentransfer embrio menyukai transfer tahap
pembelahan.17
Para penulis menyimpulkan bahwa ada perbedaan kecil yang
signifikan dalam tingkat kelahiran hidup yang mendukung transfer
blastokista (hari ke- 5 sampai 6) dibandingkan dengan transfer tahap
pembelahan (hari ke-2 sampai 3). Namun, tingkat kehamilan klinis
kumulatif dari tahap pembelahan (berasal dari siklus segar dan
pencairan) menghasilkan tingkat kehamilan klinis yang lebih tinggi
daripada siklus blastokista. Penjelasan yang paling mungkin untuk ini
adalah tingkat embrio beku yang lebih tinggi dan kegagalan yang lebih
rendah untuk tingkat transfer per pasangan yang diperoleh dari
protokol tahap pembelahan. RCT di masa depan harus melaporkan
keguguran, kelahiran hidup dan tingkat kelahiran hidup kumulatif untuk
memungkinkan konsumen ART dan penyedia layanan untuk membuat
keputusan yang terinformasi dengan baik mengenai pilihan
pengobatan terbaik yang tersedia.17
Kriopreservasi dan transfer embrio beku
Kemampuan untuk mempertahankan embrio dengan membekukan
(kriopreservasi) untuk transfer embrio beku-cair berikutnya dalam
siklus pengobatan tanpa stimulasi memiliki manfaat potensial untuk
meningkatkan jumlah siklus penggantian embrio tanpa hiperstimulasi
ovarium terkontrol dan pengambilan oosit tambahan. Meskipun angka
kelahiran hidup per transfer embrio lebih rendah untuk siklus beku
daripada siklus segar (14,8% vs 23,5% di Australia pada tahun 2002),
18
ini meningkatkan angka kehamilan secara keseluruhan per siklus
pengobatan, di saat yang sama mengurangi risiko sindrom
hiperstimulasi ovarium (OHSS).10,16
Analisis efektivitas biaya terbaru dari Swedia membandingkan strategi
transfer embrio tunggal (SET) dengan transfer satu embrio beku
tambahan yang dicairkan jika perlu pada strategi transfer embrio
ganda (DET). Analisis ini menunjukkan bahwa, ketika komplikasi ibu
dan anak dipertimbangkan, SET merupakan pendekatan yang lebih
hemat biaya.18
Kemajuan teknologi lainnya untuk meningkatkan keamanan dan
efektivitas regimen COH, dan teknik-teknik baru untuk kultur, pemilihan
dan transfer embrio telah memberikan kontribusi pada peningkatan
tingkat keberhasilan ART. Teknik-teknik ini termasuk rejimen COH
ringan,19,20 media kultur baru,21 penilaian yang lebih rinci dari morfologi
embrio sebelum mentransfer,22 dan transfer embrio yang dipandu
USG.23,24 Teknik-teknik baru lainnya seperti penetasan yang dibantu
(teknik untuk meningkatkan implantasi embrio)25,26 dan diagnosis
genetik praimplantasi untuk pasangan dengan penyakit genetik yang
diketahui atau pengujian aneuploidi23 menawarkan keuntungan untuk
indikasi tertentu.
Injeksi Sperma Intrasitoplasma (ICSI)
Injeksi sperma intrasitoplasma (ICSI) adalah ART yang melibatkan
injeksi sperma tunggal ke dalam sitoplasma oosit untuk mencapai
19
fertilisasi. Hal ini diindikasikan untuk pengobatan pasangan dengan
infertilitas faktor pria dan mereka dengan fertilisasi yang buruk dengan IVF
konvensional, meskipun beberapa telah merekomendasikan penggunaan
luasnya sebagai terapi ART lini pertama. ICSI adalah pilihan terapi hanya
untuk pasangan dengan infertilitas faktor pria yang berat. Hal ini dapat
dilakukan dengan sperma yang diambil dari ejakulat atau pembedahan.
Seperti dijelaskan sebelumnya pada IVF, oosit diperiksa setelah 16 jam
untuk fertilisasi, dan embrio yang viabel ditransfer 1 sampai 3 hari
kemudian.10,27
Gambar 2. Injeksi sperma intrasitoplasma28
Kekhawatiran telah dikemukakan dimana ICSI mungkin terkait
dengan peningkatan risiko cacat bawaan dan konsekuensi genetik jangka
panjang karena kemampuan untuk menghasilkan embrio dengan
menggunakan sperma yang abnormal yang dinyatakan tidak akan mampu
mencapai fertilisasi, termasuk sperma dari laki-laki dengan cacat genetik.10
Gamete intrafallopian transfer (GIFT)
GIFT melibatkan aspirasi laparoskopik dari folikel dan transfer oosit
dan sperma secara simultan ke dalam tuba falopi. Sejak pertama kali
20
dikembangkan sebagai alternatif yang lebih fisiologis untuk IVF pada
wanita dengan kemungkinan keberhasilan yang tinggi, penggunaan GIFT
telah menurun dalam dekade terakhir karena efektivitas teknik IVF telah
meningkat.10
Prosedur Inseminasi Buatan
Inseminasi buatan (IUI) mengacu pada prosedur yang melibatkan
insersi sperma dari pasangan laki-laki ke dalam vaginal vault, serviks
(inseminasi intraservikal) atau ke dalam uterus (inseminasi intrauterus,
IUI) dari pasangan wanita. Ini dapat digunakan sebagai alternatif yang
lebih invasif dari IVF atau ICSI untuk pengobatan awal infertilitas faktor
laki-laki ringan atau infertilitas yang tidak dapat dijelaskan dengan atau
tanpa stimulasi ovarium. Inseminasi donor (DI) dengan menggunakan
sperma donor mungkin merupakan satu-satunya pilihan pengobatan yang
tersedia untuk pasangan dengan azoospermia, gangguan genetik laki-laki
atau penyakit infeksi, komorbiditas lain atau faktor seksual yang
mencegah inseminasi dan konsepsi alami.10,12
2.3 SIKLUS ALAMI DALAM ART
2.3.1 Definisi
Istilah siklus alami digunakan bila IVF dilakukan dengan oosit yang
dikumpulkan dari ovarium wanita atau ovarium dalam siklus menstruasi
spontan tanpa pemberian obat apa pun selama siklus.
Tujuan siklus ini adalah untuk mengumpulkan satu oosit yang
terpilih secara alami dengan biaya serendah mungkin.32,33
21
Dalam IVF siklus alami (NC-IVF) dan IVF siklus alami yang
dimodifikasi (MNC-IVF), siklus pengobatan wanita dengan fungsi
menstruasi normal dipantau untuk mengukur struktur folikel dan morfologi
endometrium. Ketika folikel mencapai ukuran sekitar 15 sampai 20 mm,
human chorionic gonadotropin (hCG) diberikan intramuskular dan ovulasi
demikian diinduksi. Oosit kemudian diambil dengan spirasi folikel di bawah
bimbingan USG vaginal.2,7,34
Fisiologi Pertumbuhan Folikel
Gambar 3 menunjukkan tahap progresif dari pertumbuhan folikel
pada ovarium. Ketika seorang anak perempuan lahir, setiap ovum
dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa; ovum, dengan selubung sel
granulosa ini, disebut sebagai folikel primordial, seperti yang ditunjukkan
pada gambar. Di sepanjang masa kanak-kanak, sel-sel granulosa diyakini
memberikan nutrisi untuk sel telur dan mensekresikan faktor inhibisi
maturasi oosit yang menjaga ovum tertahan dalam keadaan primordial
dalam tahap profase dari pembelahan meiosis. Kemudian, setelah
pubertas, ketika FSH dan LH dari kelenjar hipofisis anterior mulai
disekresikan dalam jumlah yang signifikan, ovarium bersama-sama
dengan beberapa folikel di dalamnya, mulai tumbuh.29
22
Gambar 3. Tahap pertumbuhan folikel dalam ovarium, yang juga menunjukkan
pembentukan korpus luteum29
Tahap pertama dari pertumbuhan folikel adalah pembesaran
sedang dari sel telur itu sendiri, yang meningkat diameternya dua hingga
tiga kali lipat. Kemudian diikuti dengan pertumbuhan lapisan sel granulosa
tambahan pada beberapa folikel; folikel ini dikenal sebagai folikel primer.29
Perkembangan Folikel Antral dan Vesikular
Selama beberapa hari pertama dari setiap siklus seksual wanita
setiap bulan, konsentrasi dari FSH dan LH yang disekresi oleh kelenjar
hipofisis anterior meningkat sedikit sampai sedang, dengan peningkatan
FSH yang sedikit lebih besar daripada LH dan mendahuluinya beberapa
hari. Hormon-hormon ini, terutama FSH, menyebabkan percepatan
23
pertumbuhan 6-12 folikel primer setiap bulan. Efek awalnya adalah
proliferasi cepat dari sel granulosa, yang menimbulkan lebih banyak
lapisan sel-sel ini. Selain itu, sel spindel yang berasal dari interstitium
ovarium berkumpul di beberapa lapisan di luar sel granulosa, sehingga
menimbulkan massa sel kedua yang disebut teka. Ini dibagi menjadi dua
lapisan. Dalam teka interna, sel-sel memiliki karakteristik epiteloid yang
mirip dengan sel granulosa dan mengembangkan kemampuan untuk
mengeluarkan hormon seks steroid tambahan (estrogen dan progesteron).
Lapisan luar, teka eksterna, berkembang menjadi kapsul jaringan ikat
kaya vaskular yang menjadi kapsul dari folikel yang berkembang.29
Setelah fase proliferasi awal dari pertumbuhan, yang berlangsung
selama beberapa hari, massa sel granulosa mengeluarkan cairan folikel
yang mengandung konsentrasi tinggi dari estrogen, salah satu hormon
seks perempuan yang penting. Akumulasi cairan ini menyebabkan antrum
muncul dalam massa sel granulosa, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 3.29
Pertumbuhan awal dari folikel primer hingga tahap antral terutama
dirangsang oleh FSH saja. Percepatan pertumbuhan kemudian terjadi,
yang menghasilkan folikel yang lebih besar yang disebut folikel vesikular.
Percepatan pertumbuhan ini disebabkan oleh: (1) Estrogen disekresikan
ke dalam folikel dan menyebabkan sel-sel granulosa meningkatkan
pembentukan jumlah reseptor FSH; ini menyebabkan efek umpan balik
positif, karena membuat sel granulosa bahkan lebih sensitif terhadap FSH.
(2) FSH hipofisis dan estrogen bergabung untuk mempromosikan reseptor
24
LH pada sel granulosa asli, sehingga memungkinkan stimulasi LH agar
dapat terjadi selain dari stimulasi FSH dan menciptakan peningkatan yang
lebih cepat dari sekresi folikel. (3) Meningkatnya estrogen dari folikel
ditambah dengan meningkatnya LH dari kelenjar hipofisis anterior yang
bertindak bersama-sama menyebabkan proliferasi dari sel teka folikel dan
juga meningkatkan sekresi mereka.29
Setelah folikel antral mulai tumbuh, pertumbuhan mereka terjadi
hampir eksplosif. Sel telur itu sendiri juga membesar diameternya tiga kali
lipat hingga empat kali lipat, yang memberikan diameter keseluruhan
ovum hingga 10 kali lipat, atau peningkatan massa 1000 kali lipat. Dengan
membesarnya folikel, ovum itu sendiri tetap tertanam dalam massa sel
granulosa yang terletak di salah satu kutub folikel.29
Hanya Satu Folikel yang Sepenuhnya Matur Setiap Bulan, dan Sisanya
Mengalami Atresia
Setelah pertumbuhan selama seminggu atau lebih - tapi sebelum
ovulasi terjadi – salah satu folikel mulai tumbuh melebihi yang lain; 5
sampai 11 folikel yang berkembang sisanya berinvolusi (proses yang
disebut atresia), dan folikel ini dikatakan menjadi atretik.29
Penyebab atresia tidak diketahui, tetapi telah didalilkan sebagai
berikut: jumlah estrogen yang besar dari folikel yang paling cepat tumbuh
bekerja di hipotalamus untuk menekan peningkatan lebih lanjut dari
sekresi FSH oleh kelenjar hipofisis anterior, dalam hal ini cara
menghambat pertumbuhan lebih lanjut dari folikel yang kurang
25
berkembang dengan baik. Oleh karena itu, folikel terbesar terus tumbuh
karena efek umpan balik positif intrinsiknya, sementara semua folikel lain
berhenti tumbuh dan benar-benar berinvolusi.29
Proses atresia ini penting, karena biasanya memungkinkan hanya
satu dari folikel untuk terus tumbuh besar setiap bulan untuk ovulasi; ini
biasanya mencegah lebih dari satu anak untuk berkembang dengan setiap
kehamilan. Folikel tersebut mencapai diameter 1 sampai 1,5 centimeter
pada saat ovulasi dan disebut folikel matur.29
Ovulasi
Ovulasi pada wanita yang memiliki siklus normal 28 hari terjadi 14
hari setelah onset menstruasi. Sesaat sebelum ovulasi, dinding luar yang
menonjol dari folikel membengkak dengan cepat, dan area kecil di tengah
kapsul folikel, yang disebut stigma, menonjol seperti puting. Dalam 30
menit, cairan mulai keluar dari folikel melalui stigma, dan sekitar 2 menit
kemudian, stigma ruptur, yang memungkinkan cairan yang lebih kental,
yang menduduki bagian tengah folikel, untuk berevaginasi ke luar. Cairan
kental ini menyertai ovum yang dikelilingi oleh massa dari beberapa ribu
sel granulosa kecil, yang disebut korona radiata.29
Lonjakan LH Diperlukan untuk Ovulasi
LH diperlukan untuk pertumbuhan folikel akhir dan ovulasi. Tanpa
hormon ini, bahkan ketika jumlah besar dari FSH tersedia, folikel tidak
akan berlanjut ke tahap ovulasi.29
26
Sekitar 2 hari sebelum ovulasi, laju sekresi LH oleh kelenjar
hipofisis anterior meningkat tajam, naik 6-10 kali lipat dan memuncak
sekitar 16 jam sebelum ovulasi. FSH juga meningkat sekitar 2 hingga 3
kali lipat di saat yang sama, dan FSH dan LH bertindak secara sinergis
untuk menyebabkan pembengkakan cepat dari folikel selama beberapa
hari terakhir sebelum ovulasi. LH juga memiliki efek spesifik pada sel
granulosa dan teka, yang mengubah mereka terutama menjadi sel yang
mensekresi progesteron. Oleh karena itu, tingkat sekresi estrogen mulai
menurun sekitar 1 hari sebelum ovulasi, sementara meningkatkan jumlah
progesteron yang mulai dilepaskan.29
Hal ini terjadi di lingkungan ini: (1) pertumbuhan cepat dari
folikel, (2) penurunan sekresi estrogen setelah fase sekresi estrogen yang
berlebihan, dan (3) inisiasi sekresi progesteron dimana ovulasi terjadi.
Tanpa lonjakan preovulasi awal dari LH, ovulasi tidak akan terjadi.29
2.3.2 Teori Dasar dari Stimulasi Ovarium
Oogenesis dan Fungsi Hormon pada Ovarium
Faktor yang diperlukan untuk perkembangan folikel antral menjadi
folikel dominan adalah hormon yang disebut dengan follicle stimulating
hormone (FSH). Pada wanita yang berovulasi normal, Interaksi yang
kompleks terjadi antara FSH dan sel teka granulosa dari folikel ini yang
terkait dengan up-regulasi dan down-regulasi dari reseptor FSH pada sel
teka granulosa ini. Proses up-regulasi dan down-regulasi reseptor FSH ini
mungkin terkait dengan pulsatilitas dari gonadotropin releasing hormone
(GnRH) yang menyebabkan pelepasan pulsatil dari FSH dan luteinizing
27
hormone (LH), yang mengarah pada peningkatan progresif dalam
estradiol (E2). Peningkatan E2 pada gilirannya akan menekan pelepasan
FSH dari sel gonadotropin yang mengarah pada perekrutan biasa dan
pengembangan satu folikel dominan di setiap siklus dari beberapa folikel
antral. Meskipun lebih disederhanakan, pada dasarnya folikel yang paling
banyak mengembangkan reseptor FSH pada sel granulosa adalah salah
satu yang dapat terus berkembang menjadi folikel dominan meskipun
ada penurunan progresif dalam FSH serum pada fase folikuler awal
hingga pertengahan siklus. Secara teoritis, tetapi tidak terbukti, proses ini
mengarah pada pemilihan setidaknya satu dari folikel antral dengan
kualitas terbaik dalam kelompok untuk mengembangkan satu oosit matur
setiap bulan. Folikel yang belum mengembangkan reseptor FSH yang
memadai akan mengalami atresia dengan adanya penurunan FSH
serum.30
Dengan munculnya obat yang mematangkan folikel, misalnya,
clomiphene citrate atau gonadotropin, disadari bahwa meningkatkan FSH
serum dengan menggunakan obat-obatan yang menyebabkan
penggunaan gonadotropin endogen atau eksogen dapat memungkinkan
perekrutan dan pengembangan beberapa folikel antral menjadi tahap
folikel dominan. Folikel dengan kurangnya perkembangan reseptor FSH
dapat merespon stimulus FSH yang lebih tinggi.30
Karena beberapa folikel peningkatan kadar E2 serum kadang-
kadang dapat menyebabkan lonjakan luteinizing hormone (LH) sebelum
satu folikel telah mencapai kematangan penuh dengan oosit metafase II.
28
Dengan demikian sebagian besar protokol COH IVF konvensional ini yang
menggunakan 225-300 unit FSH dari hari 2 atau 3 dari siklus menstruasi
juga akan menambah agonis GnRH dari fase mid-luteal sampai human
chorionic gonadotropin dicetuskan dalam fase folikular akhir dari siklus
berikutnya atau agonis GnRH dari fase folikular awal atau antagonis
GnRH dari pertengahan hingga akhir fase folikular untuk mencegah
luteinisasi dini dan pembatalan pengambilan oosit.30
Jenis Cadangan Ovarium dan Pola FSH dan LH Serum
Salah satu cara untuk menentukan cadangan oosit adalah dengan
mengukur jumlah folikel berukuran antral pada fase folikuler awal yang
dikenal sebagai hitung folikel antral. Dua hormon utama menekan sekresi
FSH oleh hipofisis - E2 dan inhibin B. Karena folikel antral sangat sedikit
membuat estrogen tapi mengeluarkan inhibin B, wanita yang kekurangan
folikel antral umumnya akan mengalami peningkatan FSH serum pada
hari ke 2 atau 3 karena kurangnya inhibin B yang disekresikan oleh folikel
yang sedikit.30
Wanita dengan cadangan oosit yang normal pada hari ke-3
umumnya akan menunjukkan FSH serum yang lebih besar dari LH tetapi
FSH akan ≤ 11 mIU / mL. Wanita dengan folikel antral di atas normal,
menghasilkan jumlah total estrogen yang meningkat yang terkait dengan
konversi androstenedion menjadi estrogen. Efek umpan balik positif dari
estrogen pada pelepasan LH dari hipofisis tetapi efek negatif pada sekresi
FSH, sering diwujudkan dengan rasio LH / FSH lebih besar dari 1,8-1.30
29
Pada siklus alami FSH endogen mendorong folikel antral dan
dengan peningkatan E2 serum, FSH serum secara bertahap menurun
yang memungkinkan ovulasi monofolikular dari satu folikel dominan yang
mendapatkan paling banyak reseptor FSH. Tantangan untuk pengambilan
oosit alami adalah untuk mengambil oosit pada interval waktu yang sesuai
dari lonjakan LH untuk memungkinkan perkembangan oosit ke tahap
meta-fase II.30
Sejauh ini meskipun tahap vesikel germinal atau oosit metafase I
dapat dikultur secara in vitro menjadi tahap metafase II dan selanjutnya
dibuahi dan dikriopreservasi untuk transfer embrio selanjutnya, kelahiran
hidup telah dilaporkan dengan perkiraan tingkat kehamilan yang lebih
rendah.30,31
2.3.3 Jenis Siklus IVF Alami
IVF Siklus Alami (NC-IVF)
Dalam IVF siklus alami (NC-IVF) tidak ada obat yang diberikan.
Ketika folikel mendekati matur (folikel kurang lebih berukuran 10 mm),
maka pengambilan oosit dapat direncanakan. Pemicu ovulasi dengan
pemberian hCG diberikan ketika ukuran folikel 15 sampai 20 mm, atau
ketika estradiol serum meningkat. Dalam kasus lonjakan LH, pembatalan
atau melanjutkan pengambilan oosit dapat terjadi.2,35
IVF Siklus Alami yang Dimodifikasi (MNC-IVF)
Dalam MNC-IVF protokol gonadotropin digunakan untuk
menstimulasi pertumbuhan folikel. Protokol yang berbeda mulai
30
memberikan FSH pada tahapan yang berbeda dalam siklus tetapi semua
protokol menggunakan periode stimulasi singkat yang sama selama dua
sampai empat hari.2,7
Wanita yang lebih muda (berusia 35 tahun atau lebih muda)
dengan siklus menstruasi yang teratur dan kadar serum FSH basal yang
tinggi yang menginginkan kehamilan dapat ditawarkan MNC-IVF sebelum
beralih ke donasi oosit ketika penyebab sekunder dari infertilitas
membutuhkan tindakan IVF atau ICSI.7,36
Penggunaan MNC-IVF merupakan alternatif yang berharga dari
COH pada responder buruk berusia muda dan ini sejalan dengan
meningkatnya minat dalam transfer embrio tunggal dan penurunan
kehamilan multipel. Alternatif ini harus dipertimbangkan pada pasien yang
membutuhkan IVF, yang menunjukkan bukti endokrinologik penuaan
ovarium, dan yang memiliki satu atau dua pembatalan siklus COH.7
2.3.4 Indikasi
Indikasi untuk siklus alami termasuk wanita yang ingin benar-benar
menghindari obat fertilitas yang dapat diinjeksi sebagai bagian dari
pengobatan dan wanita dengan ovarium polikistik. Siklus alami juga
menjadi teknologi reproduksi yang dibantu yang disukai bagi perempuan
yang lebih tua, bahkan dengan menggunakan sejumlah besar obat
fertilitas, yang mungkin tidak mampu menghasilkan lebih dari 1-2 telur.37
Indikasi untuk IVF adalah infertilitas tuba, infertilitas yang tidak
dapat dijelaskan, endometriosis, infertilitas faktor servikal, infertilitas faktor
pria, dan kegagalan inseminasi donor.38
31
2.3.5 Kontraindikasi
Kontraindikasi untuk menjalani IVF mencakup:39
Penyakit somatik (terapeutik) dan mental yang menjadi kontraindikasi
untuk kehamilan dan persalinan;
Malformasi kongenital dan cacat yang diperoleh dari rongga uterus
yang membuat implantasi embrio atau mengandung menjadi tidak
mungkin;
Tumor ovarium;
Tumor jinak uterus yang membutuhkan operasi;
Penyakit inflamatorik akut di setiap lokasi;
Neoplasma ganas di setiap lokasi termasuk mereka dengan riwayat
medis di masa lalu.
2.3.6 Keuntungan dan Kerugian
Potensi keuntungan dari NC-IVF DAN MNC-IVF adalah sebagai
berikut:2,38
Ketiadaan yang hampir lengkap dari kehamilan kembar
risiko yang sangat rendah dari sindrom hiperstimulasi ovarium
berkurangnya lama stimulasi
penurunan stres fisik dan emosional karena stimulasi ovarium tidak
menggunakan atau hanya menggunakan protokol dosis yang sangat
rendah
pengurangan biaya
32
Tidak ada siklus istirahat setelah kegagalan siklus yang diperlukan
Siklus alami memiliki banyak keuntungan potensial. Dalam
beberapa penelitian, dalam sebagian besar kasus satu embrio ditransfer
dan tingkat kehamilan ganda mendekati nol. Dalam uji coba terkontrol,
untuk kelompok IVF dengan stimulasi tingkat kehamilan ganda tidak
disebutkan dalam sebagian besar studi, tapi ia sangat tinggi (13 dari 48
kehamilan adalah multipel) di mana ia disebutkan. Dalam penelitian di
mana stimulasi ovarium minimal dengan CC yang diberikan, tingkat
kehamilan multipel adalah 9,5%. Jelas, kehamilan kembar adalah
konsekuensi dari kebijakan transfer embrio, dan bukan dari stimulasi
ovarium itu sendiri, dan dapat dihindari dengan mengganti embrio tunggal.
Strategi ini masih memungkinkan untuk pemilihan embrio berkualitas baik,
yang meningkatkan tingkat kehamilan sementara mengarahkan pada
kehamilan tunggal. Laporan mengenai subyek ini menunjukkan tingkat
kehamilan yang sangat baik dari 27,0 - 48,3% per transfer embrio
tunggal.40,41,42,43 Penambahan kehamilan setelah transfer embrio cadangan
beku dicairkan meningkatkan tingkat persalinan per pengambilan oosit
lebih jauh. Namun, sejauh ini, transfer embrio tunggal elektif hanya
diusulkan untuk pasien terpilih dengan prognosis yang baik dan jauh dari
standar di sebagian besar pusat IVF.38,44,45,46
Meskipun kriopreservasi dari embrio cadangan dan transfer mereka
selanjutnya berkontribusi pada tingkat kehamilan IVF yang distimulasi,
dilema hukum, etika dan agama yang disebabkan oleh generasi embrio
33
cadangan setelah IVF dengan stimulasi dapat dihindari dengan
menggunakan siklus alami.38
Per siklusnya, siklus alami secara fisik kurang menuntut daripada
IVF dengan stimulasi dan mungkin oleh karena itu kurang emosional.47
Per siklusnya, siklus alami lebih murah daripada IVF dengan
stimulasi, karena kurang memakan waktu untuk laboratorium dan personil
medis serta pasien, dan membutuhkan lebih sedikit obat hormonal. Biaya
per-siklus siklus IVF alami 20 - 23% daripada mereka dengan siklus
stimulasi.34,38
Kriopreservasi setelah MNC-IVF dan NC-IVF umumnya tidak
memungkinkan, sehingga tidak ada embrio yang tersedia untuk
pembekuan. Oleh karena itu, NC-IVF dan MNC-IVF dapat lebih disukai
untuk pasangan yang keberatan akan pembekuan embrio karena alasan
budaya atau agama.2
Kerugian potensial dari NC-IVF meliputi:2,38
tingkat pembatalan yang tinggi (karena lonjakan LH prematur)
kemungkinan penurunan kelahiran hidup per siklus yang dimulai
kemungkinan penurunan transfer embrio setelah siklus pencairan
Terapi secara fisik kurang menuntut daripada terapi COH, dan
biasanya tidak ada siklus istirahat yang diperlukan setelah kegagalan
terapi. Terapi oleh karena itu dapat diulang setelah siklus ini. Namun,
karena hanya satu oosit yang diambil, dan oleh karena itu hanya satu
embrio yang dimplantasi, tingkat kehamilan per wanita per siklus adalah
rendah yaitu sebesar 6% - 7%.35,38
34
2.3.7 Teknik
Siklus IVF Alami
Pasien yang menjalani pengukuran hormonal dasar pada Hari ke-2
dari siklus menstruasi dan setelah itu dipantau dengan pemeriksaan
hormonal [kadar estradiol (E2), progesteron (P), FSH dan LH] dan USG
untuk penilaian pertumbuhan folikel setiap dua hari, dari hari ke-7 atau ke-
8 siklus dan seterusnya. Ketika folikel berukuran > 16 mm diamati,
pemicuan ovulasi dilakukan dengan 5000 IU hCG i.m.. Pengambilan oosit
dilakukan 32 jam setelah pemberian hCG. Flushing folikuler dilakukan
secara sistematis, karena hanya satu folikel yang dijumpai pada sebagian
besar kasus.48
MNC-IVF dan NC-IVF memiliki cara pengambilan oosit yang sama
seperti COH-IVF, yaitu dengan USG vagina dan biasanya dengan sedasi
ringan.2
Teknik Siklus Alami yang Dimodifikasi
Setelah enam hari stimulasi ovarium atau ketika folikel terbesar
berukuran 14 mm, maka antagonis GnRH (dengan jumlah hari yang
bervariasi sesuai dengan protokol yang berbeda) diberikan untuk
menekan sekresi LH untuk mencegah ovulasi dini. Dua sampai tiga ampul
hMG ditambahkan setiap hari selama pengobatan antagonis.2,49
35
Ketika folikel utama mencapai ukuran minimal 16 sampai 18 mm,
ovulasi dipicu dengan cara yang sama seperti pada COH-IVF, tetapi
hanya satu oosit yang sepenuhnya tumbuh dan diambil.2
Induksi ovulasi dimulai pada hari ke-2 siklus dengan hMG atau FSH
rekombinan dengan dosis minimal 225 IU / hari.49
Terlepas dari pemulihan hipofisis segera setelah menghentikan
antagonis GnRH, dukungan fase luteal meningkatkan angka kehamilan
untuk MNC-IVF.2
Siklus Alami dengan Penggunaan NSAID
Kunci keberhasilan program NC-IVF adalah seni untuk memahami
pola siklus hormonal pasien dan teknik untuk mengendalikan lonjakan LH
dan ovulasi. Beberapa metode memiliki telah disajikan dan dipublikasikan
dalam literatur, dan semuanya bekerja, tetapi juga memiliki kelebihan dan
ketidaknyamanan. Selama lebih dari satu dekade obat anti inflamasi non-
steroid (NSAID) telah dipelajari sebagai obat yang efektif mencegah
ruptur folikel selama proses ovulasi.50
Ovulasi adalah proses yang kompleks dengan beberapa langkah.
Ia dimulai dengan lonjakan hormon LH pre-ovulasi, yang memicu ekspresi
serangkaian gen yang menentukan peristiwa biokimia yang menyebabkan
pelepasan oosit matur dari ovarium. Gen yang mengkode reseptor
progesteron dan enzim siklooksigenase-2 (COX-2) tampaknya penting
untuk ovulasi. Setelah lonjakan LH, yang memulai beberapa langkah dari
proses, seperti kembalinya proses meiosis, ekspansi kumulus, ruptur
36
dinding folikel yang dimediasi oleh serangkaian enzim proteolitik, dan
akhirnya, pelepasan kompleks oosit kumulus dari jaringan ovarium.50,51
Efek NSAID adalah untuk menghambat COX-2, salah satu enzim
utama yang memfasilitasi proses ovulasi, membatasi produksi
prostaglandin dan mencegah ruptur folikel dengan pelepasan oosit.52
Tabel 4. NSAID untuk pencegahan ovulasi prematur50
NSAID yang berbeda telah dipelajari untuk mencegah ovulasi,
Indometasin, Ibuprofen, Diklofenak atau Meloxicam, untuk kontrasepsi
emergensi. Uji coba lain telah mengeksplorasi NSAID untuk mengontrol
ovulasi spontan selama NC-IVF.50
Dosis pertama NSAID dimulai dari pagi ketika LH meningkat, atau
pada saat injeksi pemicu, sampai malam sebelum pengambilan telur.
Berikut adalah contoh untuk protokol dengan menggunakan Ibuprofen
600 mg / 8 jam. Pasien menjalani uji hormonal pertama-nya pada hari ke-
10 atau 11 dari siklus: E2 + LH. Jika lonjakan LH tidak terlihat pada tes
pertama, ia harus diulang 1 atau 2 hari kemudian, sampai lonjakan LH
terlihat. Atau, juga mungkin untuk menginduksi ovulasi dengan injeksi
analog GnRH 0,1 mg, jika E2 > 250 pg / mL tanpa melihat lonjakan LH.
Pada kasus ini, kita sudah memiliki folikel yang matur, namun lonjakan LH
37
belum mulai. Pada hari lonjakan LH atau induksi ovulasi, pengobatan
dengan Ibuprofen 600 mg / 8 jam harus dimulai, sampai pagi hari ketika
pengambilan telur. Pengambilan telur harus dilakukan 48 jam setelah
lonjakan LH terlihat atau 36 jam setelah induksi ovulasi. Jika, pada hari uji
hormonal, LH sudah > 30 UI / L, pengambilan telur harus dilakukan 36 jam
setelah lonjakan LH terlihat, bukan 48 jam. Transfer embrio segar
harus dilakukan 2-3 hari setelah pengambilan telur. Dukungan luteal harus
dilakukan dengan progesteron vaginal 200 mg / hari sampai tes kehamilan
positif.50
2.3.8 Monitoring
Monitoring terdiri dari USG dan profil hormon (E2, LH dan
progesteron) dan biasanya dimulai pada pagi hari ke-10 dan / atau 12
sesuai dengan panjang siklus pasien. Ketika folikel utama mencapai 18
mm dengan kadar E2 bersamaan ≥ 250 pg / ml, pengambilan oosit
dijadwalkan. Pengambilan oosit biasanya dilakukan 30-34 jam setelah
memicu meskipun dalam beberapa kasus di mana lonjakan LH awal
terdeteksi ia diantisipasi 20-30 jam setelah memicu.53
Teknik monitoring lainnya dapat dilakukan dengan pemeriksaan
hormonal [kadar estradiol (E2), progesteron (P), FSH dan LH] dan USG
untuk penilaian pertumbuhan folikel setiap dua hari, dari hari ke-7 atau ke-
8 siklus dan seterusnya. Ketika folikel berukuran > 16 mm diamati,
pemicuan ovulasi dilakukan dengan 5000 IU hCG i.m..48
38
2.3.8 Efikasi Siklus Alami
Tingkat pembatalan pengambilan oosit
Dalam siklus alami, hasilnya terhambat oleh tingginya (28,9%)
tingkat pembatalan per siklus yang dimulai.38 Ada dua pendekatan dalam
merencanakan pengambilan oosit. Pertama yaitu dengan merencanakan
pengambilan oosit dengan memicu ovulasi dengan hCG dan dengan
membatalkan siklus dalam kasus lonjakan LH terjadi. Yang kedua adalah
dengan merencanakan pengambilan oosit menurut waktu lonjakan LH
spontan.38
Nargund pada tahun 2001 melaporkan penggunaan yang sukses
dari indometasin untuk menunda ruptur folikel. Strategi yang menarik
untuk menurunkan tingkat pembatalan karena peningkatan LH atau
ovulasi yaitu penggunaan antagonis GnRH, yang diberikan setelah
dominasi folikuler telah dikembangkan dan hanya selama beberapa hari
saja.34 Ada tiga laporan tentang pendekatan ini; dalam penelitian Pelinck
dkk, tingkat pembatalan karena ovulasi berkisar antara 0,0-9,0%.38
Tingkat pembatalan per siklus dalam penelitian yang dilakukan oleh
Janssens dkk (2000) pada 75 siklus alami adalah 18,6%.54
Tingkat aspirasi folikel dan pemulihan oosit
Faktor lain yang berkontribusi terhadap tingkat keberhasilan yang
rendah dari siklus alami adalah %tase yang lebih rendah dari keberhasilan
pengambilan oosit (57,1-100,0%). Flushing folikel selama pengambilan
39
oosit dapat meningkatkan efikasi prosedur, tetapi membuat prosedur
menjadi kurang nyaman bagi pasien.38
Ingerslev dkk melakukan penelitian komparatif antara siklus dengan
klomifen sitrat dan tanpa stimulasi. Jumlah oosit yang diaspirasi lebih
besar pada kelompok dengan klomifen sitrat (85,6%) dibandingkan
dengan kelompok tanpa stimulasi (64,9%).55
Dalam penelitian retrospektif Zayed dkk. yang melibatkan 162
siklus, tingkat pengambilan oosit per siklus yang direncanakan adalah
89%. Sebuah tinjauan retrospektif berikutnya oleh penulis yang sama
membandingkan luaran siklus alami berdasarkan pada apakah
penjadwalan dilakukan menurut terjadinya lonjakan LH spontan atau
dengan menggunakan injeksi hCG terminal. Pada kelompok lonjakan LH
(534 siklus) telur dikumpulkan pada 81% dari siklus yang dijadwalkan,
sedangkan pada kelompok hCG (241 siklus) tingkat ini sedikit lebih
rendah, yaitu 76%. Para penulis menyimpulkan bahwa dibandingkan
dengan pemantauan LH dua kali sehari pemberian hCG tidak memiliki
manfaat sehubungan dengan telur yang dikumpulkan atau kehamilan
yang diperoleh.35,56
Serial MNC-IVF yang terbesar yang diterbitkan oleh Pelinck dkk.,
melaporkan hasil dari 1.048 siklus, yang menemukan 66% tingkat
pengambilan oosit per pengambilan yang dijadwalkan. Hal ini
menunjukkan bahwa penggunaan antagonis GnRH tidak secara
substansial meningkatkan luaran dibandingkan dengan protokol bebas
antagonis GnRH. Namun, dalam uji coba secara acak yang lebih baru dari
40
kelompok yang sama tingkat pengambilan oosit berhasil meningkat
menjadi 73% (dari 68%) dengan penggunaan NSAID untuk mencegah
ovulasi dini.57,58
Nargund dkk (2001) melaporkan tingkat pengambilan oosit sebesar
81,6%.34
Janssens dkk (2000) melaporkan tingkat pemulihan oosit sebesar
67% per siklus yang dimulai dan 82% per pengambilan oosit.54
Tingkat fertilisasi dan transfer embrio
Dalam siklus alami, beberapa embrio tersedia untuk ditransfer
dalam beberapa kasus, setelah aspirasi folikel sekunder. Dalam satu
penelitian, tingkat fertilisasi yang rendah ditemukan pada oosit yang
berasal dari folikel sekunder dibandingkan dengan oosit yang berasal dari
folikel dominan (41,0 vs 100,0%), tetapi tingkat kehamilan lebih tinggi
setelah transfer beberapa embrio daripada setelah transfer satu embrio
(31,2 vs 13,0% per transfer embrio). Hal ini menunjukkan bahwa embrio
berikutnya dari oosit sekunder mampu menghasilkan kehamilan, atau
produksi beberapa embrio adalah penanda keberhasilan dari kehamilan
folikel dominan.38
Nargund dkk (2001) melaporkan bahwa dari 142 pengumpulan
oosit yang berhasil, 100 (70%) difertilisasi dan 96 embrio ditransfer.34
Dalam penelitian komparatifnya, Ingerslev dkk melaporkan tingkat
fertilisasi sebesar 47,1% dibandingkan dengan tingkat 60,3% pada
kelompok dengan klomifen sitrat.55
41
Sebuah studi kohort retrospektif dilakukan di sebuah pusat
infertilitas swasta untuk mengevaluasi penggunaan NSAID pada terapi
siklus alami- IVF. Sebanyak 1.865 siklus alami tingkat pertama yang
dilakukan selama tahun 2009-2010 dievaluasi. Dosis rendah NSAID
pasca-memicu diberikan dengan cara non-acak pada siklus risiko tinggi
ovulasi di mana lonjakan LH segera terdeteksi pada hari memicu.
Penggunaan NSAID dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah secara
signifikan dari ovulasi dini (3,6% vs 6,8%, OR disesuaikan 0,24, 95% CI
0,15-0,39, P <0,0001) dan tingkat transfer embrio yang lebih tinggi (46,8%
vs 39,5%, OR disesuaikan 1,38, 95% CI 1,06-1,61, P = 0,012) per siklus
yang dijadwalkan.59
Siklus alami telah disarankan sebagai terapi IVF alternatif. Namun,
keberhasilannya terbatas karena tingkat ovulasi prematur yang tinggi,
sehingga tingkat transfer menjadi rendah. Von Wolff dkk meneliti apakah
dosis rendah klomifen sitrat mengurangi tingkat ovulasi dini dan
meningkatkan tingkat transfer. Dari 112 wanita yang dilibatkan (usia 35,2
± 4,5 tahun) 108 menjalani satu siklus alami dengan human chorionic
gonadotropin (HCG) untuk menginduksi ovulasi dan 103 menjalani satu
siklus alami dengan klomifen 25 mg / hari dari sekitar hari ke-7 sampai
pemberian HCG. Klomifen mengurangi tingkat ovulasi dini, dari 27,8%
menjadi 6,8% tanpa klomifen (P <0,001) dan meningkatkan tingkat
transfer dari 39,8% menjadi 54,4% (P = 0,039).60
Roesner melakukan penelitian retrospektif klinis pada 159 pasien
yang menderita infertilitas selama setidaknya 5 tahun yang menjalani 463
42
pengambilan oosit untuk NC-IVF / ICSI. Fertilisasi terjadi pada 59,4%
yang mengarah pada PR / transfer 13,0%.61
Tingkat implantasi
Tingkat implantasi per embrio setelah siklus alami cukup dapat
diterima sampai dengan 50,0%. Penelitian dengan tingkat implantasi yang
lebih rendah termasuk responder yang buruk dan pasien dengan riwayat
beberapa terapi IVF yang tidak berhasil. Tingkat implantasi dari embrio
yang diperoleh setelah IVF dengan stimulasi ovarium agak rendah pada
percobaan terkontrol (7,0 ± 9,0%), meskipun mengingat bahwa penelitian
ini tidak begitu baru, ini mungkin sebagian mencerminkan keterampilan
laboratorium yang buruk.38,62
Ada kemungkinan bahwa, dibandingkan dengan siklus IVF dengan
stimulasi, endometrium dalam siklus alami lebih reseptif. Laporan Basir
dkk mengklaim penurunan reseptivitas endometrium yang disebabkan
oleh kadar hormon steroid di atas fisiologis setelah stimulasi ovarium
untuk IVF. Kadar fisiologis hormon steroid seperti yang dijumpai dalam
siklus IVF tanpa stimulasi secara teoritis dapat menyebabkan reseptivitas
endometrium yang lebih baik. Di sisi lain, tingkat implantasi per embrio
dapat menurun dengan fakta bahwa biasanya tidak ada seleksi embrio
yang memungkinkan karena hanya satu yang diperoleh.63,64
Ingerslev melaporkan tingkat implantasi yang lebih rendah dalam
kelompok dengan siklus alami (13,8%) dibandingkan dengan kelompok
dengan stimulasi (25,9%).55
43
Tingkat kehamilan
Tingkat kehamilan yang sedang berlangsung per siklus yang
dimulai adalah masing-masing 6,8% dan 8,2% pada penelitian di mana
pengambilan oosit dibatalkan atau tidak dibatalkan dalam kasus
peningkatan LH. Tingkat kehamilan bagaimanapun lebih tinggi pada
pasien tanpa lonjakan LH (32,0% dan 15,9% per siklus) dibandingkan
pada mereka dengan lonjakan LH (11,5% dan 8,3% per siklus).38
Untuk penilaian yang akurat dari efikasi siklus alami, tingkat
kehamilan kumulatif lebih berguna daripada tingkat kehamilan per siklus
yang dimulai. Analisis tabel kehidupan dalam tiga penelitian menunjukkan
tingkat kehamilan kumulatif 43,0 dan 41,7% setelah tiga dan lima aspirasi
oosit, dan 46,0% setelah empat siklus yang dimulai.34,38
Dalam penelitian Nargund dkk, dari 96 embrio yang ditransfer, 23
(24% per embrio transfer) menghasilkan kehamilan.34 Roesner
melaporkan tingkat kehamilan klinis sebesar 10,9% dengan 33,3% tingkat
keguguran yang sesuai dengan literatur saat ini.61
PR yang tinggi (56,0%) dalam penelitian Papolu dkk mungkin
sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa hingga 2,8 ± 1,1 embrio ditransfer.
Trokoudes dkk mencapai tingkat kehamilan 53,3%, namun hanya embrio
yang mencapai blastulasi dini atau lanjut yang ditransfer. Dalam penelitian
Ng dkk, tingkat kehamilan 50% mungkin berhubungan dengan ukuran
populasi penelitian yang kecil (n = 19 pasien, n = 32 siklus).61
Kawachiya dkk (2012) melaporkan kehamilan klinis (39,1% vs
35,9%) dan tingkat kelahiran hidup per transfer embrio (31,3% vs 31,4%)
44
yang sebanding antara siklus dengan NSAID atau tanpa penggunaan
NSAID. Namun, dalam serial retrospektif ini, pemakaian NSAID dosis
rendah jangka pendek secara positif mempengaruhi siklus alami dengan
mengurangi laju ovulasi dini yang tidak diinginkan dan meningkatkan
proporsi siklus yang mencapai transfer embrio.59
Tingkat Kelahiran Hidup
Tingkat kelahiran hidup secara keseluruhan per pengambilan oosit
yang dijadwalkan rendah (6,5%) dalam serial Bodri dkk (2014) pada
kelompok usia muda (<38 tahun). Dalam penelitian lain dari kelompok
mereka dengan 1.865 siklus alami di mana embrio ditransfer sebelumnya
pada hari ke-2 sampai 3, tingkat siklus yang dibatalkan jauh lebih rendah,
dan lebih banyak siklus yang mencapai ET (43% vs 22%), dengan tingkat
kelahiran hidup yang dapat diterima (14,7% vs 6,5%) per siklus yang
dijadwalkan, yang menggarisbawahi peningkatan efisiensi pembelahan
tahap ET dibandingkan dengan transfer tahap blastokista.65
Tingkat kelahiran hidup yang dilaporkan oleh Nargund adalah
16,7% per transfer embrio.34
Kedem dkk (2014) melakukan penelitian untuk memeriksa apakah
pasien dengan respon ovarium yang buruk (POR) selama siklus IVF / ICSI
konvensional dapat mendapatkan manfaat dari MNC-IVF. Mereka
menemukan bahwa tingkat kelahiran hidup pada POR <1%. Selain itu,
dalam subkelompok pasien dengan POR yang menjalani siklus IVF / ICSI
konvensional sebelumnya dengan hasil hanya satu oosit, tidak ada
kehamilan yang dicapai selama siklus MNC-IVF. Mereka menyarankan
45
bahwa donasi telur harus dipertimbangkan secara serius untuk populasi
ini.66
BAB III
KESIMPULAN
Assisted reproductive technology (ART) mencakup berbagai
metode yang digunakan untuk menghindari sub-fertilitas manusia,
termasuk fertilisasi in vitro (IVF), transfer embrio (ET), transfer gamet
intra-tuba (GIFT), semua prosedur manipulatif yang melibatkan gamet dan
embrio dan modalitas pengobatan untuk menginduksi ovulasi atau
spermatogenesis bila digunakan dalam hubungannya dengan metode di
atas. ART mengatasi berbagai penyebab infertilitas dengan
mengumpulkan gamet, menciptakan embrio dalam laboratorium, dan
mentransfer embrio yang paling layak ke dalam uterus.
46
Fertilisasi in vitro (IVF) melibatkan serangkaian intervensi, yang
termasuk COH dan pengambilan oosit; pengambilan dan persiapan
sperma; fertilisasi in-vitro; dan transfer embrio. Ada beberapa jenis
protokol stimulasi untuk perkembangan folikel, diantaranya adalah
protokol stimulasi ringan dan alami, protokol stimulasi konvensional, dan
protokol dosis tinggi.
Istilah siklus alami harus digunakan bila IVF dilakukan dengan oosit
yang dikumpulkan dari ovarium wanita atau ovarium dalam siklus
menstruasi spontan tanpa pemberian obat apa pun selama siklus. Tujuan
siklus ini adalah untuk mengumpulkan satu oosit yang terpilih secara
alami dengan biaya serendah mungkin.
Siklus alami dapat berupa siklus alami IVF (NC-IVF) dimana tidak
ada obat yang diberikan ataupun siklus alami yang dimodifikasi (MNC-
IVF) dimana protokol gonadotropin digunakan untuk menstimulasi
pertumbuhan folikel.
Dalam siklus alami, hasilnya terhambat oleh tingginya (28,9%)
tingkat pembatalan per siklus yang dimulai. Walaupun begitu, siklus alami
juga banyak memiliki keuntungan potensial, diantaranya adalah ketiadaan
yang hampir lengkap dari kehamilan kembar, risiko yang sangat rendah
dari sindrom hiperstimulasi ovarium, berkurangnya lama stimulasi,
penurunan stres fisik dan emosional karena stimulasi ovarium tidak
menggunakan atau hanya menggunakan protokol dosis yang sangat
rendah, pengurangan biaya, dan tidak ada siklus istirahat setelah
kegagalan siklus yang diperlukan.
47
DAFTAR PUSTAKA
1. Assisted Reproduction. Guideline of the Malaysian Medical Council.
Malaysian Medical Council
2. Allersma T, Farquhar C, Cantineau AEP. Natural cycle IVF for
subfertile couples. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013,
Issue 6. Art. No.: CD010550. DOI: 10.1002/14651858.CD010550
3. Rongieres-Bertrand C, Olivennes F, Righini C, Fanchin R, Taieb J,
Hamamah S, et al.Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization
with the use of a new gonadotrophinreleasing hormone antagonist
(Cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Human
Reproduction 1999;14 (3):683–8.
48
4. Wang SX. The past, present, and future of embryo selection in in vitro
fertilization: Frontiers in Reproduction Conference. The Yale Journal of
Biology and Medicine 2011; 84(4):487–90.
5. Rosen MP, Shen S, Dobson AT, Rinaudo PF, McCulloch CE, Cedars
MI. A quantitative assessment of follicle size on oocyte developmental
competence. Fertility and Sterility 2008;90(3):684–90
6. Geraedts JP, Gianaroli L. Embryo selection and IVF.Human
Reproduction 2012; Vol. 27, issue 9:2876–7.
7. Kadoch IJ, et al. Modified natural-cycle in vitro fertilization should be
considered as the first approach in young poor responders. Fertil
Steril_ 2011;96:1066–8
8. Konsensus Penanganan Infertilitas. Himpunan Endokrinologi
Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI). Perhimpunan Fertilisasi
In Vitro Indonesia (PERFITRI). Ikatan Ahli Urologi Indonesia (IAUI).
Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI).pp.5-17
9. Gnoth, C., Godehardt, E., Frank-Herrmann, P., Friol, K., Tigges, J., &
Freundl, G. Definition and prevalence of subfertility and infertility.
Human Reproduction 2005; 20:1144–1147
10.Report of the Independent Review of Assisted Reproductive
Technologies. Assisted Reproductive Technologies. Review
Committee NHMRC Clinical Trials Centre. 2006
11.RCOG. Fertility: assessment and treatment for people with fertility
problems. 2004.
49
12.National Collaborating Centre for Women's and Children's Health
(NCCWCH) (2004). Fertility: assessment and treatment for people with
fertility problems, National Institute for Clinical Effectiveness, Royal
College of Obstetrics and gynaecologists Press, London
13.Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O,
Mansour R, Nygren K, et al.The International Committee for Monitoring
Assisted Reproductive Technology (ICMART) and theWorld Health
Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology. Human
Reproduction 2009;24:2683–7
14.Farquhar C, Rishworth JR, Brown J, Nelen WLDM, Marjoribanks J.
Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.:
CD010537. DOI: 10.1002/14651858.CD010537.pub2.
15.Sakkas, D. & Gardner, D.K.. Noninvasive methods to assess embryo
quality, Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2005; 17, 283–288
16.Bryant, J., Sullivan, E., & Dean, J.. Assisted reproductive technology in
Australia and New Zealand 2002, Report no. 8, Australian Institute of
Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit, Sydney.2004
17.GlujovskyD, BlakeD, Bardach A, Farquhar C. Cleavage stage versus
blastocyst stage embryo transfer in assisted reproductive technology.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.:
CD002118. DOI: 10.1002/14651858.CD002118.pub4.
50
18.Kjellberg, A.T., Carlsson, P., & Bergh, C. Randomized single versus
double embryo transfer: obstetric and paediatric outcome and a cost-
effectiveness analysis, Human Reproduction 2006, 21, 210–216.
19.Pruksananonda, K., Suwajanakorn, S., Sereepapong, W., &
Virutamasen, P.. 'Comparison of two different fixed doses of follitropin-
beta in controlled ovarian hyperstimulation: A prospective randomized,
double blind clinical trial', Journal of the Medical Association of
Thailand, 2004; 87, 1151–1155.
20.Vlaisavljevic, V., Reljic, M., Lovrec, V.G., & Kovacic, B.. 'Comparable
effectiveness using flexible single-dose GnRH antagonist (cetrorelix)
and single-dose long GnRH agonist (goserelin) protocol for IVF
cycles--a prospective, randomized study', Reproductive Biomedicine
Online 2003; 7, 301–308
21.Ben Yosef, D., Amit, A., Azem, F. et al.. 'Prospective randomized
comparison of two embryo culture systems: P1 medium by Irvine
Scientific and the Cook IVF Medium', Journal of Assisted Reproduction
& Genetics 2004; 21, 291–295
22.Rossi-Ferragut, L.M., Iaconelli, J.A., Aoki, T., Chagas, R.C., Dos
Santos, D.R., Firmbach, P.F. et al.. 'Pronuclear and morphological
features as a cumulative score to select embryos in ICSI
(intracytoplasmic sperm injection) cycles according to sperm origin',
Journal of Assisted Reproduction & Genetics 2003, 20, 1–7.
23.Buckett, W.M.. 'Meta-analysis of ultrasound-guided versus clinical
touch embryo transfer', Fertility & Sterility 2003, 80, 1037–1041.
51
24.Sallam, H.N. & Sadek, S.S.. 'Ultrasound-guided embryo transfer: a
meta-analysis of randomized controlled trials', Fertility & Sterility 2003;
80, 1042–1046.
25.Edi-Osagie, E., Hooper, L., & Seif, M.W. 'Impact of assisted hatching
on live birth rates and outcomes of assisted conception: a systematic
review', Human Reproduction 2003, 18, 1828–1835
26.Sallam, H.N., Sadek, S.S., & Agameya, A.F. 'Assisted hatching—a
meta-analysis of randomized controlled trials', Journal of Assisted
Reproduction & Genetics 2003, 20, 332–342
27.Abu-Hassan, D., Al-Hasani, S., Oehninger, S., & Gosden, R. 'The use
of ICSI for all cases of in-vitro conception (multiple letters)', Human
Reproduction 2003, 18, 893–895.
28.Advanced Assisted Reproductive Technologies. Hong Kong
Sanatorium & Hospital
29.Guyton AC. Textbook of Medical Physiology. 11th edition. Elsevier
Saunders: New York. pp.1013-1014
30.Check JH. Minimal and Natural Stimulations for IVF. Chapter 2.
Available from: http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/32052.pdf
31.Check ML, Brittingham D, Check JH, Choe JK: Pregnancy following
transfer of cryopreserved-thawed embryos that had been a result of
fertilization of all vitro matured metaphase, or germinal stage oocytes:
Case report. Clin Exp Obst Gyn 2001; 28:69-70 (Abstract)
32.Hammoud AO, Gibson M. Minimal Stimulation IVF. Chapter 2.
Available
52
from:http://www.springer.com/cda/content/document/cda_downloaddoc
ument/9781441984555-c1.pdf?SGWID=0-0-45-1140947-p174094767
33.Assessment and treatment for people with fertility problems. Fertility.
NICE clinical guideline 156.pp 8
34.Nargund G, Waterstone J, Bland J, Philips Z, Parsons J, Campbell S.
Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF
cycles. Human Reproduction 2001;16(2):259–62.
35.Zayed F, Lenton EA, Cooke ID. Natural cycle in-vitro fertilization in
couples with unexplained infertility: impact of various factors on
outcome. Human Reproduction 1997; 12(11):2402–7.
36.Jones C, Liu K. Pregnancy After Modified Natural Cycle IVF: Case
Report of a Young Patient With Elevated FSH Levels and Male Factor
Infertility. J Obstet Gynaecol Can 2011;33(2):139–141
37.Natural cycle IVF/M background and overview. Available from:
http://www.marinfertilitycenter.com/natural-cycle-IVFM.html
38.Pelinck MJ, Hoek A, Simons AH, Heineman MJ. Efficacy of natural
cycle IVF: a review of the literature. Human Reproduction update
2002;8(2):129–39
39. Indications and contraindications for IVF. Fertility Clinic. Available from:
http://wewantchild.com/eco/
40.Gerris, J., De Neubourg, D., Mangelschots, K., Van Royen, E., Van de
Meerssche, M. and Valkenburg, M. Prevention of twin pregnancy after
in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection based on strict
53
embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum. Reprod.,
14, 2581-2587
41.Vilska, S., Tiitinen, A., Hyden-Granskog, C. and Hovatta, A. Elective
transfer of one embryo results in an acceptable pregnancy rate and
eliminates the risk of multiple birth. Hum. Reprod., 14, 2392-2395
42.ESHRE Campus Course Report. Prevention of twin pregnancies after
IVF/ICSI by single embryo transfer. Hum. Reprod. 2001; 16, 790-800
43.Martikainen, H., Tiitinen, A., Tomas, C., Tapanainen, J., Orava, M.,
Tuomivaara, L., Vilska, S., Hyden-Granskog, C. and Hovatta, O. One
versus two embryo transfer after IVF and ICSI: a randomized study.
Hum. Reprod. 2001, 16, 1900-1903.
44. Ingerslev, H.J., Hùjgaard, A., Hindkjñr, J. and Kesmodel, U. A
randomized study comparing IVF in the unstimulated cycle with IVF
following clomiphene citrate. Hum. Reprod.2001; 16, 696-702
45.Tiitinen, A., Halttunen, M., Harkki, P., Vuoristo, P. and Hyden-
Granskog, C. Elective single embryo transfer: the value of
cryopreservation. Hum. Reprod. 2001, 16, 1140-1144.
46.Nygren, K.G. and Andersen, A.N. Assisted reproductive technology in
Europe, 1998. Results generated from European registers by ESHRE.
Hum. Reprod. 2001; 16, 2459-2471.
47.Hojgaard, A., Ingerslev, H.J. and Dinesen, J. Friendly IVF: patient
opinions. Hum. Reprod. 2001; 16, 1391-1396
54
48.Polyzos NP, et al. Live birth rates following natural cycle IVF in women
with poor ovarian response according to the Bologna criteria. Human
Reproduction 2012; 27(12): 3481–3486
49.Elizur SE, et al. Modified Natural Cycle Using GnRH Antagonist Can
Be an Optional Treatment in Poor Responders Undergoing IVF.
Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2005; 22(2)
50.Nitzschke, M, Rodríguez F. NSAIDs in natural cycle IVF. IVF Lite
2014;1:158-62
51.Gaytán M, Morales C, Bellido C, Sánchez-Criado JE, Gaytán F. Non-
steroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs) and ovulation: Lessons
from morphology. Histol Histopathol 2006;21:541-56.
52.Duffy DM, Stouffer RL. Follicular administration of a cyclooxygenase
inhibitor can prevent oocyte release without alteration of normal luteal
function in rhesus monkeys. Hum Reprod 2002;17:2825-31
53.Kato K, et al. Minimal ovarian stimulation combined with elective single
embryo transfer policy: age-specific results of a large, single-centre,
Japanese cohort. Reproductive Biology and Endocrinology 2012, 10:35
54.Janssens RMJ, et al. In Vitro Fertilization in a Spontaneous Cycle:
Easy, Cheap and Realistic. Human Reproduction 2000; 15(2): 314-318
55. Ingerslev HJ, et al. A randomized study comparing IVF in the
unstimulated cycle with IFV following clomiphene citrate. Human
Reproduction 2001; 16(4): 696-702
56.Lenton EA. Natural cycle IVF with and without terminal HCG: learning
from failed cycles. Reprod Biomed Online 2007;15:149–55
55
57.Pelinck MJ, Vogel NE, Arts EG, Simons AH, Heineman MJ, Hoek A.
Cumulative pregnancy rates after a maximum of nine cycles of
modified natural cycle IVF and analysis of patient drop-out: a cohort
study. Hum Reprod 2007; 22:2463–70.
58.Rijken-Zijlstra TM, Haadsma ML, Hammer C, Burgerhof JG, Pelinck
MJ, Simons AH, et al. Effectiveness of indometacin to prevent
ovulation in modified natural-cycle IVF: a randomized controlled trial.
Reprod Biomed Online 2013;27:297–304.
59.Kawachiya S, et al. Short-term, low-dose, non-steroidal anti-
inflammatory drug application diminishes premature ovulation in
natural-cycle IVF. Reproductive BioMedicine Online (2012) 24, 308–
313
60.von Wolff M, et al. Low-dosage clomiphene reduces premature
ovulation rates and increases transfer rates in natural-cycle IVF.
Reproductive BioMedicine Online (2014) 29, 209–215
61.Roesner R, et al. Natural cycle IVF: evaluation of 463 cycles and
summary of the current literature. Arch Gynecol Obstet (2014)
289:1347–1354
62.Lindheim, S.R., Vidali, A., Ditkoff, E. and Sauer, M.V. Poor responders
to ovarian hyperstimulation may benefit from an attempt at natural-
cycle oocyte retrieval. J. Assist. Reprod. Genet., 14, 174±176
63.Simon, C., Garcia Velasco, J.J., Valbuena, D., Peinado, J.A., Moreno,
Remohõ, J. and Pellicer, A. Increasing uterine receptivity by
decreasing estradiol levels during the preimplantation period in high
56
responders with the use of a follicle-stimulating hormone step-down
regimen. Fertil. Steril., 70, 234-239.
64.Basir, G.S., O, W., Ng, E.H.Y. and Ho, P.C. Morphometric analysis of
peri-implantation endometrium in patients having excessively high
oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum. Reprod.
2001; 16, 435-440
65.Bodri D, et al. Oocyte retrieval timing based on spontaneous luteinizing
hormone surge during natural cycle in vitro fertilization treatment. Fertil
Steril_ 2014;101:1001–7.
66.Kedem A, et al. Is the modified natural in vitro fertilization cycle justified
in patients with ‘‘genuine’’ poor response to controlled ovarian
hyperstimulation?. Fertil Steril_2014;101:1624–8
57