URAIAN DAN ANALISIS FARMAKOLOGI

II. I. Nama Obat dan Sinonim

* Natrium diklofenak mempunyai sinonim diclofenacum natricum, diclofenak sodium, diklofenaakkinatrium. (Clarke, hal.905; Martindale, hal.35,38)

* Nama kimia natrium diklofenak adalah Natrium[o-(2,6-dikloroanilino)fenil]asetat. (Suplemen I FI IV, hal.1405)

* Secara farmakologi termasuk golongan: NSAIA (Nonsteroidal Anti-Inflamatory Agent) yang juga termasuk golongan analgesik dan antipiretik. (AHFS 2010, hal.2081 dan 3588).

* Secara kimia termasuk golongan turunan asam fenil asetat. (AHFS 2010, hal.3588)

II.2. Bentuk Senyawa Aktif

Bentuk senyawa aktif yang akan digunakan dalam sediaan gel natrium diklofenak adalah bentuk garamnya.

II.3. Mekanisme Kerja Obat

Diklofenak mempunyai aktivitas analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Diklofenak mempunyai kemampuan melawan COX-2 lebih baik dibandingkan dengan indometasin, naproxen, atau beberapa NSAIA lainnya. Sebagai tambahan, diklofenak terlihat/dapat mereduksi konsentrasi intraselular dari AA bebas dalam leukosit, yang kemungkinan dengan merubah pelepasan atau pengambilannya. (GG Ed.11, hal 698)

Mekanisme kerja farmakologi secara pasti belum jelas, namun banyak aksi/aktivitas pada dasarnya adalah menginhibisi sintesis prostaglandin. Diklofenak menginhibisi sintesis prostaglandin di dalam jaringan tubuh dengan menginhibisi siklooksigenase; sedikitnya 2 isoenzim, siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2) (juga tertuju ke sebagai prostaglandin G/H sintase-1 [PGHS-1] dan -2 [PGHS-2]), telah diidentifikasikan dengan mengkatalis/memecah formasi/bentuk dari prostaglandin di dalam jalur asam arakidonat. Walaupun mekanisme pastinya belum jelas, NSAIA berfungsi sebagai antiinflamasi, analgesik dan antipiretik yang pada dasarnya menginhibisi isoenzim COX-2; menginhibisi COX-1 kemungkinan terhadap obat yang tidak dihendaki (drug’s unwanted) pada mukosa GI dan agregasi platelet. (AHFS 2010,hal.2086).

II.4. Nasib Obat dalam Tubuh

1. Absorpsi

Diklofenak pemberian topikal terabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, tetapi konsentrasi plasmanya sangat rendah jika dibandingkan dengan pemberian oral.

Pemberian 4 g Natrium diklofenak secara topikal (gel 1%) 4x sehari pada satu lutut, konsentrasi mean peak plasma sebanyak 15 ng/ml terjadi setelah 14 jam. Pada pemberian gel ke kedua lutut dan kedua tangan 4x sehari (48 g gel sehari), konsentrasi mean peak plasma sebanyak 53,8 ng/ml terjadi setelah 10 jam. Pemaparan sistemik 16 g atau 48 g sehari adalah sebanyak 6 atau 20% jika dibandingkan dengan administrasi oral dosis 50 mg 3x sehari.

Penggunaan heat patch selama 15 menit sebelum pemakaian gel tidak berpengaruh terhadap absorpsi sistemik.

2. Distribusi (AHFS 2010, hal.2087)

Untuk sediaan topikal, seperti gel, diklofenak tidak mengalami distribusi. Sediaan oral, diklofenak terdistribusi ke cairan sinovial. Mencapai puncak 60-70% yang terdapat pada plasma. Namun, konsentrasi diklofenak dan metabolitnya pada cairan sinovial melebihi konsentrasi dalam plasma setelah 3-6 jam. Diklofenak terikat secara kuat dan reversibel pada protein plasma, terutama albumin.Pada konsentrasi plasma 0,15-105 mcg/ml, diklofenak terikat 99-99,8% pada albumin.

Diklofenak pemberian topikal tidak mengalami distribusi.

3. Metabolisme (AHFS 2010, hal.2087; GG Ed.11, hal.698)

Metabolisme diklofenak secara jelas belum diketahui, namun dimetabolisme secara cepat di hati. Diklofenak mengalami hidroksilasi, diikuti konjugasi dengan asam glukoronat, amida taurin, asam sulfat dan ligan biogenik lain. Konjugasi dari unchanged drug juga terjadi. Hidroksilasi dari cincin aromatik diklorofenil menghasilkan 4 -hidroksidiklofenak dan 3 -hidroksidiklofenak. Konjugasi dengan′ ′ asam glukoronat dan taurin biasanya terjadi pada gugus karboksil dari cincin fenil asetat dan konjugasi dengan asam sulfat terjadi pada gugus 4 hidroksil dari cincin aromatik diklorofenil. 3 dan/atau 4 -′ ′ ′hidroksi diklofenak dapat melalui 4 -0. Metilasi membentuk 3 -hidroksi-4 -metoksi diklofenak.′ ′ ′

Diklofenak pemberian topikal tidak mengalami metabolisme.

4. Eliminasi (AHFS 2010, hal.2087 dan GG Ed.11, hal.698)

Diklofenak dieksresikan melalui urin dan feses dengan jumlah minimal yang dieksresikan dalam bentuk tidak berubah (unchanged). Eksresi melalui feses melalui eliminasi biliari. Konjugat dari diklofenak yang tidak berubah dieksresikan melalui empedu (bile), sementara metabolit terhidroksilasi dieksresi melalui urin.

II. 5. Indikasi dan Dasar Pemilihan (AHFS 2010, hal.2081)

Natrium diklofenak dalam bentuk gel diindikasikan untuk:

a. Rheumatoid arthritis dan osteoarthritis akut dan kronis

b. Ankylosing spondylitis

Sodium diklofenak gel 1% digunakan secara topikal untuk osteoarthritis dan nyeri tulang sendi. Gel digunakan pada tulang sendi untuk terapi topikal (contoh: tangan dan kaki). Gel tidak dievaluasi untuk digunakan pada sendi pada punggung (tulang belakang), panggul atau bahu.

Berdasarkan data indikasi tersebut di atas, sediaan gel natrium diklofenak yang akan dibuat diindikasikan untuk osteoarthritis berupa nyeri sendi pada tangan dan kaki. Pemilihan indikasi tersebut didasarkan pada kesesuaian pada pustaka (AHFS 2010, hal.2081, IONI hal 705 dan USPDI 2007, hal.391).

II.6. Kontraindikasi dan Alasannya (AHFS 2010, hal. 2085)

Penggunaan Na-diklofenak dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap diklofenak. Diklofenak juga dikontraindikasikan pada pasien yang mengalami serangan asma, urtikaria, atau reaksi sensitivitas lain yang disebabkan oleh asam asetilsalisilat atau NSAIA lain, karena terdapat potensial terjadi sensitivitas silang antara NSAIA dan asam asetil salisilat yang dapat menyebabkan reaksi anafilaktik parah.

II.7 Dosis dan Perhitungan

Dewasa

* Nyeri sendi bagian bawah (lutut, pergelangan kaki, kaki) karena osteoarthritis = 4 g gel 4x sehari.

* Nyeri sendi bagian atas (siku, pergelangan tangan, tangan) karena osteoartritis = 2 g gel 4x sehari.

Anak-anak

* Tidak dianjurkan untuk anak-anak.

Total pemakaian ke semua sendi tidak boleh melebihi 32 g gel, dengan tidak lebih dari 16 g gel sehari untuk 1 daerah sendi bagian bawah dan tidak lebih dari 8 g gel pada 2 daerah sendi bagian atas. (AHFS 2010, hal.2082)

Untuk memenuhi indikasi di atas dengan kekuatan sediaan 1 % Na-diklofenak maka diputuskan untuk dibuat sediaan gel Na-diklofenak dengan bobot 20 g (mengandung 200 mg Na-diklofenak dalam 20 g).

II.8 Cara Pakai (AHFS 2010, hal. 2082)

Gel 1%

Sejumlah cukup gel, sesuai dengan luas area yang sakit, dioleskan pada sendi yang sakit. Diberikan pijatan secara perlahan untuk memastikan pemakaian gel merata pada seluruh sendi yang sakit. Daerah yang baru dioleskan sediaan didiamkan selama 10 menit sebelum ditutupi dengan pakaian dan 60 menit sebelum mandi. Tangan harus segera dicuci setelah dioleskan gel Na-diklofenak, kecuali bila tangan tersebut adalah daerah yang diobati.

II. 9 Efek Samping (AHFS 2010, hal.2084)

Efek samping yang paling sering terjadi pada pemakaian gel Na-diklofenak adalah dermatitis pada daerah yang diolesi obat. Selain itu, terjadi juga pruritus, eritema, kekeringan atau iritasi.

II. 10 Toksisitas (AHFS 2010, hal. 2086)

Dosis letal akut pada manusia tidak diketahui.

II.11 Interaksi dengan Obat lain dan Akibat Interaksinya

* Hingga kini tidak ditemukan data interaksi pemakaian topikal Na-diklofenak. (Stockley, hal. 97)

* Gel diklofenak dapat berinteraksi dengan NSAIA rute oral. (AHFS 2010, hal.3589)

II.12. Penggunaan Pada Kondisi Khusus

* Kehamilan: hindari penggunaan pada trimester ke-3 karena kemungkinan penutupan ductus arteriosus prematur, hindari penggunaan pada kehamilan akhir karena kemungkinan dapat menunda persalinan.

* Menyusui: hentikan menyusui untuk pemakaian obat karena potensial risiko pada bayi.

* Anak-Anak: efikasi dan keamanan belum terjamin pada pasien anak.

*Geriatri: pada individu 65 tahun/lebih, tidak terdapat perbedaan keamanan dan efikasi dibandingkan dengan pasien dewasa, tetapi peningkatan sensitivitas tetap diperhitungkan.

II. 13. Peringatan (AHFS 2010, hal. 3589)

Hindari kontak dengan mata, luka terbuka, lesi terinfeksi atau dermatitis eksfoliatif.

II. 14. Cara Penyimpanan (AHFS 2010, hal. 2088)

Gel Na-diklofenak harus disimpan pada suhu 25C (25 derajat celcius), tetapi bisa dipaparkan pada rentang temperatur, mulai dari 0C. Gel diklofenak tidak membeku.

II. 15. Bentuk Sediaan yang Beredar di Pasaran

Gel Na-diklofenak 1% Voltaren (Novartis) dan Valtogel (Nufarindo)