MULTIPLE MYELOMA (MM)

PENDAHULUAN

Mieloma Multiple atau Multiple Myeloma (MM) adalah penyakit yang

timbul karena transformasi ganas bentuk terminal limfosit B, yaitu sel plasma.

MM khas memproduksi paraprotein abnormal sehingga digolongkan sebagai

penyakit paraproteinemias. Paraprotein yang dibentuk adalah imunoglobulin yang

bersifat monoklonal, oleh karena itu penyakit ini dimasukkan dalam kelompok

penyakit gamopati monoklonal atau monoclonal gammopathy. Meskipun MM

tergolong tumor ganas yang jarang, hanya 1% dari seluruh keganasan, atau

merupakan 10% dari seluruh keganasan hematologik, MM merupakan keganasan

hematologik kedua setelah limfoma non-Hodgkin.1

Penyakit ini menyerang pria dan wanita, dan biasanya ditemukan pada

usia diatas 40 tahun. Tumor sel plasma (plasmasitoma) paling banyak ditemukan

di tulang panggul, tulang belakang, tulang rusuk dan tulang tengkorak. Kadang

mereka ditemukan di daerah selain tulang, terutama di paru-paru dan organ

reproduksit. Belum diketahui apa penyebabnya dan sampai saat ini belum

ditemukan metode pengobatan yang bisa menyembuhkan penderitanya secara

total. 4

DEFINISI

Mieloma Multipel adalah suatu proliferasi klonal sel plasma neoplastik di

sumsum tulang yang biasanya berkaitan dengan lesi litik multifocal di seluruh

pertulangan tubuh. Mieloma Multipel adalah suatu kanker sel plasma dimana

sebuah klone dari sel plasma yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor

di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang

terkumpul di dalam darah atau air kemih.3

MM ditandai oleh pembentukan paraprotein yang disebut sebagai M-

protein yang bersifat monoklonal, yang dapat dideteksi dalam serum ataupun

1

dalam urine. M-protein dapat terdiri dari molekul immunoglobulin lengkap

(gabungan heavy chain dan light chain) yang terdiri dari IgG, IgA, IgD, IgM atau

IgE. Dapat juga terdiri dari hanya light chain saja (κ atau λ). Sebagian besar MM

tergolong tipe IgG (52 – 60%), sedangkan IgA adalah 20-21%, IgD 1-2%, IgM

0,5%, IgM dan IgE jarang sekali, hanya light chain 15 – 16% dan non secretory 1

– 7%.1

ETIOLOGI

Penyebab pasti dari MM ini belum diketahui. Akan tetapi, predisposisi

genetik, paparan radiasi, rangsangan antigenic yang kroniss dan berbagai kondisi

lingkungan dan pekerjaan mempengaruhi terjadi nya MM ini walau hanya dalam

persentase yang kecil.2

EPIDEMIOLOGI

MM merupakan 1% dari semua keganasan dan 10% dari tumor

hematologik. Rata-rata mengenai pasien berusia 65 tahun. Di Poli Hematology

bagian penyakit dalam RSCM Jakarta rata-rata berumur 52 tahun, berkisar dari 15

tahun sampai usia 72 tahun, dan laki-laki lebih sering daripada perempuan.2

PATOFISIOLOGI

Perkembangan sel plasma maligna mungkin merupakan suatu proses multi

langkah, Adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan penumpukan sel

plasma maligna,adanya perkembangan perubahan di lingkungan mikro sumsum

tulang, dan adanya kegagalan system imun untuk mengontrol penyakit. Dalam

proses multi langkah ini melibatkan di dalamnya aktivasi onkogen

selular,hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan gangguan regulasi gen

sitokin.

Para protein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi, seperti

hipervolemia, hiperviskositas, diathesis hemorrargik dan krioglobulinemia. Faktor

pengaktif osteoklas (OAF) seperti IL1-β, limfotoksin dan tumor nekrosis factor

(TNF) bertanggung jawab atas osteolisis dan osteoforosis yang demikian khas

2

untuk penyakit ini. Karena kelainan tersebut pada penyakit ini dapat terjadi fraktur

(mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemia dan hiperkalsiuria.

Konsentrasi immunoglobulin normal dalam serum yang sering sangat

menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan neutropenia yang kadang-

kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi.

Keluhan dan gejala pada pasien Mieloma Multipel berhubungan dengan

ukuran masa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimia,

imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini,

seperti antara lain para protein dan faktor pengaktivasi osteoklastik (osteoclastic

activating factor/OAF). Pada waktu timbul gejala klinik jumlah total sel plasma

ditaksir 1011 atau 1012.

Faktor pengaktif osteoklast (OAF) seperti IL 1-β, limfotoksin dan tumor

necrosis factor (TNF) bertanggung jawab atas osteoisis dan osteoporosis yang

demikian khas untuk penyakit ini. Karena kelainan tersebut pada penyakit ini

dapat terjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemia, dan

hiperkalsiuria. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum yang sering

sangat menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan netropenia yang

kadang – kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi.

Gagal ginjal pada MM disebabkan oleh karena hiperkalsemia, adanya

deposit myeloid pada glomerulus, hiperurisemia, infeksi yang rekuren, infiltrasi

sel plasma pada ginjal, dan kerusakan tubulus ginjal oleh karena infiltrasi rantai

berat yang berlebihan.

Anemia disebabkan oleh karena tumor menyebabkan penggantian sumsum

tulang dan inhibisi secara langsung terhadap proses hematopoeisis, perubahan

megaloblastik akan menurunkan produksi vitamin B12 dan asam folat.2

3

MANIFESTASI KLINIS

MM harus difikirkan pada pasien di atas 40 tahun dengan anemia yang

sulit diketahui penyebabnya, disfungsi ginjal atau adanya lesi tulang ( hanya , 2%

penderita MM berusia < 40 tahun). Penderita MM biasanya dengan gejala anemia,

nyeri tulang, fraktur patologik, tendensi perdarahan, dan atau neuropati perifer.

Kelainan ini akibat dari tekanan masa tumor atau sekresi protein atau sitokin oleh

sel tumor, atau sel – sel dari produk tumor.2

Pada pemeriksaan fisik biasanya tidak ditemukan kelainan spesifik.

Kadang – kadang terdapat nyeri lokal bagian – bagian tulang. Panjang tubuh

penderita MM yang lanjut dapat banyak menurun karena infeksi vertebrata.

(1) Nyeri: terutama nyeri tulang karena fraktur kompresi pada tempat osteopenia

atau karena lesi litik tulang, biasanya tulang punggung. Keadaan ini

disebabkan oleh aktifitas yang berlebihan dari faktor pengaktif osteoklast

(OAF) seperti IL-1β, TNF-β dan LI-6. Faktor – faktor ini juga menghambat

aktivitas osteoblastik kompensatori. Nyeri lokal dapat juga disebabkan oleh

tekanan tumor pada medulla spinalis dan saraf – saraf yang keluar dari

medulla spinalis.

(2) Gejala anemia: letargi, kelemahan, dispnea, pucat, takikardi, dst

4

(3) Infeksi berulang: ini berkaitan dengan kekurangan produksi antibodi, dan

pada penyakit lanjut, karena netropenia

(4) Nefropati: fungsi ginjal terganggu bila kapasitas absorpsi dari rantai berat

haus (lelah) yang akan menyebabkan nefritis interstitial dengan rantai berat.

Penyebab kedua nefropati adalah hiperkalsemia dengan hiperkalsiuria, yang

menyebabkan prerenal azotemia. Hiperkalsemia dapat menyebabkan

penimbunan di tubulus renal, yang juga menyebabkan nefritis interstitiil.

Penyebab lain gagal ginjal pada MM adalah seringnya menggunakan

antiinflamasi nonsteroid untuk mengatasi nyeri pada MM

(5) Kecendrungan perdarahan abnormal: protein mieloma mengganggu fungsi

trombosit dan faktor pembekuan; trombositopenia terdapat pada penyakit

lanjut.

(6) Kadang – kadang terdapat makroglossia, “carpal turnel syndrome” dan diare

yang disebabkan penyakit amiloid

(7) “Sindroma hiperviskositas” terjadi pada kurang lebih pasien 10% pasien MM

di mana viskositas plasma sudah 4 kali viskositas plasma normal yang

menyebabkan kelainan pada sirkulasi sehingga mengakibatkan disfungsi

organ serebral, paru, ginjal, mata dan organ – organ lain, biasanya berupa

trombosis dengan purpura, perdarahan, kelainan penglihatan, gejala SSP dan

neuropati, dan payah jantung. Ini diakibatkan polimerasi imunoglobin

abnormal dan agak khusus terjadi bila IgA, IgM atau IgD.

(8) Neuropati: umumnya disebabkan oleh kompresi pada medulla spinalis atau

saraf kepala. Polineuropati dapat terjadi oleh karena adanya endapan amiloid

pada polineuronal atau perivaskuler (vasa nervorum), tetapi dapat juga karena

osteoklerotik myeloma. Kadang – kadang merupakan bagian dari sindrom

POEM (polineuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati

dan perubahan kulit).

Diferensial Diagnosis2,6

Monoklonal Gammopathies /Gammopati monoklonal benigna

5

Ditemukan paraprotein dalam serum, terutama pada orang berusia tua, tanpa

bukti yang memastikan adanya mieloma, makroglubinemia atau limfoma., dan

tidak ada penyakit lain yang mendasari. Pada gangguan ini tidak terdapat lesi

tulang, tidak terdapat proteinuria Bence Jones, dan proporsi sel plasma dalam

sumsum tulang normal (<4%) atau sedikit meningkat (<10%). Kadar

immunoglobilin dalam serum biasanya < 20g/L dan menetap dalam waktu 2

atau 3 tahun. Immunoglobulin serum yang lain tidak mengalami penekanan.

Penyakit Waldenstrom / Waldenstrom Hypergammaglobulinemia

(makroglobinemia)

Penyakit limfoproleferatif indolen dengan produksi igM monoklonal. Sering

terjadi pada usia pertengahan atau usia tua. Gejala klinis berkembang sebagai

limfoma yang berkembang lambat. Ada proliferasi sel yang menghasilkan

paraprotein igM monoklonal dan mempunyai persamaan dengan limfosit

maupun sel plasma di sumsum tulang. Ditemukan seluler karakteristik berupa

adanya CD5, CD10, CD20, dan respon terapi yang sama dengan leukemia

limfositik kronik.

Suatu keadaan limfoma limfoplastmasitoid yang menghasilkan paraprotein igM

monoklonal, dengan gejala klinis kelelahan dan penurunan barat badan. Sindrom

hipervisikositas sering ditemukan yang sering menyebabkan gangguan

penglihtan, letargi, kebingungan , kelemahan otot, sejala sistem saraf. Anemia

normokromik normositter yang disebabkan oleh pengenceran darah

(hemodilusi). limfadenopati sedang dan pembesaran hati dan limpa sering

terlihat. Diagnosis ditegakkan dengan menemukan igM monoklonal serum

(biasanya 15 g/L ) bersamaan dengan infiltrasi sumsum tulang atau kelenjar

getah bening oleh sel limfoplasmasitoid., mast cell, dan histiosit.

Limfoma maligna

Sekelompok penyakit heterogen yang disebabkan oleh limfosit ganas yang

biasanya berkumpul dalam kelenjar getah bening dan menyebabkan timbulnya

gambrab klinis limfadenopati, sering ditemukan anemia normositik

normokromik, disertai infiltrasi sumsum tulang.jumlah trombosit dapat normal

atau meningka selama awal penyakit. Pada pemeriksaan histologik KGB

6

terdapat komponen inflamasi yang terdiri dari limfosit, histioit, sel polimorf,

eosinofil, sel plasma dan fibrosisi yang bervariasi.

DIAGNOSIS

Diagnosis MM ditegakkan mulai dari trias diagnostic klasik (sel plasma,

biasanya > 10% + M protein + lesi litik). Pada pemeriksaan radiologis, diagnosis

MM dapat ditegakkan berdasarkan adanya defek tulang fokal dan “ punched-out”,

terutama apabila lesi terdapat divertebra atau kalvarium. Elektroforesis serum dan

urin merupakan alat bantu diagnostic yang penting. Pada 99% kasus, dapat

dideteksi lonjakan monoklonal immunoglobulin lengkap atau rantai ringan

immunoglobulin di dalam serum, urin, dan keduanya.3

Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan:

- Anemia normokrom normositik atau makrositik. Neutropenia dan trombositopenia

ditemukan pada penyakit lanjut.

- LED tinggi

- Peninggian kalsium serum terjadi pada 45% pasien

- Urea darah meninggi diatas 14 mmol/L dan kreatinin serum meninggi pada 20%

kasus.

- Albumin serum rendah ditemukan pada penyakit lanjut.

7

- Pada darah perifer ditemukan penurunan CD4 (T Helper Limfosit) dan

peningkatan CD8 (T Supresor Limfosit).

Kriteria Diagnostik Mieloma Multiple (MM) :

Kriteria Mayor : I. Plasmasitoma pada biopsy jaringan.

II. Sel plasma sumsum tulang >30%

III. M Protein : IgG >35gr/dl, IgA >20gr/dl, kappa atau

lambda rantai ringan pada elektroforese urin.

Kriteria Minor : A. Sel Plasma sumsum tulang 10% - 30%

B. M protein pada serum dan urin (kadar lebih kecil dariIII)

C. Lesi litik pada tulang

` D.Normal residual IgG < 500 mg/L, IgA < 1 g/L, atau IgG

< 6 g/L

Diagnosis MM bila terdapat criteria 1 mayor dan 1 minor atau 3 kriteria

minor yang harus meliputi criteria A + B. kombinasi I dan A bukan merupakan

diagnosis MM.2

Penetapan Stadium MM menurut Durie dan Salmon (1975) :

1. Stadium I (massa tumor rendah : < 0,6 x 1012 sel myeloma per m2)

Hb > 6,2 mmol/L

Kalsium serum normal : < 2,6 mmol/L

Kerangka normal atau paling banyak 1 sarang tulang soliter

Kadar paraprotein relative rendah : - IgG < 50 gr/L

- IgA < 30 gr/L

- sekresi Bence-Jones <4g/24 jam

2. Stadium II (massa tumor intermediet : 0,6 “C 1,2 x 1012 sel myeloma per m2)

kriteria tidak termasuk stadium I dan III

8

3. Stadium III (massa tumor tinggi : >1,2 x 1012 sel Mieloma per m2)

Hb < 5,3 mmol/L

Kalsium serum > 2,6 mmol/L

Kelainan kerangka luas

Kadar paraprotein relative tinggi : - IgG > 70 g/L

- IgA > 50 g/L

- sekresi Bence-Jones 12 g/L

Stadium-stadium ini, tergantung faal ginjal, masih dibagi lagi ke dalam A dan B :

A = kreatinin serum <180 mol/l.

B = kreatinin serum > 180 mol/l.2

TATALAKSANA

Pengobatan ditujukan untuk:

- mencegah atau mengurangi gejala dan komplikasi

- menghancurkan sel plasma yang abnormal

- memperlambat perkembangan penyakit.

Obat pereda nyeri (analgetik) yang kuat dan terapi penyinaran pada tulang

yang terkena, bisa mengurangi nyeri tulang. Penderita yang memiliki protein

Bence-Jones di dalam air kemihnya harus minum banyak-banyak untuk

mengencerkan air kemih dan membantu mencegah dehidrasi, yang bisa

menyebabkan terjadinya gagal ginjal.

Penderita harus tetap aktif karena tirah baring yang berkepanjangan bisa

mempercepat terjadinya osteoporosis dan menyebabkan tulang mudah patah.

Tetapi tidak boleh lari atau mengangkat beban berat karena tulang-tulangnya

rapuh.

9

Pada penderita yang memiliki tanda-tanda infeksi (demam, menggigil,

daerah kemerahan di kulit) diberikan antibiotik. Penderita dengan anemia berat

bisa menjalani transfusi darah atau mendapatkan eritropoietin (obat untuk

merangsang pembentukan sel darah merah). Kadar kalsium darah yang tinggi bisa

diobati dengan prednison dan cairan intravena, dan kadang dengan difosfonat

(obat untuk menurunkan kadar kalsium).

Allopurinol diberikan kepada penderita yang memiliki kadar asam urat

tinggi. Kemoterapi memperlambat perkembangan penyakit dengan membunuh sel

plasma yang abnormal. Yang paling sering digunakan adalah melfalan dan

siklofosfamid. Kemoterapi juga membunuh sel yang normal, karena itu sel darah

dipantau dan dosisnya disesuaikan jika jumlah sel darah putih dan trombosit

terlalu banyak berkurang.

Kortikosteroid (misalnya prednison atau deksametason) juga diberikan

sebagai bagian dari kemoterapi. Kemoterapi dosis tinggi dikombinasikan dengan

terapi penyinaran masih dalam penelitian. Pengobatan kombinasi ini sangat

beracun, sehingga sebelum pengobatan sel stem harus diangkat dari darah atau

sumsum tulang penderita dan dikembalikan lagi setelah pengobatan selesai.

Biasanya prosedur ini dilakukan pada penderita yang berusia dibawah 50 tahun.

Pada 60% penderita pengobatan memperlambat perkembangan penyakit.

Penderita yang memberikan respon terhadap kemoterapi bisa bertahan sampai 2-3

tahun setelah penyakitnya terdiagnosis.

Kadang penderita yang bertahan setelah menjalani pengobatan, bisa

menderita leukemia atau jaringan fibrosa (jaringan parut) di sumsum tulang.

Komplikasi lanjut ini mungkin merupakan akibat dari kemoterapi dan seringkali

menyebabkan anemia berat dan meningkatkan kepekaan penderita terhadap

infeksi.5

PENCEGAHAN

a. Jika pasien didiagnosis menderita multiple myeloma, dianjurkan

untuk menghindari mengangkat benda yang berat. Mengangkat benda yang

berat dapat menyebabkan sembelit. Sebagai tambahan, pasien juga harus

10

menghindari pengobatan sendiri karena dapat menyebabkan munculnya gejala

yang bervariasi.  

b. Untuk mencegah terjadinya penyakit yang berhubungan dengan imunitas perlu

dilakukan beberapa hal seperti : mempertahankan gizi yang baik, menghindari

makanan yang kurang matang, menghindari kontak dengan penderita sakit,

menjaga hygiene perorangan, dan memberikan vaksin pada penderita yang

mampu membentuk antibodi.

PROGNOSIS

Tanpa pengobatan, penderita kanker multiple myeloma mungkin hanya

bertahan hidup setahun. Dengan radioterapi, kemoterapi, dan terapi stem cell,

harapan hidup penderita bisa mencapai lima hingga tujuh tahun.4

11

DAFTAR PUSTAKA

1. http://74.125.153.132/search?q=cache:wmZ6DgwjPGoJ:ejournal.unud.ac.id/

abstrak/6_prof

%2520bakta.pdf+multiple+myeloma&cd=6&hl=id&ct=clnk&gl=id&lr=lang

_id

2. Syahrir, Mediarti. 2007. Mieloma Multipel dan Penyakit Gamopati lain

Dalam Buku Ajar: Ilmu Penyakit Dalam. Editor : W.Sudoyo Aru,dkk. Edisi

ke-4, Jilid II. Jakarta : Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Indonesia. Hal: 739 - 742.

3. Aster, Jon. 2007. Sistem Hematopoietik dan Limfoid dalam Buku Ajar

Patologi. Editor: dr.Huriawati Hartanto,dkk.Edisi 7, Volume 2. Jakarta:EGC.

Hal: 481 - 484.

4. http://cpddokter.com/home/index.php?

option=com_content&task=view&id=192&Itemid=1

5. http://medicastore.com/penyakit/312/

Mieloma_Multipel_multiple_myeloma.html

6. Hoffbrand, A.V. alih bahasa :Lyana Setiawan. Myeloma Multipel dan

gangguan yang terkait dalam Kapita Selekta Hematologi. Dalam edisi

4.Jakarta: EGC,2005.Hal: 200-203

12