Kelainan degeneratif otak yang mempengaruhi gerakan

Gejala disebabkan defisiensi zat kimia di otak yaitu Dopamine; mengapa hal ini terjadi, tak ada yang tahu2

Tahun 1817 James Parkinson di London tremor pada tangan, wajah, gerakan lambat, dan langkah yang kaku.Bahkan setelah 1900, dokter belum dapat mengetahui patologi spesifik Parkinson.Arvid Carlsson menemukan bahwa penderita Parkinson kekurangan dopamine pada substantia nigra tahun 1950.

Terjadi setelah dekade ke 5 kehidupanPenyakit otak tersering setelah Penyakit AlzheimerTidak ada remisi pada Penyakit ParkinsonMeskipun diobati, variasi gejala terjadi dari keparahan, dan waktu pada orang ke orang, hari ke hari, jam ke jam penyakit ini sukar diperkirakan

4

Obat-obatan terbatas saat efektif. Kurang efektif saat timbul efek sampingStress meningkatkan gejala & mengurangi efek obat-obatanPasien sering disertai depresi, kecemasan berat dan gangguan emosiSedikit terjadi gangguan intelekFaktor lingkungan dan genetik mungkin berperan pada perkembangan Parkinsons Disease

5

Tremor (tremor biasanya dimulai pada satu sisi tubuh, tersering pada tangan dan jari)Rigidity (kekakuan pada anggota gerak)Akinesia (kesulitan untuk memulai gerakan dan lamban dalam bergerak)Problem dengan keseimbangan

3

Rest tremor, postural tremorKasar, 3-7 getaran / detikTangan, kaki, badan, bibir

Fenomena Roda Gigi (cogwheel phenomenon)Leher, Lengan, Tungkai, Badan

Kesulitan untuk memulai gerakan dan lamban dalam bergerak/bradikinesia

Muka topeng, kurang berkedip

Mudah terjatuh, propulsiPada stadium lanjut

Dua dari 3 gejala kardinal (TRA)Tiga dari 4 gejala utama (TRAP) Responsif terhadap L-dopaKriteria Klinis

Stadium1 : gejala dan tanda pada satu sisi, terdapat gejala yang ringan, terdapat gejala yang mengganggu tetapi tidak menimbulkan kecacatan, biasanya terdapat tremor pada satu anggota gerak, gejala yang timbul dapat dikenali orang terdekat (teman)2 : terdapat gejala bilateral, terdapat kecacatan minimal, sikap/cara berjalan terganggu3 : gerak tubuh nyata melambat, keseimbangan mulai terganggu saat berjalan/berdiri, disfungsi umum sedang 4 : terdapat gejala yang lebih berat, masih dapat berjalan hanya untuk jarak tertentu, rigiditas dan bradikinesia, tidak mampu berdiri sendiri, tremor dapat berkurang dibanding stadium sebelumnya5 : stadium kakhetik, kecacatan total, tidak mampu berdiri dan berjalan, memerlukan perawatan tetap

TREMOR ISTIRAHAT (kepala, ekstremitas atas dan bawah)0: tidak ada1: ringan dan jarang ada2: ringan tetapi menetap atau sedang, tetapi jarang timbul3: sedang tetapi selalu timbul4: sangat keras dan selalu timbulRIGIDITASDiukur dengan gerak pasif pada sendi besar dengan penderita duduk relaks0: tidak ada1: ringan timbul saat ada aktivasi (slight / detectable only when activated by mirror or other movements)2: ringan hingga sedang3: jelas dan gerak sendi secara penuh dapat dicapai (marked, but full range of motion easily achieved)4: berat dan gerak sendi secara penuh dicapai dengan kesukaran (severe, ranged of motion achieved with difficulty)

BRADIKINESIA tubuh dan hipokinesia ( gerak lamban, malas, sukar menjawab, suara rendah dan malas bergerak )0: tidak aad1: agak lambat, mungkin normal pada orang tua, amplitudo berkurang2: agak lambat ringan, miskin gerak dan amplitudo berkurang3: agak lambat sedang, miskin gerak dan amplitude berkurangSTABILITAS POSTURAL0: normal1: terayun ke belakang dan kembali tanpa dibantu (retropulsion, but recovers unaided)2: tidak ada respons postural dan jatuh bila tidak dipegang3: sangat tidak stabil dan secara spontan kehilangan keseimbangan4: tidak mampu berdiri tanpa dibantu

Care givers:depresi, masalah keuangan, menutup diri, frustrasi, marah, perubahan peran, merubah rencana masa depan

Keluarga:perasaan tidak mampu, masalah keuangan, perubahan peran, frustrasi, resentment

Lingkungan:kurang bersosialisasi, peningkatan biaya kesehatan, penurunan produktivitas7

Neuron dalam substantia nigra (SN), bagian dari otak tengah, mengalami kerusakan. Neuron ini menghasilkan dopamin.

UsiaHerbisidaPestisidaPolutan logamObat-obatanGenetik

Jenis Kelamin Pria>wanita

Usia - 0.3% populasi- 3% yang berusia > 65 tahun;- Hanya 5-10% pasien didiagnosis PD sebelum usia 40 (young-onset Parkinsons Disease)

Lokasi 10% Sering pada pasien yang tinggal di daerah pedesaan pestisida

Gaya hidup Merokok dan kafein menurunkan risiko PD hingga setengahnya, tetapi mekanismenya tidak diketahui

Anti-oksidan - Satu studi di Netherlands asupan rendah Vitamin E PD

EtnisInsiden PD pada orang Asia dan Afrika kulit hitam < kulit putihkulit hitam Afrika < kulit hitam AmerikaMeskipun pembentukan Lewy Body di otak penduduk Nigeria mirip dengan populasi negara barat

Source: Anthony et al., New England Journal of Medicine

Paraquat Herbisida yang digunakan untuk tanaman jagung, kedelai, kapas, dan buah-buahan

Maneb Fungisida yang digunakan untuk tanaman kentang, tomat, dan jagung

Source: Lazaroff, ENS

Ketidak seimbangan saraf dopaminergik dan kolinergikDAAKNORMAL (AK=DA)PENYAKIT PARKINSON(AK>DA)AK = ASETIL KOLINDA = DOPAMIN

B R A I NGanglia basalisAcetylcholinNormalDopaminAcetylcholinPDPeroksideRadical HTissue damageAnticholinergic(Trihexylphenidyl)MAOMAO I ( selegiline )D2Dopamin ReceptorLevodopaLevodopaDopaminDecarboxylaseDecarboxylase Inhibitor(Benzeraside)(carbidopa)3 OMDCOMTCOMT Inhibitor (entacapone)BLOOD BRAIN BARIERPERIFERDecarboxylaseDopamin AgonistErgot (bromocryptin) Non Ergot (pramipexole)

Young-onset Parkinson genetikPasien yang didiagnosis < usia 40

Late-onset Parkinson keterlibatan genetik ???Pasien yang didiagnosis > usia 50

Faktor genetik lebih menonjol sebagai penyebab Young-Onset PDDijumpai mutasi kromosomMutasi pada DNA MitokondriaContoh kasus Michael J. Fox

Dua penelitian utama:Satu studi orang kembar tahun 1999 tdk ada bukti keterlibatan genetik

Studi 2001 kemungkinan 2 gen yang bertanggung jawab terjadinya PD

Satu studi oleh the National Academy of Sciences/National Research Council World War II Veteran Twins Registry

Penelitian melibatkan 16,000 pasang orang kembar

Terapi bersifat simtomatik

Meningkatkan DopaminergikMenurunkan KolinergikPembedahan

L-dopa + Dopa dekarboksilase InhibitorSlow released L-dopa pelepasan Dopamin (Amantadin, Nikotin)Agonis Dopamin (Pramipexole, Bromokriptin) degradasi Dopamin (Comt inhibitor: Entacapone, MAOB inhibitor: Selegilin)Meningkatkan Dopaminergik

Menurunkan kolinergik Trihexyphenidyl, Sulfas Atropin

PembedahanBila Tx medis gagalPalidotomi, TalamotomiDeep brain stimulation

ALGORITMA PENATALAKSANAANPENYAKIT PARKINSONKonsensus POKDIGangguan GerakPERDOSSI 2003

Stimulasi langsung reseptor dopamin Tidak memerlukan konversi presinaptik Tidak terjadi kompetisi di usus dan BBBAktivasi reseptor selektif mungkin terjadiCara pemberian yang berbeda-beda

1/IC 50Dopamine Agonists: Receptor Specificity -- D2 Subfamily Adapted from Piercey MF et al, European Journal of Pharmacology. 312(1996)35-44In-vitro data. The comparative clinical significance has not been established

ergot side effects (coronary vasoconstriction, Raynauds phenomenon,retroperitoneal fibrosis, pleural pulmonary fibrosis); NS = non significant

Qds = quarter die sumendus (four times daily); tds = ter die sumendus(three times daily); od = omni die (once daily)

Sifrol (pramipexole) : Dopamin agonist non-ergot yang secara selektif terikat terutama pada reseptor D3 dari subfamili D2

Pramipexole ONHN HCIRopinirole C10 H17 N3 S . 2 HCl . H2O(S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hydro-6-(propylamino) benzothiazole

AbsorptionRapidly absorbed: peak concentration between 1 - 3 hoursAbsolute bioavailability >90% Can be administered without regard to mealsDistributionProtein binding

Penyakit Parkinson lanjut kombinasi dengan L dopa

Penyakit Parkinson dini

Setiap 5 hariDosisDosis total sehari10,1250,37520,250,7530,51,540,752,25

Penghentian terapi :

Dikurangi bertahap dengan 0,75 mg / hari, setelah itu dikurangi jadi 0,375 mg / hari.

Klirens KreatininDosis

> 50 ml/menittetap

20 50 ml / menit2 X 0,125 mg< 20 ml / menit1 X 0,125 mg

Pasien dengan gangguan fungsi hati :

Tidak perlu penyesuaian karena ekskresi lewat hati < 2 %

MualKonstipasiRasa ngantuk (sleep attack)

E.S. cenderung hilang bila terapi dilanjutkanMengantuk terjadi dengan dosis > 1.5 mg/hariTitrasi cepat terjadi hipotensi, oedema perifer

Percentage of patientsJAMA 284:1931-8,2000time (month)

Penderita Jenis kelamin Umur(tahun) Lama (tahun)1wanita74102wanita7523pria661,54pria800,25wanita6636pria7117pria63168pria6459pria68110wanita496

DATA OBSERVASI

NMJKUMURLamaHYR1TR1RIG1BRD1PI1AntiKolLevodopaDop.AgonistESZnWnt741053434++--SRWnt75223221----ADPr661.511110++-ngantukAlPr800.241223---insomniaMsWnt66331123++--BsPr71122210++--MnPr631632321++-ngantuk, mlt.keringWSPr64533310++-Mlt.keringDnPr70233311++-SrWnt63522321++-

HYR2TR2RIG2BRD2PI25343423111101104112331123211103122132210

HASIL OBSERVASI

- 8 pasien skor Hoehn & Yahr yang masih tetap sama- 4 pasien perbaikan tremor- 5 pasien perbaikan rigiditas- 1 pasien perbaikan bradikinesia- 8 pasien skor instabilitas postural belum berubah- 4 pasien efek samping : insomnia,mengantuk, dan mulut kering

Number of PatientsJAMA 284:1931-8,2000at 2 years

Sifrol

DA non ergotBromocr

DA ergotL dopaSelegilin

MAO IEntacapone

COMT IPP diniya tidakyatidakMonoterapiyatidak ya?tidakDosis L dopa27 %-n.aya12 %ADL27 % 14 %yayayaMotorik 34 % 24 %yasedikit22 %

*While the disease gets a lot of focus because it has affected many famous and prominent figures, the disease affects a over a million people in North America*4 points on this slide*6 points on this slide80,000 people in Australia live with Parkinsons Disease this is 100% increase in the estimates of 2 years ago (this figure was recently published in the Medical Journal of Australia by Drs Fung, Morris (Westmead) and Pell (St Vincents))There is no remission with Parkinsons Disease once you have it, it doesnt go away or become silent

*5 points on this slide*4 points on this slide (TRAP)Tremor - An involuntary movement which may affect the head , limbs, or entire body, Increases with STRESSCeases during sleep, Decreases with intentional movement, Pill rolling tremor is most prominent in fingers and hand, Can affect every day tasks such as Eating , Drinking, Speaking (voice becomes quiver like), Writing becomes very shaky and hard to read, More pronounced at end of doseRigidity - PWP are not as aware of rigidity as they are slowness, Muscular stiffness is often confused with arthritis, More pronounced at end of dose, Reduced arm swing on the affected side of body , Not able to roll over in bed by themselvesAkinesia difficult in initiating movement and slowness of movement probably the most disabling feature Causes freezing on the spot, decreased eye blinking, often unresponsive to levodopa, every day activities become labour intensiveProblems with balance - Gait impairment , causes short steps, shuffling gait (must REMEMBER HEEL TOE), stooped posture, cannot turn quickly and always turn in an arc/large steps, drugs are not effective in treating postural instability and shuffling gaitMyriad of other symptoms including:

*3 points on this slide*Perhaps enzymatic anti-oxidants such as GR and SOD. Note that you arent including GSH as a LMWAO. Traditional AO arent effective*Say even though incidence is lower, its less than a factor of 10, meaning it still affects all populations significantly. Briefly explain Lewy Bodies.*Granular deposits. Filaments with dense core and surrounding filaments*Remind class that paraquat is structurally related to MPP. Also, talk about debate between genetics and Environment and that no common env. Factor has been found that has been specifically linked to PD.*******