37

METABOLISME TULANG

TJok. Raka Putra

Tulang sebagai jaringan yang dinamis,mempunyai fungsl ganda, yaltu fungsi mekanisdan fungsi metabolik. Dalam fungsi mekanis,tulang yang merupakan jaringan terkerasdalam tubuh manusia merupakan penyusunkerangka, dan memben bentuk tubuh manusia,juga sebagai tempat melekatnya otot, sertamelindungi organ vital dan memungkinkantubuh bisa bergerak dengan baik. Sebagalfungsi metabolik, tulang merupakan suatuorgan dinamis yang berubah setiap saatsehingga dapat berfungsi sebagai cadangankatsium, magnesium, tosfor, atau mineral lain,yang penting dalarn keseimbangan homeos-tasis.

Tulang sebagal pembentuk kerangkatubuh mempunyai berbagai Jenis dan bentuk.Menurut bentuknya tulang dibedakan menjaditulang panjang, tulang pendekdan tulang pipih.Tulang panjang umumnya terdiri dan diafisis,epifisis dan metafisis. Diafisis merupakanbagian terbesartulang panjang yang terdiri dantulang kompakta di bagian luar dan spongiosadi bagian datam. Epifisis merupakan ujungdiafisis yang sebagian besar terdiri dan tulangspongiosa dan sedikit tulang kompakta.Metafisis merupakan suatu kolom tulang spon-giosa yang menghubungkan lempengan tulangepitisis dan diafisis, Lempengan tulang rawandan metafisis tersebut merupakan pusat per-tumbuhan tulang panjang. Tulang pendekadalah tulang yang bentuknya pendek-pendekdan terbanyak terdiri dan tulang spongiosayang ditutupi oleh tulang kompakta tipis. Tulangpipih adalah tulang yang bentuknya pipih danterdiri dan tutang kompakta dan tulang spon-

giosa. Baik tulang panjang, tulang pendekmaupun tulang pipih di bagian luar dilipub olehjaningan ikat yang disebut periosteum, dan dibagian dalam yang berhadapan dengan sum-sum tulang disebut endosteum.

Guna mengetahui keadaan patologi tu-Pang perlu diketahui perubahan normal tulangdan rnetabolisrne tulang.

Tulang Sebagal Jarlngan yang Meng-alami Perubahan Terus Menerus

Tutang merupakan janingan khusus yangberubah setiap saat, jaringan ikatnya mengan-dung mineral, terjadi metabolisme aktil dandapat mengadaptasi din terhadap perubahanlingkungan. Jaringan tulang terdiri dan seP-settulang yang berada di antara bahan dasartulang mengandung mineral yang disebutmatriks.

SeP-set tutang terdiri dan 3 jenis, yaituosteoklas, osteoblas dan osteosit Osteokiasmerupakan sel raksasa (20-100 mikron) yangbennti banyak (6-50 buah). Set ml diketemukanterutarna pada tulang yang mengalamiresorpsi. Umumnya didapatkan pada cekungantulang yang disebut takuna Howship. Fungsiosteokias adalah untuk menyerap tulang,sehingga berperan dalam menentukan bentuktulang. Osteoblas merupakan set tulang yangmasih muda, yang berfungsi membentuktulang, sehingga sering didapatkan pada setyang sedang tumbuh. Set mi letaknya padapermukaan tulang berjejer-jejen seperti epitel.berbentuk kubis dan silindris rendah, serta ber-hubungan satu dengan tainnya dengan suatu

38

prosesus sitoplasmikhalus. Osteosit merupa-kan sel tulang dewasa, yang berasal dan os-teoblas yang telah mengeluarkari bahan tulangrnatniks, dan dikurung dalarn bahan ruanganyang disebut lakuna. Lakuna mempunyaikanalikuli yang umunnnya bulat atau oval danpermukaannya menunjukkan tonjolan- tonjolanhalus yang masuk ke dalam kanalikuli tadi.

Sel-sel osteoprogenitor adalah sd yangmempunyai potensi untuk mengubah din men-jadisel-selpennbentuktulang. Selinibiasanyaterdapat di sekitar permukaan tulang, padabagian periosteum atau endosteum, mem-batasi kanal Hanvers dan pada trabeket-trabekel matriks tulang rawan pada epifis tulangyang baru tumbuh. Sel mi mempunyai potensiuntuk mengadakan spesialisasi datam strukturdan fungsinya, seperti pada undifferentiatedmesenchyma! celL SeS ml sangat aktll dammempunyai peran mernperbaiki keadaantulang pada masa pertumbuhan dan prosespenyernbuhan tulang. Dalarn perannya, sel ten -sebut mengadakan perubahan bentuk menjadiosteoblas, atau bergabung menjadi osteoklas.Diperkirakan juga sel osteoprogenitor bisaberubah menjadi sel lemak, fibroblas, serta sel -sel hematopoetik. Beberapa Sill juga rnem-perkirakan osteoblas dan osteoklas dapatberubah kembali rneniadi sd osteoprogenitorapabila pembentukan tulang telah mulai surut.

Active

~

Active Resorption Surface

Bahan dasar tulang, yang disebut matriksdalam keadaan segar tampak homogen terdiridan 2 komponen utama yaitu bahan dasar or -ganik dan bahan dasar anorganik. Bahandasarorganik terdiri dan bahan dasar annort danbahan dasar berbentuk berupa sabut-sabutkolagen. bahan dasar anorganik terdiri danbahan-bahan mineral

Bahan dasar amorf berupasuatu gIl-kosaminoglikan, terdini dan kondroitin 4-sultat,kondroitin 6-sulfat, keratin sultat dan asarnhialunonat, yang jumlahnya sangat sedikitdibandingkan bahan dasar berbentuk.

Bahan dasar berbentuk terdini dad sabut -sabut osteokolagen (osein), mempunyai sitatfisis yang benbeda dengan kolagen padajaning-an ikat pada umumnya. Osteokolagen sangathalus sehingga menupakan serabut-senabutatau 1ibn~yang berØan se~ajarsatu sania ~aln-nya dalam lamel tulang, dan secana kese -luruhan benjalan spiral terhadap lamel Harvers.Serabut tersebut pada lamel yang berdamping-an rnenunjukkan arab bersilangan dankadang-kadang tegak lurus satu sama lainnya.

Bahan mineral tulang terdini dan deposit-deposit halus gararn kalsium dan fosfat yangmengendap pada bahan dasar organik yangdikenal sebagai Calo(P04)6(HO)2 atau hi-droksiapatit Selain itu terdapat juga ion-ionsitrat, kanbonat, flounida, hidnoksida, mag-nesium dan natnium.

Sebagai janingan yang dinamis, tulangsecara terus menecus berubab yattu teriadiresorpsi tulang lama dan pembentukan tulangbarn. pembentukan osteoklas dan osteoblasterjadi setiap saat, di bawah pengaruh rangsang -an beberapa hormon dan bebenapa keadaan.Rangkaian pembentukan osteoklas, osteoblasdan osteosit dalam perubahan tulang adalabbertunut-tunut sebagai benikut (skema 1):1. Pembentukan osteokias oleh sd osteo-

progenitor2. Pembentukan osteoblasoleh osteoklas3. Pembentukan osteosit oleh osteoblas

Sal osteoprogenitor membentuk osteo-klas di bawah pengaruh rangsangan hormonpanabroid, hommon pertumbuhan, hormon tinoid,1,25 dihidroksikolekalsiferol dan ion kalsium.Pembentu kan osteoklas nienyebabkan re-sorpsi tulang membentuk lakuna Howship.Pnoses resorpsi mi diperkinakan akibat pe-

Mineralized Bone

Gambar 1. Gambar Skematik Permukaan TWangyang Mengalami Perubahan

.Osteoid

Formation Surfacex

lnactlveflesorption Surface /

Inactive1 formation

surface

39

ng.luaran zat oleh osteokias berupa enzimproteolitik yang diketuarkan oleh tisosim as-teokias yang dapat melarutkan matriks tulangorganik dan beberapa asam seperti asam sitratdan asam taktat yang dapat menyebabkanpelarutan garam-gararn tulang. F~esorpsimi ter-jadi secana terus menenus oleh osteokias. Di-perkirakan pada sekitar 1% permukaan denrongga tulang. Apabita osteokias mutal ber.kembang, biasanya a akan merusak tulangselama kurang tebih 3 minggu, dan mernbentuksuatu saturan dengan garts tengah sampal 1mm. Osteokias daiam takuna akan berubahmenjadi osteobtas.

Pembentukan osteoblas dart osteoklasdirangsang oleh stress mekanis, kalsitonin,hormon pertumbuhan dan ion fosfor. Sedang-ken hormon paratiroid, ion kalsium dan gluko-kortikoid menghambat perubahan osteokiasmen~adiosteoblas. Setetah osteoblas terben-tuk selanjutnya akan terbentuk matriks tulangdi sekitar osteoblas. Selama menyintesismatnks tulang, osteoblas mempunyai ultrastruktur set yang sedang menyintesis protein.Tampak granula retikulum, dart badan golginyaberkembang dengan balk. Datam osteoblasyang aktif juga diketernukan granul sitoplasmikPAS positif yang mungkin merupakan prekur-son mukopotisakanda neutnat matnks tersebutMatriks yang baru dismntesis belum mengalamikatsifikasi, terletak dekat osteoblas disebut os-teoid atau prebone. Kemudian terjadi ml-neralisasi matriks, sehingga osteoblas tambatlaun terperangkap dalam matriks yang tetahmengalamm katsifikasi dan osteoblas berubahmenjadm osteosit, yang dapat benlangsungselama beberapa bulan. Tulang-tutang barutersebut diletakkan dalam lapisan yang bar-urutan pada permukaan saluran sampal Se-luruh saluran tarisi. Pembentukan tulang banuakan berhenti apabita tulang menggangguetiran darah ke tempat tersebut. Saturan dimana pembuluh darah berjalan disebut kanatHarvers. Setiap daerah baru tulartg yang tar-bentuk dengan cara mi disebut osteon.

Jadi pada tulang dewasa, pertama katiosteoklas akan meresorpsi tutang dan kemu -dian berubah menjadi osteoblas, selanjutnyamenyintesis matriks sampal terbentuk osteosit,dan terbentuklah tulang baru. Dalam keadaannormal, pada tulang yang sedang tumbuh

kecepatan pembentukan dan resorpsi tutangakan seimbang, sehingga masa tulang akantetap.

Skama 1. J.nls den Fung& S&-ael Tulang

H. Pa,atlrold Kalattonin— —

r H. Pertumbuhan Glukokortiko~d ha H.Tlroid an 1,25011CC mg ba OSTEOKLAS resorpala tulangng Stres m.kanika H. Kalaltonlnr H. peitumbuhan

— Fosfat anorgantk

Metabolisme Tulang

Tutang sebagai organ yang dinamla,dalam fungsi metabolisme dapat menupakancadangan dan pengatur keseimbangan ber -bagel mineral dalam tubuh seperti kalsium, fos-.for, magnesium dan lain-lain. Semuanya midipengaruhi oleh berbagal hormon dan ke-adaan, antara lain vitamin D, hormon paratiroid,hormon kalsitonin, hormon pertumbuhan, hor-mon tiroid, kadar kalsiurn atau fosfor darah, denlain-lain.

Tulang merupakan jannyan yang kayapembuluh darah. Diperkirakan aliran darah ketulang mencapal 200-400m1/menit, yang ber-guna dalam membantu metabolisme tulang.

Terdapat berbagai ketainan tulang yangdisebabkan karena gangguan metabolismstulang, akibat berbagal sebab. Osteoskierosismerupakan kelainan tulang akibat terjadi pe-ningkatan kalsifikasi tulang, yang dapat di-sebabkan karena hipoparatiroid. Osteoporosis,terjadi penurunan penutangan akibat terjadipeningkatan resorpsi atau penurunan pemben-tukan tutang, antara lain disebabkan karena

Set osteoprogenitor(Mesenchymal stern cells)

ata

H. Paratiroki n— Kalalum lokal —

Glukokortiroid

OSTEOBLAS pembentukantulangI

OSTEOSIT

40

irnobilisasi lama atau akibat ketebihan hormonglukokortikoid. Osteomatasia, adalah keadaandi mana terjadi penurunan mineralisasi tutang.

1. Metabolisme Kalslum

Tubuh orang dewasa mengandung kira-kira 1-2 kg katsium, yang 98% nya terdapatpada tulang. Kadar katsium plasma pada orangdewasa normal antara 8,8-10,4 mg/dt. Kalsiumdatam tubuh terdapat datam 3 bentuk yaitusebagai ion bebas, kalsium yang berikatan de-ngan protein plasma dan datam bentuk kom-pIcks ‘difusibel’ yang berikatan dengan asamsitrat. Kadar protein serum merupakan suatufaktor penting untuk rnenentukan konsentrasiion katsium. Sebagian besar (50%) katsiumberikatan dengan protein (atbumin).

Konsentrasi kalsium bebas rata-rata 4,8mg/dI. Ion bebas mi dapat mernpengaruhiiritabititas neuromuskular dan fungsi selutarIainnya serta memperkuat kontrol hormonal,khususnya hormon paratiroid.

Kadar kalsium plasma ditentukan olehpeningkatan jumlah kalsium, tergantung danpemasukan melalui absorpsi pada salurancerna, resorpsi cadangan katsium pada tulang,dan pengeluaran kalsium melalui tinja, uninserta sedikit melalui keringat. Ragutasi kalsiumterutama dipengaruhi oleh hormon paratiroid,hormon kalsitonin dan vitamin 0. Di sampinghormon tersebut beberapa keadaan ikut mem-pengaruhi metabolisme kalsium pada tulang,antara lain osteoblastic activating factor, estro-gen, androgen, kadar kalsium, kadar fosfat,usia, imobilisasi dan metabolisme kalsium danosteoporosis. Diperkirakan akibat gangguanabsorpsi kalsium dan mobitisasi mineral tulang.

Absorpsi kalsium sebagian besar terjadipada usus halus bagian proksimal. Absorpsiakan meningkat pada masa pertumbuhan, ibuhamil, dan masa menyusui. Pada usia lanjutabsorpsi kalsium pada saluran cerna akanmenurun. Absorpsi kalsiumpada saluran cernadipengaruhi oleh adanya metabolit aktif vitaminD dan adanya hormon paratiroid. Hormon kal-sitonin tidak mempengaruhi absorpsi kalsiumusus.

Resorpsi dan pembentukan tulang tenjadisecara bersamaan. Lebih kurang 500 mg kal-sium memasuki dan meninggalkan tulangsetiap han. Resorpsi kalsium tulang terutama

disebabkan pêningkatan hormon paratiroidakibat konsentrasi kalsium plasma yang ran-dah. Hormon katsitonin menyebabkan penu-runan resorpsi kalsium tulang, sedangkanvitamin 0 mempunyai efek paradoks padatulang yaitu dapat menyebabkan resorpsi danpembentukan tulang tergantung konsentrasidan jumlah hormon paratiroid.

Ekskresi kalsium melalui urin pada orangdewasa normal rata-rata 100-400 mg/han. Kal-sium yang difiltrasi glomerulus sebagian besar(60%) diabsorpsi kembati pada tubulus renalisproksimal, loop Henle (25%) dan sedikit padatubulus renatis distal. Hormon paratiroid danvitamin D menyebabkan penurunan ekskresikalsium dalam unin, sedangkan hormon kal-sitonin menyebabkan peningkatan ekskresikalsium unin.

Pada keadaan defisiensi hormon para-tiroid, atau vitamin D, gangguan usus, dankalau kadar kals mum dalam makanan sangatnendah, serta apabila ginjal tidak bisa meng-adakan kompensasi akan tenjadi hipokalsemia.Keadaan mi mengakibatkan peningkatanresorpsi tulang sehingga terjadi osteopeniabenat. Penurunan kalsium plasma juga menye-babkan neuromuskular initabel dan tetani.Peningkatan katsium plasma akan menyebab-kan anoreksia, mual, muntah, konstipasi, de-presi kadang-kadang sampai koma. Pening-katan yang ama sering bersamaan denganhipertostatemia menyebabkan penulangan ek-topik seperti pada janingan ikat tulang rawan,pembuluh darah parenkim ginjal dan lain-lain.

2. Metabollsme Fosfor

Fosfor bersama kalsium rnerupakan kom-ponen utamatulang dan janingan ainnyaseper-ti pada AlP, AMPsiklik dan senyawa pentinglain yang vital datam tubuh. Jumlah fosfor totalpada orang dewasa normal adalah 1 kg, 85-90% di antananya benada pada tulang. Kadarfosfor total dalam plasma sekitar 12 mg/dl, yang2/3 nya berada dalam senyawa organik dansisanya dalam senyawa anorganik yang se-bagman besar berupa PC4, PC4 dan H2P04.Jumlah fosfor yang masuk dan yang keluarmelalui resorpsi tutang sebesar 3 mg/kg/bar.Kontrol utama kadar fosfor darah tergantungkemampuan ginjal.

41

Senyawa fosfor anorganik dalam plasmaakan difiltrasi oleh glomerulus dan 85-90%akan direabsorpsi kembali, terutama melaluitransport aktif pada tubulus renalis proksimat.Proses aktlf mi dihambat oleh hormon para-tiroid, Apabila diet fosfor menlngkatmaka reab-sorpsi menurun, sehinggaekskresi manlngkat.Jadi ekskresi fosfor berbanding lurus dengankadar makanan.

Berbeda dengan kalsium, fosfor cukupefisien diabsorpsi pada usus hatus dengantransport aktf dan difusi aktif, yang berbandinglurus dengan kadar makanan sehan-hani. Ab-sorpsi nya meningkat akibat metabolit aktifvitamin D (1,25 dehidroksikolekalslferol) sepertijuga pada katsium. Jarang terjadi gangguanabsorpsi fosfor melalui usus, kecuali makanmakanan bersama antasidayang mengikatfos-for datam usus sehingga tidak bisa diabsorpsi.

Hipenfosfatemia kronik. yang biasanyateradi pada gagal gin~aIkronik tanpa peng-obatan dapat menyebabkan penulangan ek-topik, akibat adanya penimbunan kalsium-fosfat. Hipofosfatemia akut dapat menyebab-kan anoreksia, pusing, nyeni tulang atau ke-temahan otot bagi proksimat.

3. VItamin D

Vitamin D merupakan hormon, bukansuatu vitamin, karena metabolit aktit vitamin D(1,25 dehidroksikolekalsiferol) hanya di-hasilkan oleh tubuh, ditransport melalum danah.dan berefek jauh dan tempat pembentukannya.Apabila kita cukup terkena pajanan sinarmatahari, kebutuhan akan vitamin D sudahmencukupi, tanpa perlu tambahan makanan.Vitamin D yang berasal dan kulit atau danmakanan untuk dapat berperan dalam metabo-lisme, pertama kali hanus diubah denganserangkaian reaksi di hati dan ginjal mang-hasilkan 1 ,25-dehidroksikolekalsaferol, suatumetabotit aktif yang dapat mempengaruhi me-tabotisme kalsium di usus dan tulang. Ion kal-sium, fosfat, hormon paratiroid dan kemung-kinan hormon steroid Iainnya ikut berperansecara langsung maupun tidak langsung tar-hadap rarigkatan reaksi vitamin 0 diginjal. Me-tabolit aktif vitamin D mempunyai peran pentingdalam metabol,sme kalsium dan fosfor padasaluran cerna, tulang dan gmnal.

Pads usus, I ,25-dehidroksikolekalsiferolbekerja pada inti set epitel yang menyebabkanabsorpsi kalsium dan fosfor melalui pening-katan parmeabetitas membran set dan pam-bentukan protein pen9ikat katsium. Mekanismekerja yang pasti dalam proses mi masih betumjelas.

Pada tulang, 1,25 dehidroksikolekalsiferoldalsm Jumlah yang banyak dapat menyebab-kan mobilisasi kalsium dan fosfat yang keluardan tulang.

Pada ginjat, 1,25 dehidroksikolekalsiferotperannya dalam metabolisme kalsium dan los-fat masih betum jelas. Diperkirakan dapatmenyebabkan peningkatan reabsorpsm kalsiumdan fosfat.

Hipovitaminosis Dyang dapat disebabkankekurangan vitamin D endogen atau meialuimakanan atau gangguan penyerapan padausus, dapat menyebabkan gangguan metabo-

VitamIn 0

Gamb.r 2. MetabolIsm. Vitamin D

liver

Factors

f.25(OH),D

V Kkin~

f,25(QH),b

IIntestine

ParathyroldGlands

£ Other

42

lisme tulang, yaltu terjadi hambatan mine-ralisasi pada pembentukan tulang baru. Padsanak- anak menyebabkan penyakit rickets denpada orang dewasa menyebabkan osteo-malasia.

4. Hormon Paratirold

Hormon paratiroid atau disebut parathor-mon dihasitkan oleh chief cell kelenjar para-tiroid di kutub postenor kelenjar tiroid. Hormonni dapat meningkatkan kadar kalsium danmenurunkan kadar fosfat plasma melaluimekanisme pada tulang, ginjal dan usus.Keluarnya hormon mi akibat kadar kalsiumdarah yang rendah.

Kerja hormon paratiroid pada tulang danginjal rnenyebabkan meningkatnya aktivitasadenil sikiase dengari akibat peningkatan pem-bentukan AMP siklik pada set osteoklas tulang,menyebabkan sekresi enzim dan asam danosteoklas. Pada ginjal dan usus menyebabkanpembentukan protein pengikatkalsium. Semuaproses tersebut menyebabkan hiperkalsemia.

Pada tulang, hormon paratiroid menye-babkan peningkatan resorpsi tulang oleh os-teoktas metalui berbagai cara, seperti meng.aktifkan semua osteokias yang telah terbentuk,pembentukan osteoktas baru dan set osteo-progenitor dan menghambat perubahan os-teokias menjadi osteoblas. Peningkatan re-sorpsi oleh osteoklas menyebabkan pa-ningkatan mobilisasi kalsium tulang, sehinggatenjadi hiperkalsemia.

Pada ginjal, hormon paratiroid menyebab-kan peningkatan reabsorpsi kalsium danpeningkatan pembentukan 1,25 dehidrok-sikolekalsiterol yang menyebabkari pening-katan absorpsi kalsium di usus, sehinggamenyebabkan hiperkatsemia. Harmon ni jugamenyebabkan penurunan kadar fostat plasmaakibat reabsorpsi fosfat di tubulus renalismenurun.

Pada proses di usus, hormon paratiroidjuga menyebabkan hiperkalsemia denganadanya peningkatan absorpsi katsium di ususmelalui peningkatan kadar 1,25 dehidrok-sikolekalsiferol oleh ginjal dan peninykatankadar fosfat plasma melalui proses pengurang.an ekskresi fosfat dalam tina.

Pada keadaan hiperparatiroidisme dapatterjadi hiperkalsemia, hipofosfatemia dan pada

tulang terjadi dekalsitikasi dan sening menim-bulkan fraktur patologis.

5. Hormon Kalsitonln

Hormon kalsitonin mempunyai efek ben-lawanan dengan hormon paratiroid, yaitu me.nyebabkan hipokalsemia. Hormon mi di-hasilkan oleh sel parafolikutar kelenjar tiroidsehingga sening juga disebut hormon tirokat-sitonin. Sekresi kalsitonin berbanding lurus de-ngan kadar kalsium plasma. Peningkatanjumlah kalsium plasma secara Iangsung dapatmeningkatkan kadar kalsitonin, atau sebalik-nya. Waktu paruh harmon kasitonin setiap se-kresi hanya berlangsung 2-15 meriit

Efek hipokalsemik hormon mi pada orarigdewasa agak Iemah, namun pads anak-anakmenunjukkan efek yang kuat. Hormon kal-sitonin menurunkan konsentrasi kalsium me-Ialui 3 cara yaitu mengurangi aktivitas osteo-kias, meningkatkan aktivitas osteoblastik danmencegah pembentukan osteoklas yang baru,sehinggamobilisasi tulang berkurang. Kalsitoninjuga dapat menyebabkan, penurunan sekresiasam lambung dan peningkatan ekskresinatnium, kalsium dan fosfat dalam urin.

Daftar Pustaka1. Junqueria LC and Carneiro J. Bone, In: Basic

Histology, 3rd E.d, Lange Med. Pub., California,1980, pp. 130-51.

2. Ganong WF. Hormonal control of calcium meta-bolism and the physiology of bone, In: Review ofMedical Physiology, 10th Ed., Lang. Med. Pub.,Californis, 1981. pp. 308-17.

3. Guyton AG. Paratyroid hormone, calcitonin, cal-cium and phosphat metabolism, vitamin. D. boneandteeth, In: Human Physiology arid Mechanismof Disease. Third Ed., WB Saunders Comp.,Phitadelpma London Toronto Mexico City Sy4rieyTokyo, 1982, pp.610-24.

4. Hollick MF, Krane SM and Potts Jr JT. Calcium,phosphorus, and bone metabolism: calciumregulator hormones, In: Harrison’s Principles ofInternal Medicine, 12th Ed., Vol.2, Edit. Wilson,Braunwald, Isselbacher, Paterdorf, Martin, Fauciand Root, McGraw Hill Inc., New York, 1991, pp.2137-50.

5. Sledge CB and Rubin CT. Formation and recep-tion of bone In: Textbook of Rheumatology, ThirdEd., Vol.1,, EdIt. Sauders Comp., Philadelpla Lon-don Toronto Montreal Sydney Tokyo, 1989, pp54-75.