Pada umumnya terjadinya suatu

kelainan pada fetus diakibatkan oleh kesalahan genetik atau oleh masuknya suatu zat tertentu (teratogen) pada masa kehamilan (masa organogenesis).

Waktu pendedahan suatu zat

teratogen atau jenis teratogen sangat menentukan jenis kelainan yang terjadi.

%

50 40 30 20 10

Waktu Organogenesis Pada Tikus Berkaitan dengan Sensitivitas Terhadap Bahan Teratogen Anggota Mata Otak

% Janin Cacad yang MunculPalatum Urogenital

Jantung dan rangka tubuh 8

9

10

11

12

13

14

15

16

Umur Kehamilan Tikus

Sel-sel embrional oleh karena suatu

induksi akan mengadakan diferensiasi menjadi jaringan untuk selanjutnya akan berkembang terus menjadi suatu organ dan selanjutnya membentuk suatu sistem organ dan pada akhirnya menjadi suatu individu yang utuh.

Pendedahan

zat teratogenik pada masa perkembangan organ akan menyebabkan terjadinya kelainan. yang terjadi diakibatkan suatu gangguan terhadap proses perkembangan organisme, dapat sebagai akibat kematian sel atau akibat gangguan ekspresi protein tertentu yang sangat diperlukan saat organogenesis.

Kelainan

Berikut ini adalah mekanisme terjadinya kelainan pada embrio secara umum :1. Kegagalan Perkembangan (Agenesis)

Agenesis adalah suatu kegagalan perkembangan baik sebagian ataupun seluruhnya.

Acardia (Jantung tidak ada/berkembang) Biasanya terjadi pada bayi kembar dengan satu plasenta

Anencephaly atau exencephaly Bentuk kelainan ini berupa tidak terbentuknya otak atau atap kepala, sehingga materi otak terdedah keluar. Umumnya embrio mati. Agenesis atap kepala disebabkan keterlambatan penutupan neural tube.

Kelainan anencephally biasanya

disertai dengan kelainan lainnya berupa: mata proptotic, hidung lebar, lidah membesar, leher pendek, tymus membesar tetapi terjadi pengecilan kelenjar adrenal, kelainan sumbing, langit-langit bercelah, cyclopia, syndaktili, anus imperforata, hernia, kelainan ginjal dan kelainan jantung.

Pada awal perkembangannya, rongga

hidung dan mulut saling berhubungan, tetapi pada akhirnya menjadi terpisah karena terbentuknya langit-langit mulut. Palatal proses adalah fusi palatum

sekunder yang terjadi ke arah horisontal. Kegagalan fusi palatum sekunder ke arah medial menyebabkan terjadinya langitlangit bercelah.

3. Perkembangan berlebihan (Developmental asses) Terjadi perkembangan yang melebihi ukuran normal. Biasanya terjadi pada bagian ujung dari tubuh. 4. Penggabungan atau Pemecahan Contoh: kelainan berupa ginjal tapal kuda (Horseshoe) Contoh pemecahan : ureter bercabang

Ginjal normal berjumlah dua buah di

kanan dan kiri dibentuk dari ureteric bud.

Pada masa perkembangan, ginjal

mengalami ascendensi dari daerah pelvic ke daerah lumbal. Ketika mengalami ascendensi ginjal dapat tertahan di arteri mesenterika inferior disertai dengan terjadinya fusi antara ginjal sebelah kiri dan ginjal sebelah kanan, sehingga membentuk ginjal tapal kuda.

5. Kegagalan membagi Suatu kelainan yang seharusnya memecah menjadi dua bagian ternyata mengalami kegagalan untuk membagi Contoh : syndaktili, suatu kelainan jari berupa penggabungan dua jari atau lebih.

Ada dua jenis syndaktili yaitu : Penggabungan jaringan lunak, syndaktili yang terjadi hanya sampai tingkat jaringan lunak atau kulit dapat dilakukan pembedahan karena tulangtulang jari tidak menggabung.

Penggabungan jaringan tulang : jenis syndaktili ini sulit dipisahkan karena terjadi penggabungan jaringan tulang.

6. Kegagalan Beratrofi Contoh Anus imperforata

Anus terbentuk dari pertumbuhan rongga coelom, sehingga anus tertutup suatu membran. Normalnya, membran ini mengalami atrofi. Kegagalan atrofi ini menyebabkan terjadinya anus imperforata. Insiden anus imperforata adalah 1 diantara 4000 kelahiran.

7. Kegagalan berkonsolidasi Contoh : ginjal berlobi Permukaan ginjal tipe metanephros pada umumnya halus dan rata. Apabila terjadi kegagalan konsolidasi nephron mengakibatkan permukan metanephros berlobi

Pankreas tambahan Terjadi kegagalan jaringan pembentuk pankreas untuk berkumpul, sehingga tampak adanya pankreas tambahan

8. Kesalahan Migrasi Beberapa organ tertentu mengalami migrasi pada masa perkembangannya. Kegagalan migrasi menyebabkan kelainan. Contoh : Ektopia testis

Pada masa pembentukannya testis

manusia, awalnya berada di dalam rongga tubuh, selanjutnya testis harus mengalami descendensi menuju ke kantung skrotum melalui canalis inguinalis. Bila terjadi kesalahan migrasi, testis bisa

berada di dalam rongga pelvis atau di dalam abdomen.

9. Kesalahan diferensiasi Organogenesis adalah suatu proses perkembangan yang melibatkan proses diferensiasi. Semua organ tubuh merupakan hasil diferensiasi ketiga lapisan embrional. Proses diferensiasi merupakan suatu proses yang terkendali. Diferensiasi yang tidak terkendali akan mengakibatkan kelainan. contoh : tumor.(teratoma)

ORGANOGENESIS Organogenesis adalah salah satu tahap

dalam perkembangan organisme dimana terjadi pembentukan organorgan tubuh. Pada saat ini merupakan masa kritis untuk terjadi kelainan bawaan.

Pada hewan vertebrata, khususnya

mamalia melalui tahap perkembangan mulai dari fertilisasi yang merupakan tahap pembentukan zygot.

Skema Waktu Kebuntingan tikus

0 hari

4-5 hari

22 hari

Embrio Preimplantation

Organogenesis

Postnatal

Skema Waktu kebuntingan mencitEmbrio Preimplantation Organogenesis

Fertilisasi Zigote Morula uncompacted Morula Compacted Blastocyst Hatching (menetas)

Postnatal

Implantasi

50 40 % Malformation / Implantati on Sites 30 20 10

Waktu Organogenesis Pada TikusEye Brain Palate Heart and Axial Skeleton 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Urogenital

Days of Gestation in the Rat

30-3-2011

Tabel Ontogeni perkembangan ovarian germ cell pada species mammaliaspesies Lama kehamilan Diferensiasi Inisiasi seks gonad meiosis Kesempurnaan oogenesis 16 19 (10) 165 150 (5) Meiosis tertahan

Mencit Tikus Kelinci Kera rhesus manusia hamster

19 21 31 165 270 16

12 13-14 15-16 38 40-42 11-12

13 17 (1) 56 84 (1)

(5) (5) (21) New born New born (9)

Keterangan : angka-angka biatas menunjukkan hari kehamilan. Angka dalam tanda kurung menunjukkan umur post natal. Kesempurnaan oogenesis : waktu ketika semua oogonia telah bertransformasi menjadi oosit primer

Waktu perkembangan awal pada beberapa spesies mamaliaMamalia Waktu perkembangan awal (hari dari ovulasi) Pembentu-kan blastocyst Mencit Tikus Kelinci Domba Kera (Rhesus) Manusia 3-4 3-4 3-4 6-7 5-7 5-8 Implantasi Periode Jarak/lama organogene gestasi sis 6-15 6-15 6-18 14-36 20-45 21-56 19 22 33 150 164 267

4-5 5-6 7-8 17-18 9-11 8-13

Perkembangan embrio preimplantasi

Compaction

Blastomer sampai tahap 8 sel longgar. Setelah cleavage III blastomer bergerombol

Compaction normal

Tanpa compaction

membentuk bola sel-sel yang padat Sel-sel compacted embryo membelah membentuk morula 16 sel, terdiri dari kelompok kecil sel-sel internal dikelilingi sel-sel eksternal yang lebih banyak Turunan sel eksternaltropoblast calon chorion

ditambah sel-sel yang membelah dari tropoblast menjadi inner cell mass calon embrio Melalui proses cavitation, tropoblast mensekresikan cairan ke dalam morula untuk Hatching yang dipaksa menciptakan blastocoel ICM diposisikan pada satu sisi dari cincin tropoblast blastocyst Saat mencapai uterus, embrio mengalami hatchingHatching normal

Sel internal tahap 16 sel

4-10-10

Dampak toksikologi terhadap perkembangan embrio sangat dipengaruhi oleh waktu pemberian obat/bahan toksik pada tahap perkembangan tersebut sedang belangsung. Kelainan yang muncul dapat bersifat reversibel maupun irreversibel. Kelainan berupa kematian embrio akan mengakibatkan resorpsi, pengguguran spontan atau mati waktu lahir atau disebut sebagai embriotoksik.

Kelainan yang ringan akan menyebabkan keterlambatan pertumbuhan secara menyeluruh atau penundaan pertumbuhan pada sistem organ khusus atau disebut teratogenik sampai embriotoksik. Agent yang dapat disebut sebagai teratogen, Ia harus meningkatkan secara significant kejadian abnormalitas secara struktur atau fungsional pada keturunan setelah Ia dimasukkan pada orang tua atau induk, baik pada saat sebelum konsepsi, selama kehamilan atau pada masa kritis organogenesis.

Teratogen yang dimasukkan pada dosis dan waktu yang tepat dapat menyebabkan beberapa gangguan pada perkembangan embrionik beberapa hewan coba. Mekanismenya bisa langsung berefek pada embrionya atau melalui gangguan metabolisme /

Perkembangan embrio mengalami perubahan yang cepat dan komplek dengan periode yang relatif singkat. Akibatnya, kepekaan/ kerentanan embrio terhadap bahan kimia sangat bervariasi tergantung masing masing tahap perkembangan. Misalnya; masa preimplantasi, embrionik / masa organogenesis, tahap fetus dan neonatal (baru lahir).

Waktu perkembangan awal pada beberapa spesies mamalia ovulasi) Mamalia Waktu perkembangan awal (hari dariPembentukan blastocyst Mencit Tikus Kelinci Domba Kera (Rhesus) Manusia 3-4 3-4 3-4 6-7 5-7 5-8 Implantasi Periode organogenesis 4-5 5-6 7-8 17-18 9-11 8-13 6-15 6-15 6-18 14-36 20-45 21-56 Jarak gestasi 19 22 33 150 164 267

Embrio preimplantasi lebih rentan thd kematian/letalitas dp memunculkan kelainan organ (cacad). Perubahan hormonal atau ekspose bahan toksik ke dalam cairan uterin selama periode preimplantasi dapat mempengaruhi implantasi dan menghasilkan kematian embrio.

Kultur embrio preimplantasi, dapat dimanfaatkan dalam studi toksisitas, yang ditunjukkan adanya kematian embrio untuk toksisitas tinggi, sedangkan toksisitas rendah mempunyai efek pengurangan kecepatan cleavage dan penahanan perkembangan.

Kepekaan embrio selama organogenesis adalah spesifik untuk menginduksi cacat kelahiran (cacad struktural). Semua sistem organ yang sedang berkembang mempunyai periode yang sangat spsifik dan rentan terhadap efek teratogenik, yaitu selama organogenesis.

50 40 % Malformation / Implantati on Sites 30 20 10

Waktu Organogenesis Pada TikusEye Brain Palate Heart and Axial Skeleton 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Urogenital

Days of Gestation in the Rat

Pemasukan teratogen pada tikus hamil hari ke 10 akan mungkin mengakibatkan cacat mata dan otak dengan tingkat yang lebih tinggi, kemudian diikuti cacat jantung dan skletal, dan paling rendah pada cacat urogenital. Jika agent yang sama dimasukkan pd hari ke 11, % kelainan akan berbeda, yaitu sebagian besar perubahan pada otak dan palatum / palatochysis.

Ekspos teratogen biasanya mengakibatkan spektrum malformasi ganda (multipel), meliputi beberapa sistem organ. Hal ini mencerminkan overlap dari periode kitis pada beberapa sistem organ, khususnya pada rodensia yang memiliki periode gestasi pendek. Namun demikian, pada manusia juga ditemukan memunculkan beberapa kelainan organ.

Tahap pembentukan jaringan, maturasi fungsional dan pertumbuhan adalah proses utama yang terjadi selama periode fetus dan neonatal (perinatal). Efek pada tahap perkembangan yang terlambat ini menyebabkan efek yang lebih luas yaitu; keterlambatan pertumbuhan, kekeliruan fungsional dan pembentukan kanker bawaan. Fetus lebih resisten terhadap efek letal daripada embrio. Namun umumnya masih ditemukan kematian waktu lahir.