mekanisme kerja insulin

7/23/2019 Mekanisme Kerja Insulin

http://slidepdf.com/reader/full/mekanisme-kerja-insulin 1/5

Putri Marissa Khadmillah Irianti Dunda

04011381419202

Gamma 2014

Kelompok A4

Insulin

Struktur dan ahan Kimia Insulin

Insulin merupakan hormone peptide yang disekresikan oleh sel β dari Langerhans pancreas. Fungsi

insulin adalah untuk mengatur kadar normal glukosa darah. Insulin bekerja melalui memperantarai uptake

glukosa seluler, regulasi metabolism karbohidrat, lemak, dan protein, serta mendorong pemisahan dan

pertumbuhan sel melalui efek motigenik pada insulin (Wilcox, !!"#.Insulin memiliki struktur dipeptida, yang terdiri dari rantai $ dan %. &edua rantai ini dihubungkan

dengan jembatan sulfide yang menghubungkan struktur helix terminal ') dari rantai $ dengan struktur

central helix dari rantai %. Insulin mengandung "* asam amino, dengan berat molekul "+!. antai $ terdiri

dari * asam amino dan rantai % terdiri dari -! asam amino (Wilcox, !!"#.

Sintesis dan Pelepasan Insulin

Insulin dikode oleh lengan pendek kromosom ** dan disintesa oleh sel β dari islet pancreas Langerhans

sebagai proinsulin. /roinsulin disintesa di ribosometikulum 0ndoplasma kasar dari m'$ sebagai pre

proinsulin. /reproinsulin dibentuk melalui sintesa signal peptide. /elepasan signa peptida akan membentuk

proinsulin di etikulum 0ndoplasma. 1esikel sekretori akan mengirim proinsulin dari reticulum endoplasma

ke badan golgi. 2i badan golgi, proinsulin akan diberikan tambahan 3ink dan kalsium yang akan

menyebabkan bentukan heksamer proinsulin yang tidak larut air. 0n3im di luar badan golgi akan merubah

proinsulin menjadi insulin dan )peptide (Wilcox, !!"#. 4ekresi insulin dapat dipengaruhi oleh

perubahan pada transkripsi gen, translasi, modifikasi posttranslasi di badan 5olgi, dan factorfaktor lain

yang mempengaruhi pelepasan insulin oleh granula sekretorik. 6odifikasi jangka panjang dapat terjadi

melalui perubahan pada jumlah sel β dan differensiasinya. 5lukosa mempengaruhi biosintesis dan sekresi

insulin dengan beberapa cara. $sam amino, asam lemak, asetilkolin, pituitary adenylate cyclaseacti7ating

polypeptide (/$)$/#, glucosedependent insulinotropic polypeptide (5I/#, glucagonlike peptide* (5L/*#

dan agonis yang lain juga berpengaruh pada proses biosintesis dan pelepasan insulin (Wilcox, !!"#.

/eningkatan kadar glukosa menginduksi 8fase pertama9 dalam glucosemediated insulin secretion yakni

dengan pelepasan insulin yang baru saja disintesa dan penyimpanan dalam granula sekretorik sel β.

6asuknya glukosa ke dalam sel β dideteksi oleh glukokinase, sehingga glukosa tadi difosforilasi menjadi

glukosa:fosfat (5:/#. /roses ini membutuhkan $;/. /enutupan kanal &<$;/dependent mengakibatkan



depolarisasi membrane plasma dan akti7asi kanal kalsium yang 7oltagedependent yang menyebabkan

peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler. /eningkatan kadar kalsium inilah yang menyebabkan sekresi

insulin. 6ediator lain yang berperan dalam pelepasan insulin adalah akti7asi fosfolipase dan protein kinase )

(sebagai contoh oleh asetilkolin# serta rangsangan dari akti7itas adenilsiklase dan protein kinase$ sel β.

6ekanisme induksi sekresi insulin juga melibatkan akti7itas hormone, seperti 7asoacti7e intestinal peptide

(1I/#, /$)$/, 5L/*, dan 5I/. Factorfaktor ini memegang peranan penting dalam 8fase kedua9 sekresiinsulin, yakni pelepasan insulin baik yang baru saja disintesa maupun yang disimpan dalam granula

sekretorik (Wilcox, !!"#.

4intesis dan sekresi insulin diatur oleh sekretagog nutrien and nonnutrien. 4ekretagog nutrien seperti

glukosa memicu sekresi insulin dari sel β dengan meningkatkan $;/ intraseluler dan penutupan & <$;/

kanal sebagai diuraikan di atas. /roduksi c$6/ dan mediator energi sel lain juga ditambah, yang akhirnya

akan menngkatkan pelepasan insulin. 5lukosa tidak memerlukan insulin untuk masuk ke dalam sel β (juga

fruktosa, manosa atau galaktosa#. 4ekretagog nonnutrien mungkin bekerja melalui rangsangan saraf seperti

jalur kolinergik dan adrenergik, atau melalui hormon peptida dan asam amino kationik (Wilcox, !!"#.

!eseptor Insulin

Insulin dalam memberikan efeknya harus berikatan dengan reseptor insulin. eseptor insulin memiliki

struktur heterotetramer yang terdiri dari subunit glikoprotein = dan β, yang dihubungkan dengan ikatan

disulfide dan berlokasi di membrane sel. 5en yang mengkode reseptor insulin terletak pada lengan pendek

dari kromosom *>. Insulin berikatan dengan subunit = ekstraseluler, yang mengakibatkan perubahan bentuk

sehingga mengakibatkan ikatan $;/ pada komponen intraseluler dari subunit β. Ikatan $;/ akan memicu

fosforilasi dari subunit β melalui en3im tyrosine kinase. Fosforilasi tyrosine pada substrat intraseluler ini

disebut sebagai (I4#. I4 dapat mengikat molekulmolekul sinyal yang lain, yang dapat mengakti7asi

insulin (Wilcox, !!"#.

;erdapat ? jenis protein I4. I4 * merupakan I4 terbesar di otot rangka. I4 merupakan I4

penting di li7er, yang berfungsi dalam akti7itas perifer dari insulin dan pertumbuhan dari sel β pancreas. I4

- ditemukan hanya pada jaringan adipose, sel β, dan li7er. 4edangkan I4 ? ditemukan di timus, otak dan

ginjal. I4 yang telah terfosforilasi akan mengikat srchomology domain protein (4@# yang spesifik, yang

meliputi en3im penting seperti phosphatidylinositol-kinase (/I -kinase# dan phosphotyrosine phosphatase

4@/;/ (atau 4yp#, dan protein lain yang bukan en3im tapi dapat menghubungkan I4* dengan system

sinyal intraseluler yang lain (5rb yang menghubungkan dengan jalur $4 (rat sarcoma protein## (Wilcox,

!!"#. /I -kinase akan mengakibatkan translokasi dari protein glukosa transporter, glikogen, lipid dan

sintesis protein, antilipolisis, serta mengatur glukoneogenesis di li7er. /I -kinase bekerja melalui kinase

serine dan threonine seperti $ktAprotein kinase % (/&%#, protein kinase ) (/&)# dan /I dependent protein

kinases*B (/I/2 *B# (Wilcox, !!"#.

Glukosa "ransporter



6embrane sel yang berstruktur bilayer lipid akan menyebabkan sifat impermeable pada molekul

karbohidrat. Cleh karena itu, dibutuhkan system transport untuk mengangkut glukosa. 5lukosa dapat masuk

ke dalam sel melalui facilitated diffusion yang membutuhkan $;/, yakni melalui 5lukosa ;ransporter

(5LD;#. ;erdapat " subtipe dari 5LD; berdasarkan spesifisitas terhadap substrat, profil kinetk, dan

distribusinya pada jaringan. 4ebagai contoh, sel otak memiliki 5LD; * sehingga sel tersebut mapu

memasukkan glukosa ke dalam sel dalam konsentrasi yang rendah di darah tanpa membutuhkan insulin.4ementara itu 5LD; ? pada sel adipose dan sel otot membutuhkan insulin dan konsentrasi glukosa yang

tinggi. /I -kinase merupakan protein yang penting dalam translokasi 5LD; ? ke membrane sel pada sel otot

dan adipose dan menginduksi en3imen3im yang bekerja pada doEnstream (Wilcox, !!"#.

6ekanisme 6olecular Dptake 5lukosa 5LD;? adalah transporter glukosa utama dan terletak terutama

pada sel otot dan sel lemak. &onsentrasi glukosa fisiologis adalah -:*> mg per desiliter ( sampai *! mmol

per liter#. /entingnya 5LD;? dalam homeostasis glukosa ditunjukkan melalui penelitian pada tikus di mana

satu alel dari 5LD;? gen diganggu. ;ikustikus ini mengalami pengurangan "! persen konsentrasi 5LD;?

pada otot rangka, jantung, dan sel lemak, dan mereka mengalami resistensi insulin berat diabetes

berkembang pada setidaknya setengah tikus jantan (4heperd et al, *>>>#. /ada sel otot dan sel lemak normal,

5LD;? didaur ulang antara membran plasma dan 7esikel penyimpanan intraseluler. 5LD;? berbeda dari

transporter glukosa lain, yaitu sekitar >! persen terletak di intrasel saat kondisi tidak ada rangsang insulin

atau rangsangan lain seperti olahraga (4heperd et al, *>>># 2engan adanya insulin atau stimulus lain,

keseimbangan dari proses daur ulang ini diubah untuk mendukung translokasi 5LD;? dari 7esikel

penyimpanan intraseluler ke arah membran plasma, dan juga ke tubulus trans7ersa pada sel otot,. 0fek

bersihnya adalah peningkatan kecepatan maksimal transpor glukosa ke dalam sel. (4heperd et al, *>>>

4hulman, !!!#.

5erakan intraselular 5LD;? dimulai dengan pengikatan insulin pada bagian ekstraseluler dari reseptor

insulin transmembran. Ikatan ini mengaktifkan fosforilasi tirosin kinase pada bagian intraseluler dari reseptor.

4ubstrat utama untuk tirosin kinase ini termasuk insulin reseptorsubstrat molekul (I4*, I4, I4-, dan

I4?#, 5ab* (5rb Gfaktor pertumbuhan reseptor yang terikat protein H terkait pengikat *#, dan 4@) (4rc

dan kolagenhomolog protein#. 2alam sel lemak dan otot rangka, akti7asi selanjutnya dari phosphoinositol-

kinase diperlukan untuk stimulasi transpor glukosa oleh insulin dan sudah cukup untuk menimbulkan

setidaknya translokasi sebagian 5LD;? ke membran plasma (4heperd et al, *>>>#.

$kti7asi protein kinase serintreonin juga terlibat. /hosphoinositol- kinase juga mengaktifkan kinase

lain dengan menghasilkan produk lipid phosphatidylinositol dalam bilayer lipid membran sel. Lipid ini, pada

gilirannya, akan mengaktifkan molekul signaling kunci. 2engan cara ini, serintreonin kinase yang, disebut

protein kinase % (atau $kt#, dan phosphoinositidedependent kinase * dibaEa bersamasama, hingga

memungkinkan molekul kedua untuk memfosforilasi dan mengaktifkan protein kinase %. %eberapa isoform

protein kinase ) juga diaktifkan oleh insulin , dan phosphoinositidedependent protein kinase * dapat



menyebabkan akti7asi protein kinase ) karena molekul ini memfosforilasi loop akti7asi protein kinase )

(4heperd et al, *>>> 4hulman, !!!#.

;ranslokasi intraselular 5LD;? ke membran plasma dirangsang oleh ekspresi bentuk aktif protein

kinase % atau isoform atipikal protein kinase ) pada percobaan kultur sel. @al ini menunjukkan bahEa salah

satu atau kedua kinase tersebut adalah mediator kimia dalam proses insulin merangsang translokasi 5LD;?

in 7i7o. Isoform atipikal protein kinase ) adalah kandidat yang baik telah dibuktikan bahEa menghalangikerja mereka akan melemahkan pergerakan 5LD;?, sedangkan penelitian di mana akti7asi protein kinase %

diblok memiliki hasil yang bertentangan. 4elanjutnya, pada sel otot dari subyek diabetes, pada konsentrasi

insulin fisiologis, stimulasi transpor glukosa terbukti terganggu, sedangkan akti7asi protein kinase % normal

(4heperd et al, *>>> 4hulman, !!!#.

!esistensi Insulin

esistensi insulin didefinisikan sebagai munculnya respons biologis A gejala klinis akibat meningkatnya

kadar insulin (bisa normal#. @al ini sering dikaitkan dengan terganggunya sensiti7itas jaringan terhadap

insulin yang diperantarai glukosa (Wilcox, !!"#.

Mekanisme Seluler pada Kondisi !esistensi Insulin

2iperkirakan bahEa pada tahun !! akan ada sekitar "! juta orang yang terkena diabetes mellitus tipe

di seluruh dunia. 6eskipun faktor utama yang menyebabkan penyakit ini tidak diketahui, jelas bahEa

resistensi insulin memainkan peran utama dalam perkembangannya. %ukti untuk ini berasal dari (a# adanya

resistensi insulin *!! tahun sebelum timbulnya penyakit, (b# penelitian lintas seksi yang menunjukkan

bahEa resistensi insulin adalah penemuan yang konsisten pada pasien dengan diabetes tipe , dan (c# studi

prospektif menunjukkan bahEa resistensi insulin adalah prediktor terbaik dari apakah seorang indi7idu

nantinya akan menjadi diabetes (4hulman, !!!#. 4ecara fisiologis di seluruh tubuh, kerja insulin dipengaruhi

oleh peran hormone lain. Insulin bersama groEthhormone (5@# dan I5F* mendorong proses metabolic

pada saat makan. 5@ disekresi sebagai respons terhadap peningkatan insulin, ehingga tidak terjadi

hipoglikemia akibat insulin. @ormone kontraregulator insulin seperti glucagon, glukokortikoid, dan

katekolamin mendorong proses metabolic pada saat puasa. 5lukagon menyebabkan proses glikogenolisis,

glukoneogenesis, dan ketogenesis. asio insulinglukagon memperlihatkan derajat fosforilasi atau

defosforilasi dari en3imen3im yang berperan dalam sekresiAakti7asi insulin. &atekolamin menyebabkan

lipolisis dan glikogenolisis. 4ementara glukokortikoid menyebabkan katabolisme otot, glukoneogenesis, dan

lipolisis. 4ekresi yag berlebihan dari hormonehormon kontrainsulin akan berakibat resistensi insulin pada

beberapa tempat. esistensi insulin pada kebanyakan tempat dipercaya sebagai manifestasi tingkat seluler

dari defek sinyal insulin postreseptor. 6ekanisme yang mungkin sebagai penyebab resistensi insulin antara

lain mekanisme doEnregulasi, defisiensi atau polimorfisme genetic dari fosforilasi tyrosine reseptor insulin,

protein I4 atau /I/- kinase, atau abnormalitas fungsi 5LD; ? yang disebabkan berbagai hal (Wilcox,

!!"#. /eningkatan konsentrasi plasma bebas asam lemak biasanya terkait dengan banyak insulin resisten



negara bagian, termasuk obesitas dan diabetes melitus tipe (&ahn et al, !!! 4hulman, !!!#. 2alam

sebuah penelitian crosssectional dari muda keturunan, berat badan normal dari pasien diabetes tipe , kami

menemukan hubungan terbalik antara konsentrasi plasma puasa asam lemak dan sensiti7itas insulin,

konsisten dengan hipotesis bahEa metabolisme asam lemak diubah kontribusi untuk resistensi insulin pada

pasien dengan diabetes tipe (4hulman, !!! 5ar7ey et al, *>>+#. 4elanjutnya, studi terbaru ukuran konten

trigliserida intramuskular oleh otot biopsi atau konten trigliserida intramyocellular dengan *@ '6(4hulman, !!!# telah menunjukkan hubungan yang lebih kuat antara akumulasi trigliserida intramyocellular

dan resistensi insulin. 2alam serangkaian studi klasik, andle dkk. menunjukkan bahEa asam lemak bersaing

dengan glukosa untuk oksidasi substrat dalam hati tikus terisolasi otot dan otot diafragma tikus. 6ereka

berspekulasi bahEa oksidasi lemak menyebabkan peningkatan resistensi insulin berhubungan dengan

obesitas (&ahn et al, !!! 4hulman, !!!#.

6ekanisme asam lemak yang berakibat resistensi insulin pada otot rangka seperti yang diusulkan oleh

andle dkk. /eningkatan lemak konsentrasi asam mengakibatkan ketinggian asetil &o$ yang

intramitochondrialA)o$ dan '$2@A'$2< rasio, dengan inakti7asi berikutnya dari piru7at dehidrogenase.

@al ini pada gilirannya menyebabkan konsentrasi sitrat untuk meningkat, menyebabkan penghambatan

fosfofruktokinase. 4etelah kenaikan intraseluler glukosa:fosfat konsentrasi akan menghambat akti7itas

heksokinase II, yang akan mengakibatkan peningkatan intraseluler konsentrasi glukosa dan penurunan otot

pengambilan glukosa. %aEah Dsulan alternatif mekanisme untuk asam lemak yang diinduksi resistensi

insulin pada otot rangka manusia. /eningkatan pengiriman dari asam lemak ke otot atau penurunan

metabolisme intraseluler asam lemak menyebabkan peningkatan intraseluler metabolit asam lemak seperti

diasilgliserol, lemak asil &o$, dan ceramides. 6etabolit ini mengaktifkan serinAtreonin kinase cascade

(mungkin diprakarsai oleh protein kinase )J# menyebabkan fosforilasi serinAtreonin situs pada substrat

reseptor insulin (I4* dan I4#, yang pada gilirannya mengurangi kemampuan substrat insulin reseptor

untuk mengaktifkan /I -kinase. 4ebagai akibatnya, glukosa transportasi kegiatan dan lainnya peristiEa hilir

reseptor insulin signaling berkurang (5ar7ey, *>>+ 4hulman, !!! /essin, !!!#.

eferensi

httpAAaulanni.lecture.ub.ac.idAfilesA!*A!?Aresistensiinsulindrrisma.pdf (2iakses abu, *: 2esember

!*"#

http://aulanni.lecture.ub.ac.id/files/2012/04/resistensi-insulin-dr-risma.pdf



mekanisme kerja insulin

Documents