Terapi Kombinasi Dalam Hipertensi

Abstrak

Pengawalan secara ketat terhadap tekanan darah pada pasien hipertensi adalah sangat diperlukan

untuk menghasilkan penurunan yang maksimal dalam mencapai target yang diperlukan secara klinis

dalam kelainan kardiovaskular, terutama pada pasien yang turut disertai factor komorbiditi lain

seperti diabetes mellitus di mana penurunan tekanan darah secara agresif adalah sangat

menguntungkan. Kebanyakan uji klinis yang terkini menyatakan bahawa penggunaan monoterapi

atau terapi tunggal dalam mengontrol tekanan darah pada hipertensi adalah kurang berhasil pada

kebanyakan pasien. Secara teori, penggunaan terapi kombinasi lebih dipilih karena berdasarkan

fakta di mana terdapat banyak factor yang bisa menimbulkan hipertensi dan mencapai tekanan

darah normal dengan menggunakan agen tunggal yang bekerja dengan satu mekanisme

berkemungkinan tidak berhasil. Regimen obat yang digunakan bisa terdiri dari kombinasi dosis obat-

obat yang telah difiksasi atau satu jenis obat lain yang ditambah secara beraturan setelah pemberian

satu obat sebelumnya. Mengkombinasi obat-obat ini membuatkan obat tadi bisa didapatkan dalam

format dosis yang sesuai, mengurangkan dosis penggunaan pada tiap-tiap komponen obat tadi, di

samping itu juga menurunkan efek samping dan meningkatkan kepatuhan pasien. Pelbagai jenis

obat antihipertensi yang telah digunakan sebagai contohnya pealing sering adalh penghambat

reseptor angiotensin, diuretic thiazid, penghambat beta dan alfa, penghambat kalsium, dan

penghambat enzim yang mengubah angiotensin. Diuretic thiazid dan penghambat kalsium adalah

sangat efektif sama juga seperti kombinasi yang melibatkan penghambat system rennin-angiotensi-

aldoteron dalam menurunkan tekanan darah. Majority pada saat ini yang banyak digunakan sebagai

kombinasi adalah golongan diuretic. Kombinasi ini bisa berbeda pada tiap individu tergantung

dengan kehadiran factor komorbid tadi seperti diabetes mellitus, gagal ginjal kronik, gagal jantung,

kelainan hormone tiroid dan kumpulan populasi tertentu seperti wanita hamil yang yang usia lanjut.

Review

Mencapai tekanan darah yang direkomendasi <140/90 mmHg dalam semua kasus hipertensi atau

<120/90 mmHg pada pasien hipertensi dengan diabetes mellitus adalah sangat susah untuk dicapai

pada majority pasien hipertensi. Kebanyakan studi telah menunjukkan bahawa pengawalan tekanan

darah yang ketat dalah sangat penting dalam menurunkan risiko kelainan kardiovaskular secara

klinis. Penilitian dari Framingham Heart Study telah membuktikan bahawa penurunan tekanan darah

sebanyak 2 mmHg pada tekanan diastolic bisa menurukan risiko terjadinya strok dan serangan strok

sejenak (transient ischemic attack) sebanyak 14% dan menurunkan risiko kelainan arteri koronari

sebanyak 6%. Data ini menunjukkan bahawa penurunan tekanan darah secara agresif bisa sangat

bermanfaat. Walaupun terdapat beberapa yang berhasil dengan penggunaan monoterapi, hampir

50% penderita lain memerlukan lebih dari satu jenis regimen obat dalam mengkontrol tekanan

darah mereka. Persatuan Hipertensi Eropah telah membuat garis panduan dengan

merekomendasikan terapi menggunakan lebih dari satu jenis obat antihipertensi adalah sangat

dianjurkan pada pasien dengan tekanan sistoliknya lebih dari 20 mmHg atau tekanan diastoliknya

lebih 10 mmHg dari nilai standar, dan pasien dengan risiko tinggi untuk terjadinya kelainan

kardiovaskular. Kombinasi dua jenis obat bisa menghasilkan control tekanan darah yang lebih baik

dengan mekanisme yang sesuai.

Pilihan dalam terapi kombinasi

Regimen yang digunakan dalam terapi lebih dari satu jenis obat bisa berada dalam bentuk kombinasi

dengan dosis yang telah terfiksasi (fixed dose combination) atau penambahan obat secara beraturan

atau berkala setelah pemberian satu jenis obat. Namun, pada hipertensi pemilihan untuk terapi

kombinasi adalah tergantung kepada tolerabiliti dan kesesuaian dosis dan titrasi dua jenis regimen

tersebut. Kombinasi dosis terfiksasi bisa meningkatkan kerja molekul pada regimen obat yang

digunakan berbanding terapi dengan pemberian dua jenis obat secara terpisah. Cara ini juga

menurukan tekanan darah dengan lebih cepat. Penggunaan terpai kombinasi terhadap obat-obat

antihipertensi telah dimulai sejak dari tahun 1960 di mana obat diuretic hidroklortiazid dikombinasi

dengan obat triamteren, sejenis diuretic hemat kalium dan juga ditambah dengan kombinasi yang

baru dan berbeda seiring dengan waktu.

Penghambat reseptor angiotensi (ARB), diuretic tiazid, penghambat alfa dan beta, penghambat

kalsium, dan penghambat enzim yang mengkonversi angiotensin (ACEI) adalah antara golongan

regimen obat yang sering digunakan dalam terapi hipertensi. Diuretic tiazid dan penghambat kalsium

adalah sangat efektif, sama seperti golongan penghambat yang terlibat dalam system rennin-

angiotensin-aldosteron dalam menurunkan tekanan darah. Sebahagian kombinasi golongan ACEI

atau ARB dengan golongan diuretic atau ACEI dengan penghambat kalsium turut tersedia. Majority

yang tersedia dalam bentuk terapi dosis terfiksasi (FDC) adalah dari golongan diuretic.

Penghambat beta (Beta-blockers) dengan diuretic

Penghambat beta dan diuretic telah digunakan sebagai terapi untuk hipertensi sejak lebih dari tiga

dekad. Walaupun golonga penghambat beta mempunyai efek bermanfaat pada tekanan darah

namun terapi dengan golongan ini gagal member efek positif kepada kelainan kardiovaskular atau

mortality sama ada dalam penggunaan tunggal atau dikombinasi dengan diuretic. Warmack telah

melakukan penelitian dan mengevaluasi studi 5 pengguna placebo dan 10 orang pengguna aktif bagi

menganalisis efek penghambat beta yang timbul pada kelainan kardiovaskular dan serebrovaskular

dalam terapi hipertensi. Hampir kebanyakan studi menggunakan obat atenolol dan obat kombinasi

yang sering digunakn adalah golongan diuretic tiazid. Penghambat beta menunjukkan kenaikan risiko

terjadinya strok, kejadian kardiovaskular, dan mortality dalam kebanyakan studi berbanding dengan

golongan antihipertensi yang lain. Hanya dua studi perbandingan dilakukan terhadap penghambat

beta dalam membuktikan manfaat yang signifikan terhadap kardiovaskular.

Sebelum ini, hampir ramai yang berpegang kepada prinsip iaitu golonga penghambat beta ini harus

diberikan dalam penanganan hipertensi pada pasien dengan denyut jantung yang cepat, yang

merupakan salah satu factor risiko untuk terjadinya kelainan kardiovaskular. Namun dalam

percubaan terbaru oleh Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm

(ASCOT-BPLA) menyimpulkan bahawa, pada populasi penderita hipertensi tanpa disertai riwayat

penyakit arteri koronari sebelumnya atau sekarang, denyut jantung yang cepat bukanlah suatu

indikasi untuk pemberian penghambat beta sebagai dasar terapi. ASCOT-BPLA juga menunjukkan

hasil yang kurang bermanfaat dengan terapi yang dimulai dengan atenolol berbanding dengan yang

dimulai oleh penghambat kalsium, amlodipin. Selain itu juga, turut ditemukan risiko tinggi kejadian

kematian jantung secara tiba-tiba lebih sering ditemukan pada pasien usia lanjut yang mendapat

penghambat beta sebagai terapi tunggal mahupun terapi kombinasi dengan diuretic tiazid,

berbanding pasien yang mendapat terapi dengan regimen obat yang lain seperti penghambat

kalsium atau diuretic hemat kalium.

Berdasarkan bukti yang di atas tadi, dapat dibuktikan bahawa penggunaan penghambat beta sama

ada secara tunggal atau kombinasi harus diberikan secara lebih berhati-hati sebagai terapi untuk

kelainan kardiovaskular dan bisa diindikasikan untuk diberi pada pasien hipertensi dengan keresahan

mental dan denyut jantung yang cepat.

ACEI/ARB dengan diuretic

Kombinas penghambat system rennin-angiotensin-aldosteron (RAAS) dan diuretic akan menimbangi

peningkatan aktiviti rennin plasma yang diinduksi oleh diuretic tadi. Kehilangan garam akan

diimbangi dan ditambah dengan efek obat antihipertensif penghambat RAAS. Selain itu, golongan

ARB juga akan mengurangi efek metabolic yang ditimbulkan oleh diuretic tiazid seperti hipokalemia

dan hiperglikemi. Beberapa studi telah menunjukkan bahawa efek antihipertensif pada kombinasi

kedua obat ini pada dosis rendah, menurunkan tekanan darah dengan lebih bermakna dan

perbandingan respon yang lebih tinggi dari penggunaan secara terapi tunggal.

Suatu perhimpunan iaitu The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR

Controlled Evaluation (ADVANCE), telah melakukan suatu uji perbandingan dalam menurunkan

tekanan darah dengan menggunakan kombinasi perindopril/indapamide atau placebo, pada subjek

yang mempunyai risiko tinggi diabetic tipe-2. Pada subjek yang mendapatkan terapi kombinasi

terjadi penurunan risiko untuk munculnya komplikasi seperti kelainan makrovaskular dan

mikrovaskular mayor sebanyak 9% dengan penurunan 14% terjadinya mortality serta penurunan

sebanyak 18% mortality yang disebabkan oleh kelainan kardiovaskular. Studi juga menunjukkan

bahawa satu nyawa dapat dielamatkan untuk setiap 79 penderita hipertensi dengan terapi

kombinasi ACE/Diuretik ini. Suatu penelitian klinis yang hampir serupa juga telah dilakukan dan

menunjukkan hasil bahawa terapi kombinasi antara ARB, irbesartan dengan HCTZ adalah aman dan

efektif pada pasien dengan hipertensi berat, yang turut disertai oleh factor usia, ras, status diabetic,

dan sindroma metabolic, serta secara signifikan memerlukan ketergantungan dosis yang besar dalam

menurunkan tekanan darah daripada digunakan sebagai monoterapi. Suatu studi telah memberi

usulan bahawa walaupun target tekanan darah <140/90 dapat dicapai pada kebanyakan pasien

dengan tekanan sistolik <160 mmHg degan monoterapi irbesartan, kebanyakan pasien dengan

hipertensi sedang ke berat atau hipertensi grade 2 ke 3 memerlukan terapi kombinasi dalam

mencapai target tekanan darah yang esensial.

Suatu ujikaji pada pasien yang mempunyai tekanan darah yang tidak terkontrol, walaupun diberi

antihipertensif sperti golongan ARB (candesartan 8mg/hari atau valsartan 80mg/hari) diberi secara

random pada terapi kombinasi termisartan 40mg/hari dan HCTZ 12.5 mg/hari, tidak terjadi

perubahan pada famarkokinetik regimen terapi kombinasi tersebut dan masih juga bekerja seperti

biasa. Tekanan darah semasa bekerja dan juga saat berehat di rumah pada pasien yang mendapat

terapi ini menurun secara signifikan. Selain itu tekanan darah sewaktu pagi hari juga menurun

disebabkan efek jangka panjang oleh aktiviti terapi kombinasi ini. Sebuagh studi yang dilakukan oleh

kumpulan sutudi ONEAST juga membuktikan bahawa terjadi penurunan tekana darah yang signifikan

pada terapi kombinasi antara telmisartan dan kumpulan amlodipin dibandingkan penggunaan

amlodipin sahaja secara monoterapi. Dengan itu menunjukkan bahawa kombinasi antara

penghambat RAAS dan tiazid dosis rendah merupakan terapi yang sangat efektif jika terapi dengan

kumpulan penghambat kanal kalsium tidak dapat mengontrol tekanan darah pada pasien hipertensi.

Hasil dari studi ini mengkonfirmasikan bahawa kombinasi diuretic/ACE atau diuretic/ARB

menurunkan tekanan darah jauh lebih efektif jika dibandingkan dengan monoterapi pada pasien

hipertensi yang disertai diabetes dan secara umum diterima tentang derajat keamanannya.

Penghambat RAAS dengan penghambat kanal kalsium (CCB)

Penghambat RAAS akan menurunkan efek aktivasi system saraf simpatik yang diinduksi oleh

golongan penghambat kanal kalisum serta menurukan efek pada system rennin angiotensin

aldostron. Kadar sodium yang menurun yang disebabkan oleh penghambat kanal kalsium juga

member efek antihipertensi pada golonga penghambat RAAS. Ketergantungan dosis pada

penghambat kanal kalsium yang menginduksi terjadinya edema perifer bisa diminimalisasi dengan

kehadiran penghambat RAAS ini.

ACEI dengan CCB

Pada pasien dengan hipertensi yang disetai dibetes, ACEI bisa memberi efek klinis yang bermanfaat

dalam menurunkan tekanan darah secara tunggal. Dalam suatu ujicoba iaitu Fosinopril vs Amlodipin

Casrdiovaskular Events Trial (FACET), pada pasien dengan hipertensi dan diabetes yang mendapat

fosinopril dijangkakan 50% kurang untuk mendpatkan kelainan kardiovaskular mayor dari mereka

yang diberi amlodipin setelah dikawal dan diperiksa selama 3.5 tahun. Bilangan yang didapatkan

menderita kelainan vascular lebih rendah pada merak yang mendapat terapi kombinasi kedua obat

ini. Pada waktu yang sama sebuah studi yang dilakukan oleh Effects on Antihypertensive Agents on

Cardiovaskular Events in Patients With Coronary Disease and Normal Blood Pressure (CAMELOT),

menunjukkan bahawa terapi selama 2 tahun dengan amlodipin dapat menurunkan kejadian

kardiovaskular secara signifikan. Studi ANDI telah membuktikan bahawa pada pasien hipertensi

dengan disertai diabetes yang tekanan darahnya tidak terkontrol setelah pemberian 20mg quinapril

secara tunggal, setelah dikombinasikan dengan menambahkan 5mg amlodipin besilat pada 20mg

quinapril adalah lebih efektif dalam menurunkan tekanan darah dibanding menaikkan jumlah dosis

quinapril tersebut kepada 40mg.

Kombinasi ARB dengan CCB

Terapi kombinasi antara penghambat RAAS dan penghambat kanal kalsium (CCB) atau diuretic telah

ditemukan dan secara rasional adalah sangat bermanfaat. Bagaimanapun, penggunaan ARB dan CCB

mempunyai manfaatnya tersendiri dalam menurunkan tekanan darah, morbiditas, dan motalitas

pada pasien dengan hipertensi yang disertai kondisi komorbid. Dalam studi Losartan Intervention for

Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE), regimen yang berbasiskan losartan (ARB) secara

signifikan menurunkan risiko morbiditi dan kematian relative yang disebabkan oleh kardiovaskular

pada pasien hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri. Turut terjadi adalah penurunan risiko relatif

untuk terjadinya strok sebanyak 25% jika dibandingkan pada pasien dengan terapi berbasiskan

atenolol walaupun perbedaaan penurunan tekanan darah sistol antara dua kumpulan obat ini adalah

Cuma 1mmHg. Tambahan pula, telmisartan mempunyai profil farmakokineti yang berbeda jika

dibandingkan dengan jenis obat ARB yang lain, dan suatu penelitian telah dilakukan untuk mengkaji

kombinasi pemberian telmisartan/CCB pada pasien hipertensi.

Pada studi Fogari, kombinasi antara telmisartan 40mg dan amlodipin 2.5mg telah dilakukan. Setelah

4 minggu pasien yang tekanan darahnya tidak terkontrol (BP> 130/80 mm Hg), telah diberi secara

acak dua dosis rejimen titrasi, salah satu berdasarkan peningkatan dosis telmisartan (hingga 160 mg

setiap hari) dan dosis tetap 2,5-mg amlodipine, yang lain berdasarkan peningkatan dosis amlodipine

(hingga 10 mg setiap hari) dan dosis tetap 40-mg telmisartan. Ditemukan bahwa pada saat

penurunan tekanan darah sama , ekskresi albumin lewat urin menurun lebih banyak pada mereka

yang diobati dengan peningkatan dosis telmisartan. Secara keseluruhan, antara pelbagai kombinasi

yang berbeda dari telmisartan dan amlodipine, jelas bahwa telmisartan 80 mg ditambah 10 mg

amlodipine adalah kombinasi yang paling efektif dan kombinasi telmisartan amlodipine menawarkan

pilihan sangat efektif dan dapat ditoleransi terutama pada pasien rentan yang membutuhkan terapi

kombinasi.

ACEI dengan ARB

Rejimen ACEI / ARB secara teoritis dapat memberikan keuntungan dengan blokade yang lebih

lengkap pada RAAS. ARB akan mengurangi fenomena kehilangan ACEI, mekanisme dimana

angiotensin II kembali ke tingkat awal terapi meskipun pengobatan ACEI tetap terus menerus

berjalan. Selain itu, angiotensin II yang dihasilkan oleh jalur ACEI-independen akan diblokir oleh ARB.

Selain itu ACEI sendiri menghambat degradasi bradikinin.

Studi klinis kombinasi yang sesuai dari ACEI dan ARB telah menunjukkan peningkatan perbaikan

yang signifikan berkaitan dengan kerusakan target organ, khususnya gagal jantung dan proteinuria.

Penelitian besar pertama di bidang ini adalah persidangan CALM (Candesartan and Lisinopril

Mikroalbuminuria), yang dirancang untuk membandingkan efek candesartan 16 mg atau 20 mg

lisinopril atau keduanya pada tekanan darah dan rasio albumin-kreatinin urin pada 197 pada pasien

hipertensi disertai diabetes tipe 2 dan mikroalbumiurea.

Semua ketiga terapi tersebut mengakibatkan penurunan signifikan dalam tekanan darah dan

albuminuria. Kombinasi terapi secara signifikan lebih efektif daripada monoterapi dalam mengurangi

tekanan dan mengakibatkan penurunan yang lebih besar dalam albuminuria, meskipun ini secara

statistik signifikan hanya ketika terapi kombinasi ini dibandingkan dengan monoterapi candesartan.

Dalam pengobatan kombinasi antara penghambat reseptor angiotensin II dan penghambat enzim

pengkonversi angiotensin dalam suatu sidang iaitu persidangan penyakit ginjal non-diabetes,

kejadian pengeluaran hasil komposit ginjal berkurang sekitar 60% dengan terapi kombinasi relative

berbanding kedua-dua monoterapi tadi. Namun, tekanan darah tidak diturunkan menjadi tingkat

lebih besar secara signifikan berbanding daripada secara monoterapi. Studi yang dilakukan oleh The

Randomized Evaluation of a strategies for left Ventricular Dysfunction (RESOLVD), pada pasien

dengan gagal jantung, mereka yang mendaopat terapi candesartan, enalapril, atau terapi kombinasi,

menunjukkan bahawa terapi kombinasi memiliki efek yang lebih menguntungkan pada volume

jantung dan ejeksi fraksi.

Namun, potensi bahaya dari kombinasi ARB yang ditambah ACEI juga harus dipertimbangkan: seperti

kombinasi ini sering menyebabkan perburukan pada hiperkalemia, dan mungkin terkait dengan

penurunan hematokrit pada pasien gagal ginjal kronik (CRF) dengan anemia nefrotik. Jadi, pasien

yang menerima kombinasi ini pengobatan harus dipantau secara berhati-hati, khususnya pada

subyek dengan stenosis arteri ginjal, mereka yang pada saat bersamaan turut menerima inhibitor

siklooksigenase, atau pada pasien usia lanjut, deplesi garam, atau anemia.

Perbandingan terapi kombinasi yang tersedia

Berbagai penelitian secara acak telah dilakukan untuk membandingkan kombinasi yang terfiksasi

dari satu kelas dengan kombinasi terfiksasi dari kelas lain. Kombinasi yang dievaluasi adalah ACEIs /

diuretik, ACEIs / CCB (CCB dihydropyridine dan non - dihidropiridin), β-adrenoseptor Antagonis /

diuretik dan ARB / diuretik.

ACEI / CCB, ACEI / diuretik dan β-adrenoseptor antagonis / diuretik semua secara signifikan efektif

daripada plasebo dan membantu dalam mencapai tekanan darah diastolik <90 mm Hg. Kombinasi

ACEI / CCBs lebih efektif dalam mengurangi tekanan darah baik sistolik ataupun diastolik. ACEI /

CCBs dihidropiridin non ACEI / diuretik memiliki khasiat yang sama [45,46]. Kombinasi ACEI / CCB

golongan dihydropyridine (amlodipine, manidipine, nitrandipine) ini lebih bermanfaat berbanding

kombinasi ACEI / diuretic dalam mengurangi baik tekanan darah sistolik dan diastolik. Kombinasi

antara diuretik / β-adrenoseptor antagonis adalah sama efektif seperti ACEI / diuretik dan ACEI /

CCB. Tapi β- adrenoseptor antagonis / diuretik memiliki efek yang merugikan pada serum lipid dan

parameter glikemik setelah lebih satu tahun pengobatan.

Komponen tekanan darah ASCOT-BPLA dihentikan sebelum berkembang setelah 5,5 tahun dipantau

karena kurangnya resiko secara signifikan pada sekunder, termasuk nonfatal infark miokard (MI),

penyakit jantung koroner, semua penyebab kematian, stroke, dan gagal jantung pada pasien yang

diobati dengan amlodipine / perindopril dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan

atenolol / bendroflumethiazide. Ada juga kecenderungan yang tidak signifikan terhadap risiko yang

berkurang untuk secara primer (nonfatal dan MI fatal) setelah dipilih amlodipine / perindopril

sebagai pilihan pengobatan .

Pada pasien dengan sindrom metabolik, ACEI / CCBs adalahn lebih disukai dibandingkan dengan

kombinasi β-adrenoseptor antagonis / diuretik dan ARB / diuretik. ARB / diuretik turut

berhubungan dengan perubahan parameter glukosa dan lebih tinggi kejadian diabetes baru (26%)

dibandingkan dengan ACEI / CCB (11%). Pada pasien dengan diabetes tipe 2 meskipun pengurangan

tekanan darah lebih efektif dengan kombinasi β-adrenoseptor antagonis / diuretik, namun dalam

mengontrol kadar glikemik adalah lebih baik dan stabil pada pasien yang diobati dengan ACEI / CCB.

Dalam pasien non-diabetes, kombinasi β-adrenoseptor antagonis / diuretik kurang efektif dalam

mengurangi tekanan darah diastolik dibandingkan dengan ACEI / CCB (tapi pengurangan tekanan

darah sistolik hampir sama).

Sebuah persidangan ACCOMPLISH telah membandingkan ACEI benazepril ditambah hidroklorotiazid

diuretik (dititrasi 40/12.5 mg dan bisa untuk ditingkatkan menjadi 40/25mg) dan benazepril

ditambah amlodipine (dititrasi sampai 40/5 mg, dan bisa ditingkatkan ke 40/10 mg) pada mortalitas

akibat kardiovaskular dan morbiditas. Kombinasi ini mengurangi gangguan metabolik seperti

hipokalemia, hiperurikemia dan hiperkolesterolemia, yang semuanya sering muncul dengan

monoterapi diuretik. Penelitian ini dihentikan sebelum berkembang setelah 36 bulan karena

kejadian penyakit kardiovaskular global (CVD) seperti (infark miokard, stroke, gagal jantung, dan

penyakit kardiovaskular lainnya sama ada fatal atau non fatal) muncul lebih awal di semua

percobaan dan sekitar 19,6% lebih rendah risikonya (9,6% vs 11,8%, p, 0,001) pada mereka yang

menerima terapi kombinasi amlodipine / benazapril dibandingkan dengan mereka yang menerima

hidroklorotiazid / benazapril.

ARB / diuretik juga sama efektif untuk ACEI / CCB dalam mengendalikan tekanan darah 24 jam pada

tekanan darah sehari-hari tetapi kurang efektif dalam mencapai tekanan darah sistolik <140 mm Hg

dan juga terkait dengan kontrol metabolik yang lemah dan bisa terjadinya kejadian diabetes baru.

Sebahagian situasi khusus yang penting

Sindroma metabolik dan Hipertensi

A. Diabetes dan proteinuria

Hipertensi dapat bertindak secara sinergis dengan diabetes dengan meningkatkan risiko komplikasi

diabetes baik macrovascular dan mikrovaskuler. Berbagai percobaan, beberapa di antaranyasecara

rawak, telah menunjukkan penurunan komplikasi setelah diturunkan tekanan darah ke batas aman

(<130/80 mmHg). Pengontrolan tekanan darah ini sulit untuk dicapai dengan monoterapi. Memang,

meskipun ACEIs, ARB, CCBs, diuretik, dan blocker β semua memiliki indikasi bermanfaat pada

diabetes, disarankan bahwa terapi kombinasi harus digunakan, sebagai terapi awal, agen yang

bekerja pada sistem RAAS adalah pilihan yang sesuai. Obat kedua dapat diberikan golongan

penghambat kanal kalsium (CCBs) atau diuretik, atau ACEI ditambah kombinasi ARB.

Hasilnya secara konsisten telah menunjukkan efek renoprotektif yang menguntungkan dari ACEIs

dan ARB pada diabetes nefropati. Terapi kombinasi dengan ARB dan CCB memiliki efek

antiproteinuria yang berguna pada pasien dengan diabetes tipe-2 dengan nefropati, walaupun pada

ketika fungsi ginjal berkurang. Hal ini juga dibuktikan dalam studi Fogari. Walaupun pengobatan

dengan kombinasi ARB dan ACE-I memiliki efek antiproteinuria yang besar, tetapi mungkin dapat

disertai dengan komplikasi, termasuk memburuknya anemia disebabkan kelainan ginjal dan

peningkatan konsentrasi kalium serum, terutama pada pasien yang fungsi ginjal yang terganggu

secara ringan hingga sedang.

B. Dislipidemia dan hipertensi

Hipertensi dan dislipidemia adalah kondisi sering dan hampir sentiasa berdampingan. Sebuah survey

oleh National Health and Nutrition Examination (NHANES III) menunjukkan bahwa 64% dari pasien

dengan hipertensi juga memiliki dislipidemia dan sebaliknya, sekitar 47% dari pasien dengan

dislipidemia memiliki hipertensi. Hipertensi dan hiperkolesterolemia adalah dua faktor risiko utama

untuk munculnya penyakit jantung. Kedua-dua factor ini bersama-sama menyebabkan peningkatan

kejadian penyakit jantung koroner.

Selain efek anti-hipertensi melalui reseptor AT1 secara berlawanan, telmisartan memiliki kelebihan

unik yang mengaktifkan proliferator peroksisom - reseptor-γ (PPAR-γ) diaktifkan dan akan

meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi kadar trigliserida, yang bisa mengurangkan risiko

aterosklerosis. Miura et al. menunjukkan bahwa 12 minggu pengobatan dengan telmisartan (dalam

pertukaran untuk valsartan atau candesartan) member hasil secara signifikan penurunan insulin

puasa, gula darah puasa, hemoglobin A1c dan trigliserida, dan peningkatan lipoprotein kepadatan

tinggi (high density lipoprotein) dan adiponektin, membuktikan manfaat dalam, metabolisme

potensial dan anti-aterogenik.

Studi Penelitian Saga Telmisartan secara agresif (STAR) telah mengevaluasi 197 pasien yang telah

diresepkan 20 hingga 80mg telmisartan selama 6 bulan. Total kolesterol (TC) tingkat menurun 200-

188 mg / dl. Kadar trigliserida menurun dari 270 kepada 175 mg / pada pasien dengan kadar TG

≥ 150 mg / dl. Telmisartan dapat mempercepat transpor balik kolesterol atau menghambat

penyerapan bersih kolesterol melalui aktivasi ABC1, membawa kepada penurunan kolestrol total

dan lipoprotein densitas rendah. Hasil ini menunjukkan bahwa telmisartan mungkin memiliki

kemampuan untuk menurunkan kadar kolesterol, namun studi lebih lanjut yang terkontrol

diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini. Jadi menggunakan telmisartan sendiri atau dengan

kombinasi bersama diuretik / penghambat kanal kalsium (CCB) dapat berkhasiat pada pasien dengan

dislipidemia.

Hipertensi dengan gagal jantung

Pengobatan hipertensi pada pasien dengan gagal jantung harus memperhitungkan jenis gagal

jantung, sama ada disfungsi sistolik atau diastolik, di mana ada pembatasan dalam pengisian

diastolik dan perbatasan output yang keluar karena kekakuan ventrikel meningkat. Diuretik, beta

blocker, ACEIs, ARB, dan antagonis aldosteron diindikasikan dalam pengelolaan gagal jantung dan

telah terbukti mengurangi morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung yang yang

telah dipilih secara selektif. Hiperkalemia bisa menjadi efek samping dari beberapa obat sehingga

obat seperti ACEIs, ARB, dan antagonis aldosteron tidak boleh digunakan dalam kombinasi.

Pemilihan agen didasarkan pada tingkat keparahan gagal jantung, fraksi ejeksi ventrikel kiri, riwayat

infark miokard dan factor komorbiditas lain yang berkaitan.

Pada pasien dengan kelainan seperti ini, pengobatan dengan ACEIs dan β-blocker telah terbukti

dapat memperbaiki gejala dan mengurangi risiko kematian dan rawat inap disebabkan perburukan

gagal jantung. Penghambat beta kini telah menjadi kumpulan agen yang paling ekstensif untuk

dipelajari dalam pengobatan gagal jantung kronik (CHF), dengan database lebih dari 6000 pasien

dalam studi terkontrol placebo dan manifestasi klinis yang berkembang ketika dalam terapi ini dan

studi mekanistik. Meskipun demikian, pertanyaan lebih lanjut adalah tetap mengenai penggunaan

obat-obat ini pada gagal jantung, termasuk peranan mereka pada orang tua, pada pasien dengan

diabetes mellitus. Seramai 2,289 pasien dengan CHF parah dalam studi penelitian Carvedilol

Prospective Randomized Cumulative Survival (Copernicus), menunjukkan status klinis yang membaik

dan mengurangi risiko kematian dengan carvedilol dibandingkan dengan plasebo.

Penghambat reseptor angiotensin II tipe-1 mempunyai pelbagai efek terhadap pengukuran

haemodinamik, aktivitas neurohumoral, dan perbaikan ventrikel kiri setelah ditambah ke dalam

pengobatan pada pasien gagal jantung yang menerima ACEI. Penggunaan Candesartan menurunkan

komponen hasil primer iaitu kematian disebabkan kardiovaskular dan risiko dirawat akibat masalh

kardiovaskular. Mannfat dari candesartan adalah hampir sama dengan semua yang sekumpulan

dengannya, termasuk pada pasien yang menerima terapi berbasiskan penghambat beta.

Penambahan candesartan pada penggunaan ACEI dan terapi lain, menghasilkan penurunan risiko

yang lebih banyak secara klinis pada kelainan kardiovaskular untuk pasien dengan gagal jantung

kongestif dan menurunkan fraksi ejeksi ventrikel.

Sebuah penelitian ONTARGET juga menyatakan bahawa golongan ARB iaitu telmisartan dan ACEI

iaitu ramipiril adalah sama efektif dalam preventasi kejadian kelainan kardiovaskular pada pasien

yang berisiko tinggi dan kombinasi kedua obat ini tidak menambah efek positif atau manfaat lebih

dan menyebabkan berkurangnya efek negative jika dibandingkan diguna secara monoterapi. Namun

pihak ONTARGET juga tidak menyatakan bahawa penggunaan kombinasi ACEI dan ARB adalah tidak

dibenarkan pada gagal jantung.

Hipertensi dengan gagal ginjal kronik.

Hipertensi dapat disebabkan oleh penyakit gagal ginjal kronik dan hipertensi itu sendiri juga akan

memperburuk gagal ginjal tersebut. Prinsip panduan dalam penanganan hipertensi dengan gagal

ginjal adalah dengan menurunkan tekanan darah dan juga mengurangi jumlah ekskresi protein.

Pemilihan regimen terapi adalah sangat tergantung keapda kehadiran protein urin dimana terdapat

hubungan langsung antara jumlah atau total protein urin dengan derajat perburukan dari ginjal tadi.

Pada ginajal dengan hadirnya protein urin, terapi lini pertama adalah melibatkan golongan ACEI atau

ARB dan sebahagian turut memerlukan penambahan golongan diuretic dan penghambat kanal

kalsium. Diuretic adalah pilihan alternative yang sangat bermanfaat pada pasien dengan protein urin

negative dan jugan sebagai terapi tambahan pada pengobatan yang melibatkan system penghambat

rennin angiotensin. Terapi dengan multiple obat sering diperlukan dalam mengekalkan tekanan

darah dibawah target, tapi pengontrolan tekanan darah secara adekuat adalah lebih bermanfaat

untuk hasil jangja panjang yang lebih baik kepada kardiovaskular dan ginjal. Penggunaan diuretic

tiazid bisa digunakan jika filtrasi glomerulus adalah lebih atau sama dengan 40mL/minit/1.73m2 (luas

permukaan tubuh), dan loop diuretic digunakan bila filtrasi glomerulus adalah kurang atau sama

dengan 40-50mL/minit/1.73m2. pelbagai penilitian telah membuktikan bahawa terjadi penurunan

progresifitas pada gagal ginjal kronik jika kadar protein urin diturunkan lebih dari 30% dalam 6 bulan.

Pada saat ini, penggunaan terapi kombinasi antara ACEI dan ARB telah menunjukkan penurunan

ekskresi albumin yang lebih banyak jika disbandingkan dengan penggunaan obat ini secara

mototerapi saat diberikan pada pasien dengan nefropati diabetikum. Namun, kombinasi ini juga bisa

menimbulkan efek yang berbahaya seperti meningkatkan jumlah konsentrasi potassium serum, dan

memperburuk anemia yang disebabkan oleh kelainan ginjal, terutama pada pasien dengan masalah

fungsi ginjal yang ringan dan sedang.

Studi FOGARI juga telah mengevaluasi terapi kombinasi antara ARB telmisartan dan penghambat

kanal kalsium (CCB) kerja panjang pada kadar ekskresi albumin urin pada pasien dengan diabetes

tipe-2 dan mikroalbuminurea. Hasil dari penelitian ini adalah kombinasi dosis tinggi

telmisartan/dosis rendah amlodipin adalah sangat efektif sama seperti kombinasi dosis rendah

telmisartan/dosis tinggi amlodipin dalam menurunkan tekanan darah selama 48 minggu penelitian

tanpa membei kesan kepada kadar glikemik dan kadar elekrtrolit plasma, namun kadar ekskresi

albumin urin adalah signifikan lebih tinggi pada kombinasi dosis tinggi telmisartan tadi.

Hipertensi pada kelainan tiroid

Prevalensi hipertensi di kalangan orang yang mempunyai kelainan hipotiroid adalah sekitar 3%.

Hipertensi adalah lebih sering ditemukan pada pasien dengan kelainan hipertiroid iaitu

prevalensinya adalah sekitar 20%-30%. Keadaan hipotiroid sering memberi gambaran klinis dengan

peningkatan tekanan darah seiring dengan peningkatan usia. Sebuah studi mengenai hubungan

korelasi antara tekanan darah diastole dengan kadar hormone T3 atau T4, menyimpulkan bahawa

defisiensi kadar hormone akan menyebabkan peningkatan tekanan darah sekiranya defisien

hormone tadi bersifat ringan hingga sedang. Mekanisme terjadinya peningkatan teknan darah pada

kelainan hipotiroid masih belum diketahui, namun terdapat pendapat menyatakan mekanisme ini

adalah merupakan suatu perubahan tisu pada vascular secara akselerasi atau cepat yang disebabkan

oleh defisiensi hormone tiroid perubahan system saraf autonom yang juga disebabkan oleh

defisiensi hormone yang akan menimbulkan perubahan hemodinamik. Pada pasien dengan

tirotoksikosis atau hipertiroid, tekanan darah sistolik cenderung lebih meningkat sementara tekanan

darah diastolic lebih cenderung menurun, yang menyebabkan munculnya perbedaan jauh antara

kedua tekanan sistol dan diastol. Kelainan ini akan mendorong untuk terjadinya peningkatan kardiak

output, strok volume, denyut jantung, dan kontraksi jantung. Walaupun banyak simptom dari

tirotoksikosis yang dapat dikontrol dengan pemberian penghambat beta-adrenagik, kadar

katekolamin akan selalunya normal atau bisa meningkat. Fakta yang menyatakan bahawa aktiviti

system rennin angiotensis aldosteron yang meningkat pada kelainan hipertiroid, penggunaan ACEI

dan penghambat reseptor angiotensi II tidak selalu dapat menurunkan tekanan darah. Dengan itu,

peranan system rennin angiotensin aldosteron dalam hipertensi yang disertai dengan tirotoksikosis

masih perlu diperjelaskan lagi.

Hipertensi pada usia lanjut

Prevalensi hipertensi di Amerika Serikat mengestimasikan kurang lebih 66% pada lelaki dan wanita

terjadi pada mereka yang berusia 60 tahun dank e atas. Sebuah analisis menunjukkan bahawa

mengobati hipertensi dapat member manfaat yang sanagt berguna yang berhubungan dengan risiko

terjadinya strok dan penyakit jantung koroner. Yang lebih penting lagi adalah terjadi penurunan dari

angka kematian dan kematian yang disebabkan oleh penyakit jantung koroner. Mengobati hipertensi

pada pasien usia lanjut memerlukan perhatian penuh terhadap perubahan fisiologinya dan riwayat

kardiovaskular dan penyakit ginjal yang turut menyertai, yang di mana bisa member indikasi untuk

diberi obat antihipertensi tertenrtu yang sesuai. Walaubagaimanapun, penelitian telah membuktikan

bahwa memerlukan dua atau lebih golongan obat yang digunakan dalam terapi pada populasi ini.

Terapi kombinasi sering digunakan untuk mengobati hipertensi pada sistolik, namun hanya 70%

pasien yang mencapai target control dalam uji klinis tersebut.

Hingga saat ini, data yang sangat mendukung mengenai penanganan secara agresif pada hipertensi

di usia lanjut adalah berdasar suatu hasil diperoleh dari penelitian Hypertension In the Vey Elderly

Trial (HYVET), sebuat studi random dengan menggunakan placebo pada 3,845 pasien dari 195

bahagian dunia di Eropah, China, Australia, dan Afrika Utara. Pasien awalnya diberi

indapamide/placebo dan kemudian ditambah perindopril sekiranya tekanan darah tidak mencapai

150/80mmHg. Kadar kematian akibat strok, kelainan kardiovaskular, dan gagal jantung diturunkan

sebanyak 39%, 23%, dan 64% secara bermakna setelah dilakukan pemantau selama 1,8 tahun.

Hipertensi dalam kehamilan dan masa laktasi

Hipertensi terjadi hampir pada 5%-7% daripada kehamilan. Suatu keadaan yang disebut preeklamsia,

yang ditandai dengan hipertensi yang baru muncul, protein urin, melibatkan pelbagai system, adalah

bertanggungjawab dalam menetukan morbidity maternal dan fetal dan merupakan suatu petanda

akan bakal munculnya kelainan jantung dan metabolic.

Obat yang dianjurkan diguna pada kehamilan adalh seperti :

Lini pertama – Methyl dopa, penghambat Beta (propanolol) dan Labetalol

Lini kedua – Metoprolol, atenolol, dan penghambat kanal kalsium (nifedipin)

Lini ketiga – Klonidin, diuretic

Tiga jenis obat hipertensi yang kerja cepat sepeti hidralazin, labetalol, dan nifedipin (diberi oral atau

sublingual) merupakan jenis yang paling sering digunakan dalam mengawal tekanan darah yang

sangat tinggi pada wanita hamil dengan hipertensi berat.

Obat antihipertensi maternal adalah sangat berkait rapat dengan menyusui adalah dari golongan

captopril, diltiazem, Enalapril, hidralazin, hidroklortiazid, Labetalol, Methildopa, Minoxidil,

penghambat beta, seperti propanolol, dan timolol, spironolakton, serta verapamil. Efek samping

setiap jenis obat adalah perlu diperhatikan sebelum diberikan pada pasien yang sedang menyusui.

Kombinasi lebih dari 2 jenis obat

Sesetengah pasien mungkin memerlukan tiga atau empat obat dalam mengawal tekanan darah

secara adekuat. Pilihan harus diebrikan dalam pemilihan obat dari golongan yang berbeza daripada

dua golongan obat yang diberi sebelumnya dalam terapi kombinasi ini. Penambahan obat ketiga ini

bisa diberi spironolakton (memerlukan data tentang fungsi ginjal dan kadar kalium), minoxidil,

hidralazin, carvedilol, dan baki obat adalah tergantung dari kondisi spesifik pasien yang dirawat.

Obat yang bekerja secara sentral harus dijadikan sebagai pilihan yang terakhir disebabkan oleh efek

samping yang bisa ditimbulkan.

Kontraindikasi dan kondisi yang memerlukan perhatian khusus

ACEI – Kehamilan, edema angioneuretik, hiperkalemia, stenosis arteri ginjal

Diuretik – Gout, hipokalemia, kehamilan, toleransi gula darah yang tidak seimbang

Penghambat Beta – Asthma, bradikardi, toleransi abnormal glukosa, penyakit obstruksi pulmoner,

penyakit arteri perifer

ARB – Kehamilan, hiperkalemia, stenosis arteri ginjal

Penghambat kanal kalsium – gagal jantung, aritmia bradikardi

Konsep “Polypill”

Secara umum adalah diterima bahawa menurunkan beban pemakaian pil, akan meningkat

kepatuhan dan kualiti dalam pengobatan, walaupun hanya sedikit data yang bisa mendukung

pernyataan ini. Wald dan Law telah memperkenalkan konsep “polypill” pada tahun 2003. Polypill

adalah suatu cadangan iaitu di mana sebiji pil dalam sehari yang dapat mencegah penyakit

kardiovaskular dengan secara langsung juga menurunkan empat factor risiko iaitu (LDL, kolestrol,

tekanan darah, fungsi platelet, dan homosistein serum). Ianya terdiri daripada statin, tiga jenis obat

penurun tekanan darah, dengan setiap satunya terdiri dari setengah dosis standardnya, 75 mg

aspirin, dan asam folat. Polypill ini dikatakan mampu menurunkan risiko penyakit jantung iskemik

sebanyak 88% dan strok sebanyak 80% jika dikonsumsi oleh setiap orang yang berusia di atas 55

tahun.

Namun, pasien hipertensi, mengalami beberapa gejala klinis yang di mana sesetengah dosis obat

yang spesifik adalah diperlukan. Polypill ini menyediakan enam jenis kombinasi substansi yang

berbeda, di mana bermemungkinan bisa menyebabkan terjadinya terapi yang kurang pada keluhan

yang utama atau primer, dan terapi yang terlalu berlebihan pada kondisi dan keluhan sekunder.

Walaupun setelah beberapa studi dilakukan menunjukkan bahawa keberhasilan ide ini masih lagi

dibawah penelitian dan perlu dikaji dengan lebih dalam.

Kesimpulan

Pada saat ini hipertensi bisa dipertimbangkan sebagai sebahagian sindrom perubahan pada struktur

dan fungsi jantung dan vascular yang kompleks. Prinsip terapi terkini juga menyarankan agar lebih

dari 1 obat antihipertensi yang diperlukan hampir semua pasien dengan hipertesni bagi mencapai

target tekanan darah yang ideal dan menurunkan risiko terjadinya kelainan kardiovaskular. Terapi

bisa diberikan dengan member 2 jenis obat secara berasingan atau dikombinasi keduanya secara

terfiksasi. Banyak kombinasi terpi yang memberikan hasil dengan meningkatkan kualitas

kardiovaskular dan termasuk di sini adalah golongan obat diuretic dengan penghambat system

rennin angiotensis aldosteron. Pemilihan kombinasi ini adalah sangat tergantung kepada factor

risiko, kehadiran factor komorbid seperti diabetes, disfungsi ginjal, dan efek samping berbahaya

yang mungkin berhubungan dengan pasien itu sendiri.

Daftar pustaka

1. Weir MR: Targeting mechanisms of hypertensive vascular disease with dual calcium channel and renin-angiotensin system blockade. J Hum Hypertens 2007, 21:770-779.

2. Tobe S, Kawecka-Jaszcz K, Zannad F, Vetrovec G, Patni R, Shi H: Amlodipine Added to Quinapril vs Quinapril Alone for the Treatment of Hypertension in Diabetes: The Amlodipine in Diabetes (ANDI)Trial. J Clin Hypertens 2007, 9:120-127.

3. Sanford M, Keam SJ: Olmesartan medoxomil/amlodipine. Drugs 2009, 69:717-729 4. Norris K, Neutel JM: Emerging Insights in the First-Step Use of Antihypertensive Combination

Therapy. J Clin Hypertens (Greenwich)2007, 9(12 Suppl 5):5-14.

5. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2010, 33(Suppl 1):11-61.