BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Kompleks atau senyawa koordinasi, menurut definisi klasik, diakibatkan dari

mekanisme donor - akseptor atau reaksi asam-basa Lewis antara dua atau lebih

konstituen kimia yang berbeda. Obat yang diberikan kepada pasien, mengalami

banyak proses sebelum tiba pada tempat aksi atau jaringan sasaran.

Faktor lain yang penting dalam distribusi obat adalah ikatan dengan makro

molekul. Ikatan senyawa kompleks tersebut akan berdisosiasi hingga bentuk obat

bebas tersebut dapat diekskresikan.

Beberapa obat ada yang membentuk senyawa kompleks untuk mempermudah

kelarutannya sehingga mudah diabsorbsi dalam tubuh, misalnya iodium dengan

kalium iodida membentuk kompleks yang larut yaitu kalium triiodida. Namun ada

juga pembentukan kompleks yang justru menghambat absorbsi obat dalam tubuh,

misalnya ion Ag, Fe, Mg, dan Ca menghambat absorbsi tetrasiklin karena

terbentuk ikatan khelat (tipe bentuk senyawa kompleks) yang mempengaruhi efek

kelarutan tetrasiklin.

Sebagian obat didalam darah diikat secara reversible (dapat balik) pada protein

plasma. Pengikatan protein dapat dianggap sebagai suatu cara untuk menyimpan

obat karena bagian yang terikat tidak dirombak atau diekskresi. Distribusi obat ke

berbagai kompartimen cairan dan jaringan terhambat oleh pengikatan protein,

karena molekul besar seperti kompleks protein sukar sekali melintasi membran

sel.

Oleh karena itu perlu dipelajari pembentukan kompleks obat (bentuk ion maupun

senyawa) dan permasalahan tentang ikatan protein dari segi farmasi fisiknya.

1

B. TUJUAN

1. Sebagai pemenuhan tugas makalah farmasi fisik.

2. Mahasiswa/i mampu memahami mengenai kompleksasi dan ikatan protein.

2

BAB II

ISI

A. KOMPLEKSASI

1. Pengertian

Kompleksasi adalah terbentuknya suatu senyawa baru akibat dari adanya

interaksi antara dua atau lebih konstituen atau unsur kimia yang berbeda atau

dengan kata lain, kompleksasi adalah adanya penggabungan dua unsur kimia

yang membentuk senyawa baru yang kompleks.

Ikatan antara molekul yang terlibat dalam pembentukan kompleks adalah:

a. Ikatan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik

elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan.

b. Ikatan kovalen adalah ikatan yang terbentuk apabila ada dua atom saling

menggunakan sepasang elektron secara bersamaan.

c. Ikatan van der waals merupakan kekuatan tarik menarik antara molekul

atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan.

d. Ikatan hidrofob adalah penggabungan rantai - rantai non polar molekul

obat dan reseptor biologis.

e. Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai

muatan positif dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan

mempunyai sepasang elektron bebas.

2. Pengelompokkan kompleks

a. Kompleks Ion Logam

Suatu pengertian yang memuaskan dan kompleksasi logam didasarkan

pada pemahaman akan struktur atom dan gaya molekuler.

3

1) Kompleks anorganik

Kelompok ini terdiri dari kompleks anorganik sederhana yang pertama

kali ditemukan oleh Werner dalam tahun 1891.

2) Kelat

Suatu zat yang mengandung dua atau lebih gugus donor dapat

digabung dengan logam membentuk tipe kompleks khusus yang

dikenal dengan kelat. Beberapa ikatan dalam kelat dapat berupa ionik

atau tipe kovalen primer, sedang yang lain adalah rantai kovalen

koordinat. Dalam proses pengasingan, zat pengkelat dan ion logam

membentuk senyawa yang larut dalam air. EDTA banyak digunakan

untuk mengasingkan dan menghilangkan ion kalsium dari air sadah.

3) Kompleks Logam – Olefin

Larutan air dari ion logam tertentu sepeti platina dapat dibuat untuk

menyerap olefin seperti etilena utuk menghasilkan kompleks yang

larut dalam air. Kompleks-kompleks ini digunakan sebagai katalis

dalam polimerisasi hidrokarbon tidak jenuh dalam polimerisasi

hidrokarbon tidak jenuh dan proses industri lainnya.

4) Tipe aromatik

a) Kompleks ikatan Pi aromatis

Sejumlah senyawa aromatis dapat dilarutkan dalam larutan perak

nitrat dalam air untuk membentuk kompleks yang larut.

b) Kompleks ikatan sigma aromatis

Senyawa koordinasi ini sangat reaktif dan sulit diisolasi.

c) Senyawa “sandwich”

Senyawa ini relatif stabil berupa padatan Kristal berwarna orange

dengan bau seperti camphor.

4

b. Kompleks Organik Molekuler

Suatu senyawa organik koordinasi atau kompleks molekuler terdiri dari

konstituen yang terikat bersama-sama oleh ikatan lemah tipe donor-

akseptor atau ikatan hidrogen.

1) Kompleks kuinhidron

Dibentuk dengan mencampurkan larutan alkohol dari

baenzokuinhidron dan kuinhidron dalam jumlah molar yang sama.

2) Kompleks asam pikrat

Greenstein mengemukakan bahwa kestabilan kompleks yang terbentuk

antara zat penyebab kanker dan asam pikrat dihubungkan dengan

keaktifan penyebab kanker, dan setiap substitusi pada molekul

penyebab kanker yang menghalangi kompleksasi pikrat juga

mengurangi kerja penyebab kanker.

3) Kompleks obat

4) Kompleks polimer

Polietilena glikol, polistirena, karboksimetil-selulosa, dan polimer

sejenis yang mengandung oksigen nukleofilik dapat membentuk

kompleks dengan berbagai obat.

c. Senyawa Inklusi

Kelompok senyawa tambahan yang dikenal sebagai senyawa inklusi atau

oklusi lebih banyak dihasilkan dari arsitektur molekul daripada afinitas

kimia. Salah satu konstituen dari kompleks terperangkap dalam kisi - kisi

terbuka atau struktur kristal seperti perangkap dari yang lain untuk

menghasilkan susunan yang stabil.

1) Tipe kisi-kisi saluran

Kristal dari asam deoksikolat tersusun membentuk saluran ke dalam

mana molekul kompleks dapat cocok. Kekhususan ruang seperti ini

akan memperbolehkan pemisahan isomer optik. Urea dan tiourea juga

5

merupakan struktur kristal seperti saluran yang memperbolehkan

masuknya paraffin yang tidak bercabang, alkohol, keton, asam

organik, dan senyawa lainnya.

2) Tipe lapisan

Beberapa senyawa seperti clay, montmorillonite, konstituen utama dari

bentonit, dapat mengurung hidrokarbon, alkohol, dan glikol diantara

lapisan-lapisan dari kisi - kisinya.

3) Clathrates

Clathrates mengkristal dalam bentuk kisi - kisi seperti perangkap

dimana senyawa koordinasi terperangkap. Ikatan kimia tidak terlibat

dalam kompleks ini dan hanya ukuran molekuler komponen terkurung

yang penting. Kestabilan clathrate disebabkan oleh kekuatan struktur,

yaitu tingginya energi yang harus dikeluarkan untuk menguraikan

senyawa.

4) Senyawa inklusi monomolekuler

Senyawa monomolekuler melibatkan penangkapan molekul asing

tunggal dalam ruang dari satu molekul tuan rumah.

5) Saringan molekuler

Senyawa inklusi makro molekuler atau umumnya disebut saringan

molekuler meliputi, zeolit, dekstrin, silica gel dan zat-zat yang sejenis.

Atom - atom disusun dalam tiga dimensi untuk menghasilkan

perangkap dan saluran.

d. Metode analisis

Beberapa metode penting untuk memperoleh perbandingan stoichiometris

dari ligand pada logam atau donor pada akseptor dan persamaan tetapan

kestabilan untuk pembentukan kompleks, antara lain:

6

1) Metode Variasi Kontinu

Jika sifat dari dua zat cukup berbeda dan jika tidak terjadi interaksi

apabila komponen-komponen dicampur, maka harga sifat itu dijadikan

berat rata - rata dari zat yang terpisah dalam campuran.

2) Metode titrasi pH

Merupakan metode kompleksasi yang diikuti dengan perubahan pH.

3) Metode distribusi

Merupakan metode pendistribusian zat terlarut diantara dua pelarut tak

tercampur yang dapat digunakan untuk menentukan tetapan kestabilan

untuk beberapa kompleks. Kompleksasi iodium oleh kalium iodida

dapat digunakan sebagai contoh untuk menggambarkan metode ini.

4) Metode kelarutan

Menurut metode ini, sejumlah besar obat ditempatkan dalam wadah

yang tertutup baik bersama-sama dengan larutan zat pengompleks

dalam berbagai konsentrasi, dan botol dikocok dalam bak pada

temperatur konstan sampai tercapai kesetimbangan.

5) Spektroskopi

Merupakan metode absorbsi dalam daerah spektrum cahaya tampak

dan ultraviolet umumnya digunakan untuk menyelidiki kompleksasi

donor - akseptor atau kompleksasi perpindahan muatan. Tetapan

kompleksasi K dapat diperoleh dengan menggunakan spektroskopi

sinar tampak dan sinar ultraviolet. Asosiasi diantara donor D dan

akseptor A diperlihatkan sebagai berikut:

D + A k1 DA

k-1

dimana K = k1 adalah tetapan keseimbangan untuk kompleksasi

k-1

(tetapan kestabilan) dan k1 dan k-1 adalah tetapan laju interaksi.

7

e. Kompleksasi dan kerja obat

Hubungan kompleksasi pada absorbsi dan distribusi obat dalam tubuh dan

cara kompleksasi mempengaruhi onset dan lama kerja obat. Pengikatan

oleh ion logam secara nyata dapat mempengaruhi kerja biologis dari obat.

Menurut Albert, zat pengikat logam yang memperlihatkkan keaktifan

kemoterapi dibagi dalam:

1) Zat yang dapat digunakan sebagai anti racun dalam keracunan logam

dengan menghilangkan logam dari jaringan,

2) Zat yang dapt bertindak sebagai zat anti bakteri dengan memasukkan

logam dalam jumlah yang cukup besar supaya terjadi penguraian

susunan metabolisme bakteri.

B. IKATAN PROTEIN

1. Pengertian

Protein (protos yang berarti ”paling utama”) adalah senyawa organik

kompleks yang mempunyai bobot molekul tinggi yang merupakan polimer

dari monomer-monomer asam amino yang dihubungkan satu sama lain

dengan ikatan peptida.

Pengikatan obat pada protein yang terdapat dalam tubuh dapat mempengaruhi

kerja dalam beberapa cara. Protein dapat:

a. Mempermudah distribusi obat ke seluruh tubuh.

b. Menonaktifkan obat dengan tidak memberikan kemungkinan konsentrasi

obat bebas yang cukup untuk berkembang pada tepat reseptor.

c. Menunda ekskresi suatu obat.

Interaksi suatu obat dengan protein-protein dapat menyebabkan:

a. Pemindahan hormon - hormon tubuh atau agen yang dijalankan bersama

b. Perubahan konfigurasi dalam protein, yang mampu mengikat agen yang

dijalankan bersama

8

c. Pembentukan kompleks obat – protein yang merupakan zat aktif biologi.

2. Ketimbangan ikatan

Interaksi antara suatu gugus atau reseptor bebas P dalam protein dan molekul

obat D ditulis:

P + D PD (1)

Tetapan kesetimbangan, tanpa memperlihatkan perbedaan antara keaktifan

dan konsentrasi adalah:

K = [PD]

[P][D] (2)

Atau

K [P][D] = [PD] (3)

Dimana K adalah tetapan asosiasi, [P] adalah konsentrasi protein dalam

bentuk tempat pengikatan bebas, [D] adalah konsentrasi obat, [PD] adalah

konsentrasi kompleks protein - obat.

Jika konsentrasi protein total disimbolkan [Pt], dapat ditulis:

[Pt] = [P] + [PD]

Atau

[P] = [Pt] – [PD] (4)

Substitusi persamaan [P]dari (4) ke (3) memberikan:

[PD] = K [D] ( [ Pt] – [PD] ) (5)

[PD] + K [D] [PD] = K [D] [Pt] (6)

[PD] = [K[D]]

[Pt] 1+K[D] (7)

Misalkan r adalah jumlah mol obat yang terikat [PD] per mol protein total

[Pt];

9

Maka r = [PD] / [P] atau

r = K [D]

1 + K [D] (8)

Perbandingan r dapat juga dinyatakan dalam dimensi lain, misalnya milligram

obat yang terikat x, per gram protein m. persamaan (8) adalah salah satu

bentuk absorbsi Langmuir. Walaupun persamaan ini cukup berguna untuk

menyatakan data ikatan protein, tetapi tidak harus disimpulkan bahwa

kepatuhan akan rumus ini memaksakan bahwa ikatan protein harus berupa

gejala adsorpsi.

Persamaan (8) dapat diubah dalam bentuk linear yang mudah untuk diplot

dengan membalikkannya:

1 = 1 + 1

r KD (9)

Jika v adalah tempat pengikatan yang bebas tersedia, pernyataan r persamaan

(8), semata-mata v kali tempat tunggal, atau:

r = V K [D]

1 + K [D] (10)

Dan persamaan (9) menjadi

1 = 1 1 + 1

r vK [D] v (11)

Cara lain dalam menuliskan persamaan (10) adalah menyusun kembali

menjadi

r + rK [D] = vK [D] (12)

dan kemudian menjadi

r = vK – rK

[D] (13)

Data yang disajikan menurut persamaan (13) dikenal sebagai plot Scatchard.

10

Persamaan (11) dan (13) tidak dapat digunakan untuk analisis data yaitu jika

sifat dan jumlah data protein dalam sistem percobaan tidak diketahui. Dalam

keadaan ini, Sandberg dan Rosenthal menyetujui bentuk modifikasi dari

persamaan (13).

[Db] = - K [Db] + v K [Pt]

[D] (14)

Dimana Db adalah konsentrasi obat yang terikat. Persamaan (14) diplot

sebagai perbandingan [Db] / [D] terhadap [D], dan dalam hal ini K, ditentukan

dari kemiringan sedang vK [Pt] ditentukan dari intersep.

Plot Scatchard menghasilkan garis lurus apabila hanya satu kelompok ikatan

yang ada. Seringkali dalam penelitian ikatan obat, ada n kelompok tempat

tersedia, tiap kelompok I mempunyai tempat v1 dengan tetapan asosiasi untuk

K1. Dalam hal ini plot r / [D] terhadap r tidak linear tetapi memperlihatkan

bentuk lengkung yang menandakan adanya lebih dari satu kelompok tempat

ikatan yang memudahkan.

Persamaan (10) kemudian ditulis

r = v1K1[D] + v2K2[D] + … + vnKn[D]

1 + K1[D] 1 + K2[D] 1+ Kn[D] (15)

Seperti telah ditulis terdahulu hanya v dan K yang perlu dievaluasi apabila

tempat-tempat semua dari satu kelompok. Tetapan ikatan Kn dalam bentuk

sebelah kanan adalah kecil, menunjukkan afinitas obat yang sangat lemah

terhadap tempat, tetapi kelompok ini dapat mempunyai banyak tempat

sehingga diperkirakan tidak dapat dijenuhkan. Kelompok tempat jenis ini

menghasilkan suatu asimtot yang hampir horizontal pada slot Scatchard r / [D]

terhadap r yang dapat ditemukan dalam kompleksasi obat makromolekul.

r = v1K1[D] + v2K2[D] + v3K3

[D] 1 + K1[D] 1 + K2[D] (16)

11

Dimana bentuk terakhir biasanya dinyatakan sebagai parameter C, yang dapat

disesuaikan.

Jadi, r dinyatakan dalam bentuk lima parameter, v1, v2, K1, K2, C. Bentuk

terakhir C adalah tempat ikatan simtot horizontal pada plot Scatchard dan

merupakan kelompok yang tidak dapat dijenuhkan. Dalam beberapa kasus,

ternyata data cukup sesuai dengan tiga parameter dari bentuk:

r = v1K1 + C

[D] 1+K1[D] (17)

Yang diselesaikan dengan menggunakan program computer kuadrat terkecil

(least square) nonlinear.

Plot Scatchard untuk ikatan metal paraben pada larutan 10% b/v Polisorbat 80

menggambarkan plot nonlinear dan asimtot horizontal C. Persamaan (16) atau

(17) diperlukan untuk menghasilkan data secara tepat. Blanchard

mengemukakan bahwa pengawet metal paraben diikat pada dua daerah misel

surfaktan , yang pertama harga K tinggi (afinitas tinggi) dan v kecil (kapasitas

rendah) dan kelompok kedua dengan afinitas rendah dan kapasitas ikatan yang

besar atau tidak dapat dijenuhkan. Kelompok pertama adalah tempat khusus,

mungkin pada inti hidrokarbon atau rantai polietilena dari surfaktan.

Kelompok kedua melibatkan tarik-menarik tidak spesifik dari metil paraben

dalam daerah polioksitielen dari misel surfaktan.

3. Dialisis kesetimbangan

Prosedur kesetimbangan disempurnakan oleh Klotz untuk mempelajari

kompleksasi antara ion logam atau molekul kecil dan makromolekul yang

tidak dapat lewat melalui membran semipermeabel.

Menurut metode dialisis kesetimbangan, serum albumin (atau protein lain

yang sedang diamati), ditempatkan dalam tabung selulosa Visking atau

membrane dialisis yang sejenis. Tabung diikat kuat dan digantung dalam

bejana yang mengandung obat dalam berbagai konsentrasi. Kekuatan ion dan

12

kadang-kadang konsentrasi ion hidrogen diatur pada harga tertentu, lalu

larutan control dan larutan blanko disiapkan untuk memperhitungkan adsorpsi

obat dan protein pada membran.

Jika ikatan terjadi, konsentrasi obat dalam kantung yang berisi protein lebih

besar pada kesetimbangan daripada konsentrasi obat dalam bejana di luar

Kantung. Sampel dikeluarkan dan dianalisis untuk mendapatkan konsentrasi

obat bebas dan obat terkompleks.

Dengan menggunakan metode ini, Klotz dan kawan-kawan menyelidiki

ikatan metal oranye dan asosulfatiazol oleh serum albumin bovin. Klotz dan

Lo Ming belakangan mengamati bahwa molekul organik kecil, yang biasanya

tidak diikat oleh protein, membentuk kompleks yang kuat oleh protein jika

terdapat ion logam yang cocok. Logam mungkin bertindak sebagai penengah

atau jembatan antara molekul organik kecil dan protein. Peneliti ini juga

menemukan bahwa etil ester dari glisin, yang diperkirakan memberikan tarik-

menarik tambahan yang diperlukan, dengan cepat mengkompleks tembaga.

4. Dialisis Dinamik

Meyer dan Guttman mengembangkan metode kinetik untuk menentukan

konsentrasi obat yang terikat dalam larutan protein. Metode telah digunakan

pada tahun-tahun terakhir karena relatif cepat, ekonomis dalam jumlah protein

yang dibutuhkan, dan dengan cepat digunakan untuk meneliti penghambatan

kompetitif dari ikatan protein.

Metode ini didasarkan pada laju hilangnya obat dari sel dialisis yang

sebanding dengan konsentrasi obat yang terikat. Peralatannya terdiri dari satu

gelas piala berjaket 400 ml (temperatur terkontrol), ke dalam mana 200 ml

larutan dapar ditempatkan. Suatu kantung dialisis selofan yang berisi selofan

yang berisi 7 ml obat atau larutan obat - protein, digantung dalam larutan

dapar. Kedua larutan diaduk secara kontinu. Sampel larutan di luar kantung

13

dialysis dikeluarkan secara periodik dan dianalisis secara spektrofotometri,

dan sejumlah ekuivalen larutan dapar dikembalikan ke dalam larutan luar.

Proses dialisis mengikuti hukum kecepatan:

-d (Dt) = k(Df)

dt (18)

Dt merupakan konsentrasi obat total. Df adalah konsentrasi obat bebas atau

tidak terikat dalam kantung dialysis, -d(Dt) / dt adalah laju hilangnya obat dari

kantung, dan k adalah tetapan laju orde pertama yang menggambarkan proses

difusi. Faktor K dapat juga dianggap sebagai tetapan laju permeabilitas nyata

untuk hilangnya obat dari kantung. Konsentrasi obat yang tidak terikat, Df,

dalam kantung pada konsentrasi obat total, Dt, dihitung dengan menggunakan

persamaan (18) dengan mengetahui laju k dan laju –d(Dt) / dt pada

konsentrasi obat utama Dt. Konstanta lajuk diperoleh dari kemiringan plot

semilogaritmik Dt terhadap waktu bila percobaan dilakukan tanpa adanya

protein.

5. Interaksi Hidrofobik

Ikatan hidrofobik, yang pertama diajukan oleh Kauzmann, tentunya bukan

pembentukan ikatan semata-mata, tetapi bahkan kecenderungan molekul

hidrofobik dari molekul untuk menghindari air karena ikatan ini tidak mudah

ditempatkan dalam struktur ikatan hidrogen dari air. Zat yang sangat

hidrofobik seperti protein, menghindari molekul air dalam larutan air sejauh

mungkin dengan berasosiasi dalam struktur seperti misel dimana bagian

nonpolar menghadap ke bagian dalam dari misel, ujung yang polar

menghadap ke molekul air. Tarik - menarik dari zat hidrofobik, dihasilkan

dari penerimaannya yang tidak dikehendaki dalam air, dikenal sebagai

interaksi hidrofobik. Ini melibatkan gaya Van Der Waals, ikatan hidrogen dari

molekul air dalam struktur tiga dimensi, dan interaksi lain. Interaksi terjadi

secara termodinamik karena kenaikan gangguan atau entropi molekul air

14

yang menyertai asosiasi molekul nonpolar, yang menekan air keluar. Protein

globular diperkirakan membangun struktur seperti bola dalam air karena

pengaruh hidrofobik.

Nagwekar dan Kostenbauder meneliti pengaruh hidrofobik dalam ikatan obat

dengan menggunakan model protein suatu kopolimer dari vinilpiridin dan

vinilpirolidon. Lien menyelidiki peran ikatan hidrofobik dalam penghambatan

enzim oleh berbagai obat. Penghambatan karbonik anhidrase oleh

sulfonamide ternyata berhubungan koefisien partisi obat dalam campuran

oktanol-air, dan sifat elektroniknya seperti yang diukur tetapan sigma

Hammet. Kristian meneliti pengaruh pelarut organik dalam menurunkan

pembentukan kompleks antara molekul organik kecil dalam larutan air.

Mereka menyebut interaksi zat organik member andil yang bermakna karena

ikatan hidrofobik dan pengaruh unik dari struktur air. Mereka mengusulkan

bahwa beberapa mekanisme nonklasik “donor - akseptor” dapat dikerjakan

untuk meminjamkan kestabilan pada kompleks yang terbentuk.

15

BAB III

PENUTUP

A. KESIMPULAN

Kompleks merupakan kombinasi antara dua atau lebih ion atau molekul obat yang

tidak terikat dengan ikatan kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan ikatan

intermolekuler, ikatan hidrogen,ikatan van der waals, dll.

Sifat fisika kimia bentuk kompleks pada umumnya berbeda dengan bentuk zat

aktif. Perbedaan tersebut menyebabkan bentuk kompleks tidak dapat melintasi

membrane sehingga tidak mempunyai aktivitas biologic. Namun terkadang

bentuk kompleks tersebut lebih larut dari senyawa bebasnya. Pembentukkan

kompleks dapat meningkatkan laju penyerapan dari senyawa yang sukar larut,

karena terjadi interaksi yang menghasilkan kompleks bersifat reversible cairan

biologic.

Pembentukan kompleks dapat digunakan untuk meningkatkan atau mengurangi

penyerapan dengan perubahan kelarutan zat aktif. Penggunaan larutan suatu

kompleks kadang-kadang lebih efektif (atau lebih toksik) dibandingkan dengan

suspensi zat aktif karena diasosiasi kompleks terjadi lebih cepat dibandingkan

dengan pelarutan zat aktif yang lebih cepat.

Pengikatan obat pada protein yang terdapat dalam tubuh dapat mempengaruhi

kerja dalam beberapa cara, antara lain:

1. Mempermudah distribusi obat ke seluruh tubuh

2. Menonaktifkan obat dengan tidak member kemungkinan konsentrasi obat

bebas yang cukup untuk berkembang pada reseptor.

3. Menunda ekresi suatu obat.

16

B. SARAN

Kompleksasi dan ikatan protein perlu diketahui agar dapat memaksimalkan kerja

dan efek terapeutis obat dan mengetahui mekanisme pengikatannya.

17

DAFTAR PUSTAKA

Alfred Martin, dkk. 1990. Farmasi Fisik edisi III. Universitas Indonesia Press:

Jakarta

18