Makalah BioanorganikTransport Cu dalam Penyakit Wilson Menkes

Disusun Oleh : Kelompok 7 Asri Lestari Benedict Reagan Salomo Reinanda Hanapratiwi Rudi Hartono

UNIVERSITAS PADJADJARANFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMDEPARTEMEN KIMIA2015

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala limpahan rahmatnya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan makalah yang berjudul Transport Tembaga (Cu) dalam Penyakit Wilson Desease dalam bentuk maupun isinya yang sangat sederhana.Makalah ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas dari mata kuliah Bioanorganik. Penulis mengucapkan terimakasih kepada berbagai pihak, baik secara langsung maupun tidak langsung atas bantuannya sehingga penyusunan makalah dapat diselesaikan.Penulis menyadari bahwa penulisan makalah ini masih jauh dari sempurna. Untuk itu, kritik dan saran yang membangun dalam perbaikan makalah ini sangat penulis harapkan. Dan penulis berharap semoga makalah mengenai transport tembaga (Cu) dalam penyakit Wilson menkes ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca.

Jatinangor, April 2015 Penulis

DAFTAR ISI

BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar Belakang

Wilson disease is an autosomal recessive disorder of copper metabolism. The Wilson disease protein is a putative copper-transporting P-type ATPase, ATP7B, whose malfunction results in the toxic accumulation of copper in the liver and brain, causing the hepatic and/or neurological symptoms accompanying this disease. The cytosolic N-terminal domain (~70 kDa) of this ATPase comprises six heavy metalassociated domains, each of which contains the conserved metal-binding motif GMTCXXC. The N-terminal domain (Wilson disease copper-binding domain [WCBD]) has been expressed, purified, and characterized using various techniques. The WCBD binds six atoms of copper in the +1 oxidation state competitively, and with a greater affinity than all other metals. The copper atom is coordinated by two cysteines in a distorted linear geometry. Copper binds the WCBD in a cooperative manner and induces secondary and tertiary conformation changes. Zinc binding to the WCBD has also been characterized by circular dichroism spectroscopy and shown to produce conformational changes that are completely different from those induced by copper. The phosphorylation/nucleotide-binding domain of ATP7B has also been expressed and characterized and shown to be capable of binding ATP but lacking ATPase activity.A peptide corresponding to the sixth transmembrane domain of ATP7B has been constructed and shown to undergo secondary conformational changes upon binding a single atom of copper. Finally, a chimeric protein consisting of the WCBD and truncated ZntA, a zinc-transporting ATPase lacking the N-terminal domain, has been constructed and analyzed for metal ion selectivity. These results suggest that the core determines the metal ion specificity of P-type ATPases, and the N-terminal metal-binding domain may play a regulatory role. Key words: ATP7B/ZntA chimera, copper trafficking, copper transport, copper-ATPase, copper binding, nucleotide-binding domain, phosphorylation domain, P-type ATPases, Wilson disease, Wilson disease gene.

1.2 Masalah PenelitianPenyakit Wilson yang menyebabkan adanya kesalahan pada metabolisme tembaga (transport tembaga)1.3 Identifikasi MasalahBerdasarkan latar belakang dan masalah diatas, kami mengidentifikasikan masalah yang kami bahas sebagai berikut :1. Penyakit Wilson2. Transport tembaga dalam tubuh3. Gangguan penyakit Wilson pada transport tembaga

1.4 Tujuan Penelitian1. Mahasiswa mengetahui apa itu penyakit Wilson2. mahasiswa mengetahui transport tembaga dalam tubuh3. mahasiswa mengetahui efek dari gangguan penyakit wilson pada transport tembaga

1.5 Manfaat Penelitian1. Dapat menghindari resiko yang memicu terjadinya penyakit Wilson2. dapat mengetahui gejala-gejala orang terkena penyakit Wilson3. dapat mengoptimalkan proses transport tembaga dalam tubuh

BAB IILANDASAN TEORI

2.1 Mineral Tembaga (Cu)Telah lama diketahui bahwa mineral anorganik mempunyai peranan penting dalam kehidupan hewan maupun makhluk hidup lain. Kandungan zat-zat mineral dalam tubuh hewan lebih kurang 3 sampai 5 persen. Logam pada hewan ternak dikelompokkan menjadi dua bagian yaitu esensial dan nonesensial. Logam esensial diperlukan dalam proses fisiologis hewan, sehingga logam dalam kelompok ini merupakan unsur nutrisi yang jika kekurangan dapat menyebabkan kelainanan proses fisiologik yang disebut defisiensi mineral (Underwood, 1978). Sedangkan kelompok nonesensial adalah kelompok logam yang tidak berguna atau belum diketahui kegunaannya dalam tubuh hewan, sehinggga hadirnya unsur tersebut lebih dari normal akan dapat menyebabkan keracunan. Tembaga adalah salah satu unsur mineral yang sangat dibutuhkan dalam proses metabolisme, pembentukan hemoglobin dan fisiologik dalam tubuh hewan (BURNS, 1981). Tembaga merupakan unsur mineral yang dikelompokkan ke dalam elemen mikro esensial. Walaupun dibutuhkan dalam jumlah sedikit di dalam tubuh, namun bila kelebihan akan dapat mengganggu kesehatan, sehingga mengakibatkan keracunan, tetapi bila kekurangan tembaga dalam darah dapat menyebabkan anemia yang merupakan gejala umum, akan terjadi pertumbuhan yang terganggu, kerusakan tulang, depigmentasi rambut, wool atau bulu, pertumbuhan abnormal dari bulu atau wool, gangguan gastrointestinal.

2.2 Metabolisme TembagaUnsur tembaga yang terdapat dalam makanan melalui saluran pencernaan diserap dan diangkut melalui darah. Segera setelah masuk peredaran darah, unsur tembaga akan berikatan dengan protein albumin. Kemudian diantarkan dan dilepaskan kepada jaringanjaringan hati dan ginjal lalu berikatan dengan protein membentuk enzim-enzim, terutama enzim seruloplasmin yang mengandung 90 94% tembaga dari total kandungan tembaga dalam tubuh. Ekskresi utama unsur ini ialah melalui empedu, sedikit bersama air seni dan dalam jumlah yang relatif kecil bersama keringat dan air susu. Jika terjadi gangguan-gangguan pada rute pembuangan empedu, unsur ini akan diekskresi bersama air seni.

2.3 Manfaat TembagaManfaat Mineral (Cu) Tembaga Untuk KesehatanZat Tembaga memiliki banyak peran penting untuk menjaga kesehatan tubuh dan beberapa manfaatnya antara lain: Arthritis: Manfaat kesehatan dari zat tembaga sangat berhubungan dengan anti-inflamasi, tindakan untuk membantu mengurangi gejala radang sendi. gelang tembaga serta aksesoris lainnya bisa untuk menyembuhkan penyakit ini. Tembaga juga bekerja sebagai obat alami untuk arthritis, air yang disimpan dalam wadah tembaga selamasemalam akanterakumulasi jejak zat tembaga yang bermanfaat untuk memperkuat sistem otot. Pertumbuhan yang tepat: Zat Tembaga sangat penting bagi pertumbuhan normal dankesehatan. Dengan demikian, sudah pasti penting untuk memasukkan mineral dalam bentuk yang seimbang dalam diet teratur. Hal ini membantu dalam perlindungan sistem tulang, saraf dan kardiovaskular. Pigmentasi pada rambut dan mata: Tembaga merupakan unsur penting dari melanin gelap alami, pigmen, yang menanamkan warna kulit, rambut, dan mata. Melanin dapat diproduksi oleh melanosit hanya dengan cuproenzyme disebut tyrosinase. Asupan suplemen tembaga membantu dalam melindungi rambut beruban. Jaringan ikat: Tembaga adalah nutrisi penting yang memiliki peran penting dalam sintesis hemoglobin, mielin, melanin pigmentubuhdan kolagen. Ini membantu untuk melindungi selubung mielin yang mengelilingi saraf. Zat tembaga ini juga aktif terlibat dalam produksi unsur jaringan ikat,elastin. Stimulasi Otak: Mineral Tembaga secara luas dikenal sebagai stimulan otak. Hal ini juga dinyatakan sebagai "Brain food". Namun, Kandungan zat tembaga dalam makanan harus dalam proporsi yang tepat. Terlalu banyak zat tembaga juga tidak sehat bagi otak. mineral ini memiliki fungsi kontrol untuk otak dan karenanya tingkat asupan suplemen tembaga harus seimbang. Pemanfaatan zat besi dan gula: Tembaga membantu dalam penyerapan zat besi dari saluran usus dan melepaskan dari daerah utama penyimpanan seperti hati. Hal ini juga membantu dalam pemanfaatan gula dalam tubuh. Reaksi enzimatik: Zat Tembaga merupakan salah satu elemen atau kofaktor dari sebanyak 50 enzim berbeda yang mengambil bagian dalam berbagai reaksi biologis dalam tubuh. Enzim ini dapat berfungsi dengan baik hanya dengan Zat tembaga (Cu). Membantu dalam menunda penuaan: Tembaga merupakan antioksidan yang kuat, yang bekerja dengan enzim antioksidan, dismutase superoksida, untuk melindungi membran sel dari radikal bebas. Meningkatkan produksi energi: Mineral Tembaga sangat penting untuk sintesis adenosin trifosfat, yang merupakan gudang energi dalam tubuh manusia. cuproenzyme, sitokrom c oksidase, mempengaruhi produksi energi intraselular. Ini bertindak sebagai katalis dalam pengurangan oksigen molekul air, di mana enzim menghasilkan listrik yang digunakan oleh mitokondria untuk mensintesis molekul penyimpan energi vital, ATP. Sifat bakterisida: Penelitian telah menunjukkan bahwa tembaga dapat menghancurkan atau menghambat pertumbuhan strain bakteri sepertiE Coli. Kelenjar tiroid: Zat Tembaga memiliki peran penting dalam memastikan berfungsinya kelenjar tiroid. Formasi RBC: Tembaga membantu dalam produksi hemoglobin sel darah merah dan tulang. Kekebalan: Zat Tembaga memiliki peran penting dalam proses penyembuhan dan dengan demikian, menjamin penyembuhan luka yang lebih cepat dan lebih baik. Tembaga bertindak sebagai pembangun kekebalan yang sangat baik. Ia juga bekerja sebagai obat untuk masalah anemia. Mengurangi kolesterol: Menurut Studi penelitian telah menunjukkan bahwa tembaga dapat mengurangi kadar kolesterol jahat dan membantu dalam meningkatkan kolesterol baik yang menguntungkan.2.4 Sejarah Wilson's DiseasePenyakit menyandang nama dokter Inggris Dr Samuel Alexander Wilson Kinnier (1878-1937), seorang neurolog yang menggambarkan kondisi, termasuk perubahan patologis dalam otak dan hati, pada tahun 1912. Wilson pekerjaan telah mendahului oleh, dan menarik, laporan dari neurolog Jerman Dr Carl Westphal (pada tahun 1883), yang disebut "pseudosclerosis", oleh neurolog Inggris Dr William Gowers (di 1888), dan Dr Adolph Strmpell (tahun 1898), yang mencatat hepatic sirosis. Prof John N. Cumings membuat link dengan akumulasi tembaga di hati dan otak pada tahun 1948. Terjadinya hemolysis tercatat pada tahun 1967.Cumings, dan secara bersamaan neurolog Selandia baru Dr Derek Denny-coklat, bekerja di Amerika Serikat, pertama kali dilaporkan efektif pengobatan dengan logam chelator anti-Lewisite Inggris pada tahun 1951. Perawatan ini harus disuntikkan adalah salah satu pertama terapi yang tersedia di bidang neurology, lapangan yang klasik mampu mengamati dan mendiagnosis tetapi memiliki beberapa perawatan yang tersedia. Agen efektif oral chelation pertama, penicillamine, ditemukan pada tahun 1956 oleh neurolog Inggris Dr John Walshe. Pada tahun 1982, Walshe juga memperkenalkan trientine, dan adalah yang pertama untuk mengembangkan tetrathiomolybdate untuk penggunaan klinis. Terapi asetat seng awalnya membuat penampilan di Belanda, di mana dokter Schouwink dan Hoogenraad digunakan pada tahun 1961 dan pada 1970-an, masing-masing, tapi itu dikembangkan lebih lanjut kemudian oleh Brewer dan rekan-rekannya di University of Michigan. The genetic basis of Wilson's penyakit dan hubungan untuk ATP7B mutasi terungkap di tahun 1980-an dan 1990-an oleh beberapa kelompok-kelompok penelitian.2.5 Penyakit WilsonPenyakit Wilsonatauhepatolenticular degenerasiadalah kelainan genetik recessive autosomal di tembaga yang terakumulasi dalam jaringan; ini menyatakan gejala neurologis atau psikiatri dan penyakit hati. Diperlakukan dengan obat yang mengurangi penyerapan tembaga atau menghilangkan kelebihan tembaga dari tubuh, tetapi kadang-kadang transplantasi hati diperlukan. Pasien dengan masalah hati cenderung datang ke perhatian medis sebelumnya, umumnya sebagai anak-anak atau remaja, daripada gejala-gejala neurologis dan psikiatris, yang cenderung di usia dua puluhan atau lebih. Beberapa diidentifikasi hanya karena kerabat yang telah didiagnosis dengan penyakit Wilson; banyak pasien ini, saat diuji, ternyata telah mengalami gejala of the kondisi tetapi belum menerima diagnosa.2.6 Penyakit hatiPenyakit hati dapat menyajikan sebagai kelelahan, meningkatkan kecenderungan pendarahan atau kebingungan (karena ensefalopati hepatic) dan hipertensi portal. Yang terakhir, menyebabkan suatu kondisi di mana tekanan vena portal tajam meningkat, esophageal varises (pembuluh darah di esofagus) yang mungkin berdarah dalam mode mengancam hidup, splenomegaly (pembesaran limpa) dan ascites (akumulasi cairan di rongga perut). Pada pemeriksaan, tanda-tanda penyakit hati kronis seperti laba-laba naevi (distended pembuluh darah kecil, biasanya di dada) dapat diamati. Hepatitis kronis aktif telah menyebabkan sirosis hati di sebagian besar pasien saat mereka mengembangkan gejala. Sementara kebanyakan orang dengan sirosis memiliki peningkatan risiko dunia akibat Hepatoma (kanker hati), risiko ini relatif sangat rendah Wilson penyakit. Jika ada gejala-gejala neurologis, Pencitraan Resonansi Magnetis (MRI) otak biasanya dilakukan; ini menunjukkan hyperintensities di bagian otak yang disebut basalis dalam pengaturan T2. MRI juga dapat menunjukkan pola khas "wajah dari panda raksasa". Tidak ada uji yang benar-benar dapat diandalkan untuk Wilson's disease, tetapi tingkat ceruloplasmin dan tembaga dalam darah, juga jumlah tembaga yang diekskresikan dalam urin selama periode 24 jam, bersama-sama digunakan untuk membentuk kesan jumlah tembaga dalam tubuh. Standar emas atau tes yang paling ideal adalah biopsi hati.Variasi normal pada gen '' PRNP'' dapat mengubah jalannya penyakit dengan menunda usia onset dan mempengaruhi jenis gejala yang berkembang. Gen ini menghasilkan protein prion, yang aktif dalam otak dan jaringan lain dan juga muncul untuk terlibat dalam mengangkut tembaga. Peran untuk ''ApoE'' gen awalnya dicurigai tapi tidak bisa tidak dikonfirmasi.2.7 Pengobatan penyakit WilsonBerbagai perawatan tersedia untuk Wilson's disease. Beberapa meningkatkan penghapusan tembaga dari tubuh, sementara orang lain mencegah penyerapan tembaga dari makanan. Secara umum, diet rendah mengandung tembaga makanan (jamur, kacang-kacangan, cokelat, buah-buahan kering, hati, dan kerang) dianjurkan. Obat ini mengikat tembaga (chelation) dan mengarah ke ekskresi tembaga dalam urin. Oleh karena itu, pemantauan jumlah tembaga dalam urin dapat dilakukan untuk memastikan dosis yang cukup tinggi diambil. Alasan penicillamine jarang digunakan, karena sekitar 20% dari pasien mengalami efek samping atau komplikasi penicillamine perawatan, seperti obat induced lupus (menyebabkan nyeri sendi dan ruam kulit) atau myasthenia (suatu kondisi saraf mengarah ke kelemahan otot). Orang-orang yang disajikan dengan gejala-gejala neurologis, hampir setengah mengalami memburuknya paradoks di gejala mereka. Sementara fenomena ini juga diperingati dalam perawatan lain untuk Wilson's, sangat biasanya merupakan indikasi untuk menghentikan penicillamine atau tidak dimulai di tempat pertama.Orang yang bersifat asimtomatik (misalnya mereka yang didiagnosa melalui pemeriksaan keluarga atau hanya sebagai akibat dari hasil tes yang abnormal) umumnya diperlakukan, karena akumulasi tembaga mungkin menyebabkan kerusakan jangka panjang di masa depan. Tidak jelas apakah orang-orang ini terbaik diperlakukan dengan penicillamine atau seng asetat. di mana itu umumnya hanya mempengaruhi hati. Hal ini disebabkan oleh mutasi pada gen '' COMMD1'' (atau '' MURR1''). Pada pasien dengan non-Wilsonian tembaga akumulasi Serikat (seperti sirosis India masa kanak-kanak), mutasi '' COMMD1'' tidak bisa mendeteksi untuk menjelaskan asal-usul genetik mereka.

BAB IIIISI

Penyakit Wilson merupakan penyakit autosomal dimana homeostasis tembaga terpengaruh dan dikaraterisasi dari ketidakmampuan hepatosit dalam berikatan dengan tembaga menghasilkan seruloplasmin atau secara efektif mengeluarkan tembaga dari hati. Pada penyakit Wilson, disfungsi ATP7B menyebabkan biliary copper clearance, menyebabkan tembaga terakumulasi dalam hati.[footnoteRef:1] [1: Tsay, J. M., N. Fatemi, S. N. Narindrasorasak, J. R. Forbes & B. Sarkar. 2004. Identification of the missing domain of the rat copper-transporting ATPase, atp7b: insight into the structural and metal binding characteristics of its N-terminal copper-binding domain in Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, volume 1688: pp: 78-85.]

Penyakit Wilson merupakan penyakit yang disebabkan mutasi gen ATP7B. Gen ATP7B merupakan gen yang berisi informasi dalam pembentukan protein yang disebut copper-transporting ATPase 2. Gen ini termasuk ke dalam ATP-ase tipe P, yaitu kelompok protein yang mentranspor logam ke dalam dan keluar sel menggunakan energi yang tersimpan dalam molekul adenosin trifosfat (ATP). Copper-transporting ATPase 2 ditemukan terutama dalam hati, ginjal, dan plasenta. Struktur ATP7B mirip dengan ATP7A yang menjadi penyebab penyakit transpor tembaga lainnya yang disebut dengan penyakit Menkes. Protein ATP7B terletak pada jaringan trans golgi di mana Cu ditranspor ke lumen dalam golgi. Saat konsentrasi Cu meningkat, ATP7B akan ditranslokasikan ke ruangan vesikular yang berhubungan secara langsung dengan membran plasma yang dpaat mentranspor Cu ke kompartemennya. Lalu Cu bisa dilepaskan dengan ekistosis.Saat Cu ditranspor dari eritrosit intestinal ke plasma melalui aksi protein ATP7A, Cu terikat dengan albumin dan di bawa ke hati.Di dalam liver, Cu ditransfer ke tempat penyimpnan intraselular oleh ATOX 1. Cu terikat secara intraseluler dengan protein metalotionin. Kelebihan Cu pada kapasitas ikatan metalotionin disekresi ke bilary canaliculi melalui transpor ATP7B. ATP7B memfasilitasi transfer Cu ke plasma Cu yang bebas ferroksidase, seruloplasmin. Seruloplasmin yang tidak berikatan dengan Cu adalah aposeruloplasmin. Lalu seruloplasmin dilepas ke dalam aliran darah. 90% Cu dalam darah terikat pada seruloplasmin.

Kurangnya aktivitas seruloplasmin berhubungan dengan transfer Fe yang tidak sempurna ke jaringan penting seperti otak dan ginjal. Defisiensi ATP7B menyebabkan peningkatan jumlah aposeruloplasmin dan terbentuknya racun Cu dalam hepatosit karena transfer ke bilary canaliculi yang tidak sempurna. Penyakit Wilson memberikan gangguan terutama pada hati. Misalnya sirosis hati, gagal hati akut, dan hepatitis akut. Selain itu gangguan pada saraf, misalnya kesulitan dalam bergerak, insomnia, migraine, disartria, dan disautonomia. Gangguan pada kejiwaan, misalnya depresi, perilaku neurotic, perubahan karakter, dan psikosis.Penyakit Menkes disebabkan oleh mutasi gen ATP7A yang mengkode protein pentranspor tembaga, ATP-ase pentranspor Cu2+-polipeptida. Kekurangan gen ini menyebabkan tubuh kesulitan untuk mendistribusi tembaga dalam makanan dari usus ke dalam aliran darah untuk area lainnya. Akibatnya, otak dan bagian lain dalam tubuh tidak mendapatkan cukup tembaga. Tembaga dapat menumpuk dalam usus halus dan ginjal, tetapi kandungan tembaga yang rendah dapat mempengaruhi struktur tulang, kulit, rambut, dan sel darah, juga mengganggu fungsi saraf. Beberapa gejala dari penyakit menkes antara lain: 1. Bone spurs2. Rambut mengeriting dan rapuh3. Kesulitan makan4. Iritabilitas5. Hipotonia6. Deteriorasi mental7. Pipi tembam merah8. Perubahan rangka9. Kesulitan pernapasanDanks et. al. (1972) membuktikan defek tembaga pada absorpsi dalam usus. Defisiensi tembaga pada hewan menyebabkan jaringan penghubung berubah akibat pembentukan ikatan silang turunan lysine pada elastin dan kolagen terganggu, amina oksidase bertanggung jawab untuk modifikasi awal lysine menjadi tembaga. Hal ini dapat menjelaskan ketidaknormalan pada denyut nadi. Perubahan warna rambut yang mencolok kemungkinan merupakan akibat dari berkurangnya pembentukan ikatan disulfide pada keratin karena proses ini bergantung pada tembaga, dan defisiensi tembaga dalam domba menyebabkan pembentukan wol dengan ikatan silang yang berkurang.