leukemia akut

Tinjauan Pustaka

Leukemia AkutOleh : Yolanda Satriani Putri (H1A013063)

PENDAHULUAN

Leukemia (kanker darah) merupakan penyakit ganas dan progresif pada organ pembentuk

darah yang ditandai dengan perubahan proliferasi dan perkembangan leukosit dan prekursornya

dalam darah dan sumsum tulang. Klasifikasinya berdasarkan derajat diferensiasi sel yaitu

leukemia akut dan kronik, bukan merujuk pada lamanya penyakit. Dan klasifikasi berdasarkan

tipe sel yang predominan yaitu leukemia myelogenik dan limfoblastik.1

Akut leukemia adalah leukemia dengan sedikit atau tanpa differensiasi sel yang terkena,

biasanya terdiri dari sel blast. Akut leukemia terdapat dua tipe yaitu leukemia limfoblastik akut

dan leukemia myelogenik akut. Leukemia akut tipe limfoblastik (LLA) terutama menyerang

anak-anak. Gejalanya antara lain anemia, penurunan berat badan, mudah terluka,

trombositopenia, nyeri tulang, limfadenopati, hepatosplenomegali, dan kadang menyebar ke

susunan saraf pusat. Sedangkan leukemia akut tipe mielogenik (LMA) kebanyakan menyerang

orang dewasa lanjut hingga lansia. Gejalanya meliputi sama seperti leukemia akut tipe

limfoblastik. 2

Bila tidak diobati, penyakit ini akan mengakibatkan kematian secara cepat dalam waktu

beberapa minggu hingga bulan. Kemajuan pengobatan leukemia dewasa ini telah dicapai dengan

regimen kemotrapi yang lebih baik, kemotrapi dosis tinggi dengan dukungan cangkok sumsum

tulang dan terapi suportif yang lebih baik, seperti antibiotik generasi baru dan transfusi

komponen darah untuk mengatasi efek samping pengobatan.1 Insidens leukemia mieloblastik

akut kira-kira 2-3/100.000 penduduk dan lebih sering ditemukan pada orang dewasa (85%)

daripada anak-anak(15%). Sedangkan insidens leukemia limfoblastik akut berkisar 2-3/100.000

dan lebih sering ditemukan pada anak-anak (85%) dari pada orang dewasa (15%).8 Di dalam

tinjauan pustaka ini akan dibahas lebih lanjut mengenai leukemia myeloblatik dan limfoblastik

akut yaitu tentang epidemiologi, etiologi, patofisiologi, manisfestasi klinis, diagnosis,

penetalaksaan, dan prognosisnya.

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM 2015

EPIDEMIOLOGI

Leukemia myeloblastik akut (LMA) di negara maju seperti USA, insidennya mencapau

32% dari seluruh kasus leukemia. Penyakit ini lebih sering ditemukan pada orang dewasa (85%)

daripada anak-anak (15%). Insidensnya ini umumnya tidak berbeda dari masa anak-anak hingga

dewasa muda. Sesudah usia 30 tahun, insidennya meningkat secara eksponensial sejalan dengan

meningkatnya usia. Insidens LMA pada orang yang berusia 30 tahun adalah 0,8%, pada orang

yang berusia 50 tahun 2,7%, sedang pada orang dewasa yang berusia >65 tahun adalah sebesar

13,7%. Secara umum tidak didapatkan adanya variasi antar etnik tentang insidens LMA,

meskipun pernah dilaporkan adanya insidens LMA tipe M3 yang 2,9 hingga 5,8 kali lebih besar

pada ras Hispanik yang tinggal di USA dibandingkan dengan ras Kaukasia. 4,5

Insidens Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) adalah 1/60.000 orang per tahun, dengan

75% pasien beusia <15 tahun. Insidensi puncaknya usia 3-5 tahun. LLA lebih banyak ditemukan

pada laki-laki daripada perempuan. Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai risiko 4 kali

lebih besar untuk berkembang menjadi LLA, sedangkan kembar monozigot pasien LLA

mempunyai risiko 20% untuk berkembang menjadi LLA.4,5

ETIOLOGI

Leukemia myeloblastik akut

Pada sebagian besar kasus, etiologi dari LMA tidak diketahui. Meskipun demikian ada

beberapa faktor yang diketahui dapat menyebabkan atau setidaknya menjadi faktor predisposisi

LMA pada populasi tertentu. Benzene suatu senyawa kimia banyak digunakan pada industri

penyamakan kulit di negara sedang berkembang, diketahui merupakan zat leukomogenik untuk

LMA. Ini diketahui dari penelitian tentang tingginya insidensi kasus leukemia pada orang yang

selamat dari serangan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki pada tahun 1945. Efek

leukomogenik dari paparan ion radiasi tersebut mulai tampak sejak1,5 tahun sesudah

pengeboman. Faktor lain yang diketahui merupakan faktor predisposisi untuk LMA adalah

trisomi kromosom 21 pada sindrom down. Pasien Sindrom Down dengan trisomi 21 mempunyai

resiko 10 hingga 18 kali lebih tinggi untuk menderita leukemia, khususnya LMA tipe M7. Selain


itu pasien kelainan genetik lain juga mempunyai risiko lebih tinggi dari populasi normal untuk

menderita LMA.6,8

Faktor lain yang dapat memicu terjadinya LMA adalah pengobatan dengan kemoterapi

sitotoksik pada pasien tumor padat. LMA akibat terapi adalah komplikasi jangka panjang yang

serius dari pengobatan limfoma, mieloma multipel, kanker payudara, kanker ovarium dan kanker

testis. Jenis kemotrapi yang paling sering memicu timbulnya LMA adalah golongan alkilating

agent dan topoisomerase II inhibitor. LMA akibat terapi mempunyai prognosis yang lebih buruk

dibandingkan LMA de novo sehingga di dalam klasifikasi leukemia versi WHO dikelompokkan

sendiri.7,8

Leukemia limfoblastik akut

Penyebab LLA pada dewasa sebgaian besar tidak diketahui. Faktor keturunan dan

sindroma predisposisi genetik lebih berhubungan dengan LLA yang terjadi pada anak-anak.

Beberapa faktor lingkungan dan kondisi klinis yang berhubungan dengan LLA adalah : 1)

Radiasi ionik. Orang-orang yang selamat dari ledakan bom atom Hiroshima dan Nagasaki

mempunyai risiko relatif keseluruhan 9,1 untuk berkembang menjadi LLA; 2) Paparan dengan

benzene kadar tinggi dapat menyebabkan aplasia sumsum tulang, kerusakan kromsom, dan

leukemia; 3) Merokok sedikit meningkatkan risikol LLA pada usia di atas 60 tahun; 4) Obat

kemoterapi; 5) Infeksi virus Epstein Barr berhubungan kuat dengan LLA L3; 6) Pasien dengan

sindroma Down dan Wiscott-Aldrich mempunyai risiko yang meningkat untuk menjadi LLA.8

KLASIFIKASI

Leukemia myeloblastik akut4,5


Leukemia limfoblastik akut4,5

PATOFISIOLOGI

Penelitian morfologi dan kinetika sel menunjukkan bahwa pada leukemia akut pada

limfoblasitik atau myeloblastik terjadi hambatan pada diferensiasi dan bahwa sel blas neoplastik

memperlihatkan waktu generasi yang memanjang, bukan memendek. Oleh karena itu, akumulasi

sel blas terjadi akibat ekspansi klonall dan kegagalan pematangan progeni menjadi sel matur

fungsional. Akibat penumpukan sel blas di sumsum tulang, sel bakal hematopoietik mengalami

tekanan. Hal ini menimbulkan dua dampak klinis yang penting : (1) Manifestasi utama leukemia

akut terjadi akibat kurangnya eritrosit, leukosit, trombosit dari normal, (2) Tujuan pengobatan

adalah mengurangi populasi klona leukemia sedemikian sehingga terjadi rekunstitusi progeni sel

bakal normal yang masih tersisa.8


Patogenesis utama LMA adalah adanya blokade maturitas yang menyebabkan proses

differensiasi sel-sel seri mieloid terhenti pads sel-sel muda (blast) dengan akibat terjadi

akumulasi blast di sumsum tulang. Akumulasi blast di dalam sumsum tulang akan menyebabkan

gangguan hematopoesis normal dan pada gilirannya akan mengakibatkan sindrom kegagalan

sumsum tulang yang ditandai dengan adanya pansitopenia. Adanya anemia akan menyebabkan

pasien mudah lelah, dan pada kasus yang lebih berat sesak nafas, adanya trombositopenia akan

menyebabkan tanda-tanda perdarahan, sedang leukopenia akan menyebabkan pasien rentan

infeksi, termasuk infeksi oportunitis dari flora bakteri normal yang ada dalam tubuh manusia.

Selain itu sel-sel blast yang terbentuk juga akan punya kemampuan untuk bermigrasi keluar

sumsum tulang dan berinfiltrasi ke organ-organ lain seperti kulit, tulang, jaringan lunak dan

sistem syaraf pusat dan merusak organ-organ tersebut dengan segala akibatnya.6,7



Kelainan sitogenetik yang paling sering ditemukan pada LLA dewasa adalah

t(9;22)/BCR-ABL (20-30%) dan t(4;11)/ALL1-AF4 (6%). Kedua kelainan sitogenik ini

berhubungan dengan prognosis yang buruk. Fusi gen BCR-ABL merupakan hasil dari translokasi

kromosom 9 dan 22 yang dapat dideteksi hanya dengan pulse-field gel electrophoresis atau

reverse-transcriptase polymerase chain reaction. ABL adalah nonreceptor tyrosine protein

kinase yang secara enzimatik mentransfer molekul fosfat ke substrat protein, sehingga terjadi

aktivasi jalur transduksi sinyal yang penting dalam regulasi proliferasi dan pertumbuhan sel.6,7

Kelainan yang lain yaitu -7, +8, dan karyotipe hipodiploid behubungan dengan prognosis

yang buruk; sedangkan t(10;14) dan karyotipe hiperdiploid tinggi berhubungan dengan prognosis

yang baik. Mekanisme umum lain dari pembentukan kanker adalah hilangnya atau inaktivasi gen

supresor tumor yang mempunyai peranan penting dalam mengontrol progesi siklus sel, misalnya

p16(INK4A) dan p15(INK4B). Kejadian yang sering adalah delesi, mikrodelesi, dan penyusunan

kembali gen yang melibatkan gen p16(INK4A) dan p16(INK4B). kelainan ekspresi dari gen

supresor tumor Rb dan p53 ternyata lebih sering terjadi. Kelainan yang melibatkan dua atau lebih

gen-gen ini ditemukan pada sepertiga pasien LLA dewasa.6,8

MANIFESTASI KLINIS

Presentasi klinis sangat bevariasi. Pada umumnya gejala klinis menggambarkan

kegagalan sumsum tulang atau keterlibatan ekstramedular oleh sel leukemia. Akumulasi sel-sel

limfoblas/myeloblas di sumsum tulang menyebabkan kurangnya sel normal dalam darah. Gejala

klinis dapat berhubungan dengan anemia, infeksi, dan perdarahan. Demam atau infeksi yang

jelas pada separuh leukemia akut, sedangkan gejala perdarahan pada sepertiga yang baru

didiagnosis leukemia akut. Perdarahan berat jarang terjadi.1,5


Leukesitosis pada LMA terjadi sekitar 50% pasien, dan 15% pasien yang leuksoitnya normal,

dan 35% pasien yang leukositnya netropenia. Pasien dengan leukostitosis berat sering terjadi

leukostatis, yaitu terjadi sumbutan akibat gumpalan leukosit yang menyimbat aliran darah.

Gejala leukostatis sangat bervariasi bergantung lokasi sumbatannya. Gejala yang sering dijumpai

adalah gangguan kesadaran, sesak nafas, nyeri dada, dan priapismus. Leukositosis berat juga

menyebabkan gangguan metabolisme berupa hiperurisemia dan hipoglikemia. Hiperuriesmia


terjadi akibat sel –sel leukosit yang berproliferasi secara cepat dalam jumlah yang besar.

Hipoglikemia yang terjadi adalah asimptomatik karena hipoglikemia terjadi pada in vitro.

Infiltrasi sel blast akan menyebabkan gejala yang bervariasi tergantung organ yang diinfiltrasi [di

kulit menyebabkan kutis, di jaringan lunak menyebabkan nodul dibawah kulit, di tulang

menimbulkan nyeri tulang yang spontan atau dengan stimulasi ringan, di gusi menyebabkan

pembengkakan gusi.8


Pansitopenia : mudah lelah, letargi, perdarahan, mudah infeksi, demam

Anoreksia

Nyeri tulang dan sendi

Hepatosplenomegali, limfadenopati

DIAGNOSIS

Pendekatan diagnosis8 :

Anamnesis

Pemeriksaan fisik

Pemerikasaan laboratorium : hitung darah lengkap, apus darah tepi, pemeriksaan

koagulasi, kadar fibronogen, kimia darah, golangan darah ABO dan Rh, penentuan HLA.

Foto thoraks / computed tomography

Pungsi lumbal

Aspirasi dan biopsi sumsum tulang : pewaraan sitokimia, analisis sitogenik, analisis

imunofenotip, analisis moleuler BCR-ABL

Pemeriksaan penentuan imunofenotip adalah salah satu teknik pengecatan modern yang

dikembangkan berdasarkan reaksi antigen dan antibodi. Diketahui bahwa permukaan membran

sel-sel darah mengekspresikan antigen yang berbeda tergantung dari jenis dan tingkat

differensiasi sel-sel darah tersebut. Sel blast mengekspresi antigen yang berbeda dengan sel-sel

yang lain leukosit yang matur. Identifikasi sel dengan teknik immunofenotip biasanya diberi

label CD (cluster of differentiation). Saat ini terdapat lebih dari 200 CD yang menjadi penanda

berbagai jenis dan tingkat maturitas sel-sel darah.


PENATALAKSANAAN

Leukemia myeloblastik akut8

Bila memungkinkan terapi LMA direncanakan untuk tujuan kuratif. Penderita yang

mempunyai peluang besar untuk mencapai tujuan kuratif adalah mereka yang usianya <60 tahun,

tanpa komorbiditas yang berat serta mempenyai profil sitogenik yang favorable. Untuk mendapat

hasil pengobatan yang maksimal, dilakukan skrining awal untuk mendeteksi kemungkinan

adanya infeksi, gangguan fungsi jantung, dan adanya koagulopati yang sering ditemukan pada

penderita LMA. Untuk pasien LMA yang memiliki leukosit yang sangat tinggi, maka untuk

menghidari leukostatis dan sindrom tumor lisis akibat induksi diperlukan tindakan leukoparesis.

Untuk mencapai hasil pengobatan kuratif harus dilakukan eradikasi sel-sel klonal

leukemia dan memulihkan hematopoesis normal di dalam sumsum tulang. Survival jangka

panjang hanya didapatkan pada pasien yang mencapai remisi komplit. Eradikasi sel-sel

leukemia yang maksimal, memerlukan strategi pengobatan yang baik. Umumnya regimen

kemotrapi untuk pasien LMA terdiri dari dua fase : fase induksi dan fase konsolidasi. Kemotrapi

fase induksi adalah regimen terapi yang intensif yang bertunjuan untuk mengeradikasi sel-sel

leukemia secara maksimal sehingga tercapai remisi komplit [remisi komplit adalah : bila jumlah

sel-sel darah di peredaran darah tepi kembali normal serta pulihnya populasi sel di sumsum

tulang termasuk tercapainya jumlah sel-sel blast <5%]. Meskipun terjadi remisi komplit bukan

berarti sel-sel leukemik telah tereradikasi seluruhnya, karena sel-sel leukemia akan terdeksi

secara klinik jika melebihi 109 log. Bila dibiarkan sel-sel leukemia itu akan berpotensi kambuh

di masa yang akan datang. Oleh karena itu, setelah terjadi remisi komplit perlu ditindaklanjuti

dengan pengobatan lanjutan yaitu kemoterapi konsolidasi.

Pada saat pengobatan kemoterapi, tindakan ini juga akan mengeradikasi sel sisa-sisa sel

hematopoesis normal yang ada di dalam sumsum tulang, sehingga pasien LMA akan mengalami

periode aplasia pasca terapi induksi. Pada saat itu pasien sangat rentan terhadap infeksi dan

perdarahan. Oleh karena itu terapi suportif berupan penggunaan antibiotik dan transfusi

komponen darah (eritrosit dan trombosit) penting untuk menunjang keberhasilan LMA.


Leukemia limfoblastik akut8

Terapi LLA dibagi menjadi

- Induksi remisi

- Intensifikasi atau konsolidasi

- Profilaksis susunan saraf pusat

- Pemeliharaan jangka panjang

Sebelum terapi dimulai harus diperhatikan hal-hal :

#Metabolic

Hiperurisemia, hiperfosfatemia, hipokalsemia sekunder dapat terjadi pada pasien dengan

jumlah sel leukemia yang sangat banyak. Hal ini memerlukan hidrasi intravena, alkalinisasi urin,

dan pemberian alupurinol untuk mencegah akumulasi asam urat.

#Infeksi

Selain mielosupresi, terapi LLA dapat menekan imunitas seluler sehingga ada yang

memberikan pencegahan terhadap infeksi virus herpes dan pneumonytis corini.

#Hematologic

Batas pemebrian transfuse sel darah merah tegantung dari keadaan fisiologik pasien.

Transfuse sel darah merah harus dihindari pada pasien dengan hiperleukositosis karena dapat

meningkatkan secara mendadak viskositas darah dan mempresipitasi leukostasis. Pada keadaan

leukositosis (leukosit > 100.000/mm3) dilakukan leukoferesis atau pemberian frednison selama 7

hari atau vinkristin sebelum terapi induksi remisi dimulai.

Terapi induksi remisi

Terapi dengan prednisone dan vinkristin menghasilkan CR pada sekitar 50% pasien LLA

de novo. Penambahan antrasiklin memperbaiki CR menjadi 70-85%. Daunorubisin biasanya

diberikan seminggu sekali, tapi beberapa penelitian memberikan dosis intensifikasi (30-60mg/m3

2-3 hari). Dosis intensifikasi berhubungan dengan mortalitas yang tinggi, sehingga diperlukan

terapi suportif intensif dan pemberian faktor pertumbuhan (granulocyte colony-stimulating


factor/ GSCF). GSCF tidak memperbaiki CR tapi mempersingkat lama neutropenia 5-6 hari dan

menurunkan insidens infeksi. Penambahan L-asparignase tidak memperbaiki frekuensi dan

durasi CR.

Terapi intensifikasi atau konsolidasi

Setelah tercapai remisi komplit, dilakukan terapi intensifikasi yang bertujuan untuk

mengeliminasi sel leukemia residual untuk mencegah relaps dan juga timbulnya sel yang resisten

obat. Terapi ini juga dilakukan 6 bulan kemmudian . studi cancer leukemia grup B menunjukkan

durasi remisi dan kelangsungan hidup yang lebih baik pada pasien LLA yang mencapai remisi

dan mendapat 2 kali terapi intensifikasi daripada pasien yang tidak mendapat terapi intensifikasi.

Berbagai dosis mielosupresi dari obat yang berbeda diberikan tergantung protocol yang dipakai.

Profilaksis SSP

Profilaksis SSP sangat penting dalam terapi LLA. Sekitar 50-75% pasien LLA yang tidak

mendapat terapi profilaksis ini akan mengalami relaps pada SSP. SSP dapat terdiri dari

kombinasi kemoterapi intratekal, radiasi cranial dan pemberian sistemik obat yamng mempunyai

bioavailabilitas SSP yang tinggi seperti metotreksat dan sitarabin dengan dosis tinggi.

Pemeliharaan jangka panjang

Terapi ini terdiri dari 6-merkaptopurin tiap hari dan metotreksat seminggu sekali selama

2-3 tahun. Pada LLA anak terapi ini memperpanjang didease free survival, sedangkan pada

dewasa angka relaps tetap tinggi.

Transplantasi sumsum tulang

Pada pasien LLA yang mempunyai resiko tinggi untuk relaps dilakukan transplantasi

sumsum tulang alogenik pada remisi komplit yang pertama. Resiko tinggi untuk relaps yaitu:

- Komponen philodelphia

- Perubahan susunan gen MLL

- Hiperleukositosis

- Gagal mencapai remisi komplit dalam waktu 4 minggu


Pasien LLA yang dewasa mengalami relaps setelah mencapai remisi komplit harus

menjalani transplantasi sumsum tulang alogenik begitu remisi kedua tercapai.

PROGNOSIS

Kebanyakan pasien LLA dewasa dapat mencapai remisi tapi tidak sembuh dengan

kemoterapi saja, dan hanya 30% yang bertahan hidup lama. Kebanyakan pasien yang sembuh

dengan kemoterapi adalah usia 15-20 tahun dengan faktor prognostic baik lainnya. Harapan

sembuh untuk pasien LLA dewasa lainnya tergantung dari target yang lebih intensif dengan

transplantasi sumsum tulang. Overall disease- free survival rate untuk LLA dewasa kira-kira

30%. Pasien usia >60 tahun mempunyai disease-free survival rate 10% setelah remisi komplit.6

KESIMPULAN

Leukemia akut adalah keganasan klonal dari sel-sel prekursor yang ditandai dengan

adanya sel blast. Gejala leukemia akut adalah anemia, rentan infeksi, demam, perdarahan,

hepatospelomegali, nyeri tulang. Dalam penegakkan diagnosa leukemia akut didapatkan dari

anamnesis, pemeriksaan fisik, untuk diagnosa pasti dari leukemia akut bisa dilakukan dengan

pemeriksaan laboratorium [hitung darah lengkap & apus darah tepi]. Talaksaan leukemia adalah

dengan kemoterapi untuk mengeradikasi ganas leukemia. Setelah pemberian terapi kemoterapi

induksi maka dilanjutkan dengan kemoterapi konsolidasi untuk mencegah rekurensi. Harapan

sembuh untuk pasien leukemia aku t dewasa lainnya tergantung dari target yang lebih intensif

dengan transplantasi sumsum tulang. Overall disease- free survival rate untuk dewasa kira-kira

30%. Pasien usia >60 tahun mempunyai disease-free survival rate 10% setelah remisi komplit.


DAFTAR PUSTAKA

1. American Cancer Society. Leukemia-Acute Lymphocytic. 2014 [pdf] available at :

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003109-pdf.pdf

2. Dorland, Newman. Kamus Kedokteran Dorland. Edisi 29, Jakarta:EGC, 2006 : 1199

3. Guyton A.C., and Hall J.E. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. 11th edition .Jakarta :

EGC. 2007

4. Hoffbrand, A. V. Kapita selekta hematologi. Edisi 6. Jakarta : EGC. 2013

5. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Hematologi Onkologi Anak. Jakarta: Balai

Penerbit IDAI, 2010.

6. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Buku ajar patologi. Edisi 7 , Vol. 1. Jakarta :

EGC, 2007 : 505 – 506

7. Price, Sylvia A.; Wilson, Lorraine M.. Patofisiologi Konsep Klinis

dan Proses-prosesPenyakit . Edisi 6. Volume 1. Jakarta: EGC, 2006 : 300 –

302

8. Setiati, S. dkk. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 6. Jilid 2. Jakarta: Interna

Publishing; 2014 : 2742 – 2749


http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003109-pdf.pdf

leukemia akut

Documents