UJI BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALEN OBAT

I. Tujuan Percobaan1. Menentukan status bioekivalensi dari suatu produk obat yang diuji2. Merancang penelitian uji bioavailabilitas dan bioekivalensi suatu produk obat

II. Prinsip Percobaan1. BioavailabilitasAbsoluteyaitu membandingkan bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat peroral dengan pemberian secara intravena.

2. BioavailabilitasRelatifyaitu membandingkan secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat peroral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya.

III. Teori DasarKonsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertama kali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas. Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun 1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat, adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek lainnya. Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur. Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu :a. kecepatan absorpsi obatb. jumlah obat yang diabsorpsi(Sahrir, 2010).Biovailabilitas obat sangat bergantung pada 2 faktor :a. Faktor obat (Kelarutan obat, Ukuran partikel, Bentuk fisik obat, Dosage form, Teknik formulasi, Excipient)b. Faktor pengguna obat (Umur, berat badan, luas permukaan tubuh, Waktu dan cara obat diberikan, Kecepatan pengosongan lambung, Gangguan hepar dan ginjal, Interaksi obat lain)Terdapat kemungkinan obat yang sama diberikan pada orang yang sama, dalam keadan berbeda, memberikan kurva dosis-respon yang berbeda. (Minawati, 2010).Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan :1) Penelitian bioavailabilitasabsolut,yaitu membandingkan bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat peroral dengan pemberian secara intravena.2) Penelitian bioavailabilitasrelatif,yaitu membandingkan secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya. Sebagai produk standar dapat digunakan :-produk larutan oral-produk inovator/originator, yaitu produk yang dibuat oleh pabrik penemunya, yang dianggap mempunyai bioavailabilitas terbaik yang sudah teruji secara klinik dengan hasil terapi yang baik (biasanya ditentukan oleh lembaga resmi, misalnya FDA).(Alviannor, 2011).Penelitian bioavailabilitas relatif dapat diterapkan untuk :1) Memilih satu dari alternatif dua atau lebih bentuk sediaan yang sama dengan formulasi yang berbeda yang akan diproduksi oleh suatu pabrik, sehingga diketahui pengaruh komponen formulasi terhadap bioavailabilitas.2) Memilih bentuk sediaan yang mempunyai bioavailabilitas terbaik dari beberapa alternatif bentuk sediaan yang akan dikembangkan.3) Mengontrol variabilitas yang mungkin terjadi antarbatchdari bentuk sediaan yang sama daribatchyang berlainan.4) Membandingkan secara komparatif produk pabrik mana yang mempunyai bioavailabilitas terbaik.(Medisa, 2013).

IV. Alat dan BahanA. Alat- Laptop (system operasi windows)- Program Microsoft ExcelB. BahanSoal Tugas Praktikum Uji Bioekivalensi Diktat Penuntun Praktikum Biofarmasetik-Farmasetik, Volume 2. Laboratorium Farmakokinetik Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran 2013

V. Prosedur1. Menghitung bioavailabilitas (F) suatu sediaan obat berupa Suspensi Oral (konsentrasi zat aktif 50 mg/ml) apabila dibandingkan dengan sediaan injeksi intravena (konsentrasi zat aktif 100 mg/ml), dimana dosis yang diberikan untuk suspensi oral adalah dua sendok teh sedangkan dosis injeksi IV adalah 2 ml. Data kadar obat dalam plasma terhadap waktu adalah sebagai berikut :

T(jam)

Kadar ug/ml)

suspensi oralIV

006,136165281

0,52,755,31

16,244,62

1,58,54,02

29,813,5

37,432,65

45,62,01

63,191,16

81,910,66

2. Menyatakan status bioekivalensi dari ketiga sediaan kapsul uji (A, B, C) terhadap sediaan standar (STD) dengan data sebagai berikut : SukarelawanAUC

Kapsul AKapsul BKapsul CKapsul std

114,119,19,615,8

220,22010,619

31917,514,619,3

413,220,313,118,4

513,517,310,417,2

617,917,48,316,5

712,417,214,517,9

815,816,911,417,5

3. Menyebutkan dan menjelaskan secara lengkap faktor-faktor yang mempengaruhi ketersediaan hayati suatu obat/produk obat.

VI. Data Pengamatan1. Hitunglah bioavailabilitas (F) suatu sediaan obat berupa suspense obat (konsentrasi zat aktif 50 mg/mL) apabila dibandingkan dengan sediaan injeksi intravena (konsentrasi z.a 100 mg/mL), dimana dosis yang diberikan untuk suspense oral adalah 2 sendok teh sedangkan dosis injeksi iv = 2 mL. data kadar obat sebagai berikut :

T/JamKadar

Suspensi OralivLn OralLn iv

006,134938-1,814

0,52,755,311,011600911,669592

16,244,621,830980181,530395

1,58,54,022,140066161,391282

29,813,52,283402271,252763

37,432,652,005525860,97456

45,62,011,72276660,698135

63,191,161,160020920,14842

81,910,660,64710324-0,41552

AUC (Uji)AUC (iv)

0,68752,861234543

2,24752,4825

3,6852,16

4,57751,88

8,623,075

6,5152,33

8,793,17

5,11,82

Jumlah40,222519,77873454

Oraliv

AUC 87,1268656722,374101

AUC Total47,3493656722,15284

Dosis500200

Bioavailabilitas Absolut85,49581146

2. Pengujian bioekivalensi obatSubjectAUC (g/ml . Jam)

Kapsul AFAKapsul BFBKapsul CFCKapsul STD

114.189.2405119.1120.88619.660.7594915.8

220.2106.315820105.263210.655.7894719

31998.445617.590.6735814.675.6476719.3

413.271.7391320.3110.326113.171.1956518.4

513.578.4883717.3100.581410.460.4651217.2

617.9108.484817.4105.45458.350.3030316.5

712.469.2737417.296.0893914.581.0055917.9

815.890.2857116.996.5714311.465.1428617.5

F rata2(%)89.03421103.230765.03861

SF14.96659.49569610.33253

SFr5.2885183.355373.65107

NILAI CLI79.0124796.8722858.11983

99.05595109.589171.95739

VII. PembahasanPada praktikum kali ini telah dilakukan uji dry lab bioavailabilitas absolute dan bioavailabilitas relative. Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian, bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor formulasi yang dapat mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi bioavailabilitas yang berkaitan dengan mutu produk obat yaitu :-Bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bioavailabilitas merupakan uji yang penting dalam penelitian peningkatan mutu obat-Bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupakan pertimbangan kritis yang digunakan untuk pemilihan obat yang bermutu baikUji bioavailabilitas ini dilakukan secara dry lab dimana uji bioavailabilitas absolut dilakukan dengan cara membandingkan bioavailabilitas sediaan oral dengan bioavailabilitas 100 % dan uji bioavailabilitas relative dimana pengujian bioavailabilitas suatu sampel dibandingkan dengan standar yang ada bukan dengan sediaan intravena.Pengujian ini dilakukan menggunakan software Microsoft excel untuk mengolah data yang didapatkan dengan melihat nilai AUC dari setiap sampel maupun pembanding nya baik pada uji bioavailabilitas absolute maupun pada uji bioavailabilitas relative.Pada hasil akhir diperoleh bahwa untuk pengujian bioavailabilitas absolute dapat dilihat hasilnya sebesar 85,5% semakin mendekati nilai 100 % semakin baik pula bioavailabilitasnya. Sehingga dapat disimpulkan bahwa bioavailabilitas sediaan oral ini cukup baik nilainya hampir mendekati sediaan intravena nya yang memiliki 100 % bioavailabilitasnya.Sedangkan pada pengujian bioavailabilitas relative penilaian secara statistik dilihat dengan melihat nilai CI (Confidence Interval) dari masing-masing sediaan dengan membandingkan nilai AUC pembanding dengan nilai AUC sampel. Nilai CI (Confidence Interval) seharusnya mencapai rentang 80-125% (kriteria bioekivalensi) menunjukkan obat tersebut ekivalen dengan standar yang digunakan. Tidak lupa nilai Cl harus dibulatkan terlebih dahulu. Pada obat A menunjukkan rentang CI sebesar 79-99, hal ini tidak dapat langsung menyimpulkan kalau obat A tidak ekivalen dengan standar atau tidak bioekivalen (mendekati 80%), namun pada keadaan seperti ini harus dilakukan penambahan jumlah subjek karena menurut USP syarat sampel untuk uji bioekivalensi sebanyak 24 sampel. Dan untuk obat B menunjukkan rentang CI sebesar 96-109 menunjukkan bahwa obat B ekivalen dengan standar yang digunakan (dapat dikatakan Bioekivalen dengan standar), sedangkan untuk obat C menunjukkan rentang CI sebesar 58-71 hal ini menunjukkan obat C tidak ekivalen dengan standar. VIII. Kesimpulan1. Uji Bioavailabilitas absolute dilakukan dengan cara membandingkan bioavailabilitas obat/sediaan dengan bentuk intravena nya yang memiliki bioavailabilitas 100%. Bioavailabilitas absolute pada percobaan menunjukkan bioavailabilitas yang cukup baik pada sediaan oral nya yaitu sebesar 85,5%.2. Uji Bioavailabilitas relative di uji dengan cara membandingkan obat dengan standar atau pembandingnya (Bukan sediaan intravena) kemudian dilihat nilai CI (Confidence Interval) yang harus dalam rentang 80 125% dapat dikatakan ekivalen dengan standar (Bioekivalen dengan standar).

Daftar Pustaka

Alviannor. 2011. Evaluasi Ketersediaan Hayati. Tersedia di http://alfinjazz.blogspot.jp/2011/01/evalusai-ketersediaan-hayati.html [Diakses Pada Tanggal 3 Desember 2013].Medisa, Eldesi. 2013. Makalah Biofarmasetika Bioavailabilitas Dan Bioekivalensi. Tersedia di http://eldesimedis.blogspot.jp/2013/10/makalahbiofarmasetikabioavailabilitas.html [Diakses Pada Tanggal 3 Desember 2013].Minawati. 2010. Bioavailabilitas (Ketersediaan Hayati). Tersedia di http://mimin-mien.blogspot.jp/2010/03/bioavailabilitas-ketersediaan-hayati.html [Diakses Pada Tanggal 3 Desember 2013].Sahrir. 2010. Bioavailabilitas. Tersedia di http://adjieogen.blogspot.jp/2010/02/bioavailabilitas_26.html [Diakses Pada Tanggal 3 Desember 2013].

LAMPIRAN

3. Menyebutkan dan menjelaskan secara lengkap faktor-faktor yang mempengaruhi ketersediaan hayati suatu obat/produk obat. Jawab :Biovailabilitas obat sangat bergantung pada 2 faktor :1. Faktor obat (Kelarutan obat, Ukuran partikel, Bentuk fisik obat, Dosage form, Teknik formulasi, Excipient)1. Faktor pengguna obat (Umur, berat badan, luas permukaan tubuh, Waktu dan cara obat diberikan, Kecepatan pengosongan lambung, Gangguan hepar dan ginjal, Interaksi obat lain)Terdapat kemungkinan obat yang sama diberikan pada orang yang sama, dalam keadan berbeda, memberikan kurva dosis-respon yang berbeda.

1) Ukuran PartikelKecepatan disolusi obat berbanding lurus dengan luas permukaan yang kontak dengan cairan. Semakin kecil partikel, semakin luas permukaan obat, semakin mudah larut. Dengan memperkecil ukuran partikel, dosis obat yang diberikan dapat diperkecil pula, sehingga signifikan dari segi ekonomis.

2) Kelarutan Obat Pengaruh daya larut obat bergantung pada sifat kimia (atau modifikasi kimiawi obat) dan sifat fisika (atau modifikasi fisik obat).

3) Modifikasi Kimiawi Obat a. Pembentukan Garam Obat yang terionisasi lebih mudah dalam air dari pada bentuk tidak terionisasi. Pembentukan garam ini terutama penting dalam hal zat aktif berada dalam saluran cerna, kelarutan modifikasi sewaktu transit di dalam saluran cerna, karena perbedaan pH lambung dan usus.b. Pembentukan EsterDaya larut dan kecepatan melarut obat dapat dimodifikasi dengan membentuk ester. Secara umum, pembentukan ester memperlambat kelarutan obat. Beberapa keuntungan bentuk ester, antara lain :- Menghindarkan degradasi obat di lambung- Memperlama masa kerja obat

4) Modifikasi Bentuk Fisik Obat1. Bentuk Kristal atau Amorf Bentuk amorf tidak mempunyai struktur tertentu, terdapat ketidakteraturan dalam tiga dimensinya. Secara umum, amorf lebih mudah larut daripada bentuk kristalnya.1. Pengaruh PolimorfismeFenomena polimorfisme terjadi jika suatu zat menghablur dalam berbagai bentuk Kristal yang berbeda, akibat suhu, teakanan, dan kondisi penyimpanan. 1. Bentuk Solven dan HidratSewaktu pembentukan Kristal, cairan-pelarut dapat membentuk ikatan stabil dengan obat, disebut solvat. Jika pelarutnya dalah air, ikatan ini disebut hidrat. Bentuk hidrat memiliki sifat-sifat yang berbeda dengan bentuk anhidrat, terutama kecepatan disolusi

5) Teknik FormulasiFaktor-faktor manufaktur (pembuatan obat) dapat mengurangi bioavailabilitas obat, diantaranya :a. Peningkatan kompresi (tekanan) pada waktu pembuatan meningkatkan kekerasan tablet. Hal ini menyebabkan waktu disolusi dan disintegrasi menjadi lebih lama.b. Penambahan jumlah bahan pengikat pada formula tablet atau granul akan meningkatkan kekerasan tablet, mengakibatkan perpanjangan waktu disintegrasi dan disolusi.c. Peningkatan jumlah pelincir (lubricant) pada formula tablet akan mengurangi sifat hidrofilik tablet sehingga sulit terbasahi. Hal ini memperpanjang waktu disintegrasi dan disolusi.d. Granul yang keras dengan waktu kompresi yang cepat serta kekuatan yang tinggi akan menyebbakan peningkatan suhu kompresi, sehingga obat yang berbentuk kristal mikro akan membentuk agregat yang lebih besar.

6) ExcipientObat jarang diberikan tunggal dalam bahan aktif. Biasanya dibuat dalam bentuk sediaan tertentu yang membutuhkan bahan-bahan tambahan (excipients). Obat harus dilepaskan (liberated) dari bentuk bentuk sediaannya sebelum mengalami disolusi, sehingga excipients dapat mengakibatkan perubahan disolusi dan absorpsi obat.