kuliah distribusi obat

7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat

1/35

DISTRIBUSI

OBAT


2/35

DISTRIBUSI

Where do DRUGs go?

The reversible transfer of xenobiotics fromone location in the body to another Perpindahan obat dari darah ke seluruhcairan tubuh setelah proses absorbsi.


3/35

Cairan badan (60% BB)

1. Cairan intraselular (33%)

2. Cairan ekstraselular (26,8%)a. Plasma (4,3%)

b. Cairan interstisial (20%)

c. Cairan transelular (2,5%)


4/35

Berlangsung sangat cepat dan reversibel Obat terdistribusi dalam jaringan

berkeseimbangan dengan kadar obat dalamdarah

PROSES DISTRIBUSI


5/35

Faktor yang mempengaruhi

distribusi obat :

Sifat fisikokimiawi obat, terutama

koefisien partisi lipid-air

Vaskularisasi jaringan. Aliran darah yang

memasok ke jaringan (distribusi

regional)

Pengikatan obat oleh material hayati

Mekanisme transport


6/35

TOLOK UKUR

Tolok ukur distribusi adalah Volume Distribusi (Vd)

ionconcentratdrugplasma

bodyindrugofamount

dV

VOLUME OF DISTRIBUTION FOR SOME DRUGSDRUG Vd (L)cocaine 140clonazepam 210amitriptyline 1050amiodarone ~5000


7/35

Vd bukan volume sebenarnya ruangan

yang ditempati obat ---- Vd semu

Misal :

Vd = 50 L bukan berarti obat menempati

ruangan bervolume 50 L, karena tidaksemua obat berada dalam darah.

VOLUME

DISTRIBUSI


8/35

Volume Distribusi

Dari definisi tsb jelaslah bahwa Vd tidak

menunjukkan volum ruangan dalam tubuh yang

ditempati oleh obat, kecuali jika obat hanya

terdistribusi dalam darah.

Obat yang hanya terdistribusi dalam darah

adalah merah tripan dan biru evans.

Dalam patologi klinik biru evans digunakan

untuk mengukur volume plasma.


9/35

Vd dapat digunakan untuk mengetahui sejauhmana distribusi obat dalam tubuh.

Contoh Obat X diberikan pada orang dewasa normaldengan BB = 70 Kg

Vd = 5 L (4,3%BB) ---- Obat terdistribusi dalam

sirkulasi sistemik Vd= 10-20L (15-27%BB) ---- terdistribusi dalam

cairan ekstraseluler (CES) Vd = 25-30 L (35-42%BB) ---- terdistribusi dalam

cairan intraseluler (CIS) Vd = 40 L (60%BB) ---- terdistribusi dalam seluruh

cairan badan Vd > 100-200 L, ---- terdistribusi sampai pada

jaringan sekunder


10/35

Vd merupakan parameter individual obatpada pasien dengan BB tertentu.

Jika Vd dinyatakan L/KgBB adalah

koefisien distribusi.

Koefisien distribusi berlaku umum untuk :

Postur tubuh normal

Tidak obesitas

Tidak udema


11/35

Pengikatan Obat Oleh Material Hayati

SIFAT : Reversibel : Mudah lepas karena ikatannya

lemah (ikatan : ionik, hidrofobik, hidrogen, Van

der walls)

Non Spesifik : Obat dapat diikat oleh molekul

protein pada tempat yang sama


12/35

FUNGSI KOMPLEKS OBAT-PROTEIN antara

lain :

Transport senyawa biologis,

Contoh : pengangkutan O2 oleh Hb. Fe oleh transferin

Detoksifikasi keracunan logam berat

Contoh : pada kasus keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus

SH protein sehingga efek toksiknya dapat dinetralkan.

Mempengaruhi sistem distribusi obat membatasiinteraksi obat reseptor, menghambat metabolisme dan

ekskresi obat memperpanjang masa kerja obatContoh : Suramin, obat antitripanosoma yang diberikan dosis tunggal

IV mencegah serangan penyakit tidur 2-3 bulan, karena ukuran

molekul besar tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan

kompleks Suramin-Protein plasma cukup kuat kompleks terdisosiasi

sangat lambat melepas obat bebas sedikit demi sedikit.


13/35


14/35

Plasma Extracellular water

Plasma protein Tissue protein

drug


15/35

1. Jumlah tempat pengikatan Semakin banyak tempat pengikatan

pada molekul protein ---- Semakin

banyak pula obat yang mampu diikat.Pada umumnya 1 tempat pengikatandapat ditempati oleh 1 atau 2molekul obat.

nD + P D(n)-P


16/35

2. Kadar Protein

Jika kadar protein

meningkat, maka jumlahobat yang diikat oleh

protein juga meningkat

sampai suatu saat

peningkatan kadar

protein tidak lagi

berpengaruh terhadap

jumlah obat yang diikat.

Plasma albumin

(g/100ml)

Fraksiobatterikat(fb)


17/35

Pada kadar protein

tetap, peningkatan

kadar obat akan

menurunkan fraksiobat yang terikat

Kadar Obat

Fraksiobatterikat(fb)


18/35


19/35


20/35

Pengikatan obat oleh protein plasma dan

jaringan dapat memberikan penjelasan

mengapa kadar total obat yang tinggi dalam

darah belum tentu mempunyai keefektifanyang tinggi

Respon biologis ditentukan oleh kadar

OBAT BEBAS dalam darah bukan kadar total

obat dalam darah

MENGAPA

???


21/35

Jika kadar protein

dalam darah turun,

maka jumlah obat

yang terikat juga

turun dan hal inimengakibatkan

kadar obat bebas

naik.

Berkurangnya kadar

protein dalamplasma dijumpai

pada :

Keadaan MekanismePenyakit hati Menurunnya sintesis proteinTrauma

Meningkatnya katabolisme protein

Luka bakar Distribusi albumin ke dalam ruang

ekstravaskulerPenyakit ginjal Eliminasi protein berlebihan


22/35

4. Afinitas Obat-Protein

D + P ----------- D-P

K1

K2

DP

PD

K

KKD

PD

DP

1

2

K

KK

2

1A

KA adalah tetapan Kecepatan asosiasi,

KD adalah tetapan kecepatan disosiasi

jika KA naik, maka [DP] juga meningkat.

KA dan KD adalah ukuran afinitas


23/35

fu : fraksi obat unbound(bebas)

fb : fraksi obat bound (terikat)

P-DD

D

D

Dfu

T

P-DD

P-D

D

P-Dfb

T


24/35

D1 + P ----------- D1-P

+

D2 ----------- D2-P


25/35

Afinitas obat yang didesak (D1) terhadap

protein sangat tinggi (fraksi obat yang terikat

> 80%)

Vd obat yang terdesak kecil


26/35

Obat/ senyawa yang

didesak

Obat yg

mendesak

akibat

Warfarin & jenis

antikoagulan kumarin

Asam

mefenamatFenil butazon

Pendarahan

Tolbutamid

(hipoglikemik)

Fenilbutazon

Salisilat

Sulfonamid

Koma

hipoglikemik

Bilirubin Salisilat

Sulfonamid

Kernicterus

Pendesakan obat dari ikatannya dgn protein yang

mempunyai arti klinis dan perlu diwaspadai


27/35

Suatu obat dapat disimpan dalam jaringan khusus,

penyimpanan ini bersifat reversibel.

Banyaknya obat yang tersimpan tergantung pada afinitas

konstituen sel jaringan terhadap obat dan suplai darah ke

jaringan.

Contoh :

Vitamin B12disimpan di dalam hati. Iodium diambil dari darah oleh kelenjar gondok

kemudian disimpan sebagai hormon tiroid.

Turunan barbiturat disimpan dalam jaringan lemak,yang nantinya akan dilepaskan secara perlahan-lahan.


28/35

Perpindahan obat menembus plasenta

terutama terjadi secara difusi sederhana.

Faktor penentu kecepatan dan banyaknya

obat yang ditransfer ke dalam janinditentukan oleh :

Kelarutan obat dalam lipid

pKa

Pengikatan obat oleh protein baik dalam ibu(induk) ataupun dalam janin.


29/35

Mother Fetus

Polar drug

Non-polar drug Non-polar drug

Polar metabolite Polar metabolite

MATERNAL-FETAL DISTRIBUTION


30/35

Contoh obat yg dapat menembus

plasenta

Secara difusi sederhana : hampir semua hipnotik, anestetik,glikosida jantung, kortikosteroid, obat hipotensif,simpatomimetik, sulfonamid, dan antibiotik pd umumnya.

Secara transport aktif : Vit.B, asam amino, ion organik dansenyawa turunan pirimidin.

Derajat pengaruh obat thd janin, ditentukan oleh : jenisobat, dosis dan waktu pemberian.

Jika obat diberikan pd trimester pertama akan menggangguperkembangan organ, jika diberikan pd trimester akhir akanmengganggu fungsi vital fetus. Contoh tragedi TALIDOMID


31/35

Pemberian androgen mengakibatkan maskulinisasijanin wanita.

Penggunaan tetrasiklin berlebihan menyebabkanpewarnaan kuning (coklat) pada gigi.

Pemberian morfin selama melahirkan menyebabkanasfixia

Pemberian antikoagulan dpt menyebabkanpendarahan fatal pd bayi yang baru lahir

Pemberian antidiabetik golongan sulfonilureamenyebabkan hipoglikemia


32/35

Otak merupakan organ yang sulit ditembus oleh obat,

karena ada semacam penghalang yaitu Blood-Brain-

Barrier(BBB).

Penghalang ini sebenarnya perpanjangan sel khusus di

dalam otak yang disebut : astrosit. Obat-obat yang sangat larut lipid dengan mudahmenembus penghalang masuk ke otak danmenimbulkan efek, contoh : barbiturat, anestetika. Glukosa sangat sukar larut dalam lipid, sehingga

masuk ke dalam sel otak melalui transport aktif.


33/35

9. Redistribusi

Perpindahan obat ke jaringan lain. Contoh : TIOPENTALpKa (7,6), nilai P lemak/air 100 (log P=2) dalam plasma pH

darah (7,6), bentuk molekul 50% kelarutan dalam lemak

besar. Pemberian dosis tunggal IV obat cepat didistribusikan

ke jaringan otak (SSP) terjadi efek anestesi (awal kerja obat

cepat) namun durasinya pendek.

Tiopental cepat terakamulasi dalam depo lemak kadar obatdalam plasma turun drastis.

JADI : durasi yang pendek ini bukan karena mengalami

biotransformasi yang intensif TETAPI karena redistribusi ke

dalam otot, kulit dan jaringan lemak

MENGAPA

???


34/35

Time course of thiopental in blood and tissues after

intravenous administration.


35/35

TERIMA KASIH

ATAS PERHATIANNYA

kuliah distribusi obat

Documents