Kontrasepsi Oral Kontinyu Dibandingkan Dengan Kontrasepsi

Oral Siklik Untuk Pengobatan Dismenore Primer

Suatu Percobaan Acak terkontrol

TUJUAN

Untuk memperkirakan apakah pil kontrasepsi oral (OCP) kontinyu akan

menghasilkan pengurangan nyeri lebih baik pada pasien dengan dismenore primer

daripada OCP siklik, yang menginduksi perdarahan dengan rasa sakit dan gejala

yang terkait.

METODE

Kami melakukan penelitian double-blind, acak, terkontrol yang membandingkan

antara regimen OCP kontinyu dengan siklik 21-7 (Gestodene 0,075 mg dan etinil

estradiol 20 mikrogram) selama 6 bulan pada 38 pasien dengan dismenore primer.

Outcome utamanya adalah perbedaan persepsi subjektif dari nyeri yang diukur

dengan skala analog visual selama 6 bulan.

HASIL

Dua puluh sembilan pasien menyelesaikan studi. Pada kedua kelompok,

pengurangan nyeri yang diukur dengan skala analog visual menurun dari waktu ke

waktu dan signifikan pada 6 bulan dibandingkan dengan permulaan, dimana tidak

ada perbedaan antara kelompok. Regimen kontinyu lebih unggul dari regimen

siklik setelah pengobatan 1 bulan (perbedaan mean -27,3, interval kepercayaan

95% [CI] -40,5 hingga -14,2; P <.001) dan pengobatan 3 bulan (perbedaan mean -

17,8, CI 95% -33,4 hingga -2,1; P= .03). Outcome sekunder mencatat ada

perbedaan antara kelompok dalam hal distress menstruasi yang diukur oleh

Kuesioner Distress Menstruasi Moos. Setelah 6 bulan, terjadi peningkatan berat

badan dan penurunan tekanan darah sistolik pada kelompok kontinyu

dibandingkan dengan kelompok siklik.

KESIMPULAN

Kedua regimen OCP efektif dalam pengobatan dismenore primer. Performa OCP

kontinyu mengungguli OCP siklik dalam jangka pendek, namun perbedaan ini

hilang setelah 6 bulan.

REGISTRASI PENELITIAN KLINIS

ClinicalTrials.gov, www. clinicaltrials.gov, NCT00517556.

PENDAHULUAN

Dismenore primer adalah penyebab paling umum nyeri panggul pada

wanita. Diperkirakan bahwa 50-90% dari populasi wanita mengalami kondisi ini,

dan 10% terkena dampak yang berat selama 1-3 hari per bulan sebagai

konsekuensinya. Penyakit ini memiliki efek dari segi psikologis dan ekonomi,

karena berdampak pada ketidakhadiran yang menyebabkan kerugian ekonomi

yang cukup banyak setiap bulan. Dalam satu studi, dismenore menyumbang

hilangnya 600 juta jam kerja dan $ 2 miliar per tahun di Amerika Serikat.

Dismenore primer paling sering disebabkan oleh produksi prostaglandin

berlebih pada saat menstruasi. Kelebihan prostaglandin menyebabkan kontraksi

uterus abnormal dan meningkatkan tekanan intrauterine, vasokonstriksi pembuluh

darah uterus yang mengarah ke penurunan aliran darah uterin, meningkatkan

sensitivitas reseptor nyeri, dan iskemia dari otot uterus, yang mengakibatkan nyeri

panggul. Selama kontraksi uterus, aliran darah endometrium menurun, yang

menunjukkan bahwa iskemia disebabkan oleh hiperkontraktilitas adalah penyebab

utama dari rasa sakit ini. Pencegahan menstruasi bisa menjadi pilihan pengobatan

yang sesuai.

Kontrasepsi oral sering diresepkan untuk kondisi ini, tetapi obat-obat ini

tidak selalu efektif. Kami berteori bahwa pil kontrasepsi oral (OCP) siklik yang

menginduksi perdarahan berulang sesekali memungkinkan produksi prostaglandin

dan nyeri persisten. OCP kontinyu belum diteliti sebagai pengobatan utama

dismenore primer, meskipun penelitian terbaru menunjukkan keunggulan obat ini

diabnding regimen siklik dalam pengobatan endometriosis. Kami berhipotesis

bahwa pemberian OCP secara kontinyu akan menghasilkan pengurangan nyeri

lebih baik daripada pil siklik aktif 21 hari dan 7 hari pil plasebo yang diberikan

pada pasien dismenore primer. Kami hipotesis juga bahwa terdapat perbedaan

signifikan dalam indeks pulsatilitas arteri uterina yang diukur dengan

ultrasonografi Doppler warna antara kelompok perlakuan pada akhir masa

percobaan, dibandingkan dengan awal penelitian, dan bahwa evaluasi diri pasien

mengenai gejala menstruasi seperti yang dinilai dari kuesioner standar akan lebih

menguntungkan pada kelompok kontinyu dibandingkan dengan kelompok

regimen siklik 21-7.

BAHAN DAN METODE

Studi ini disetujui oleh Institutional Review Board di Penn State Hersey Medical

Center dan oleh Komite Etika di Nova Gradiska General Hospital, Kroasia,

dimana penelitian itu dilakukan. Peserta direkrut dari departemen obstetri dan

ginekologi di Nova Gradiska General Hospital dari Desember 2007 sampai Mei

2010. Sejumlah wanita yang berpartisipasi dalam penelitian itu menghadiri

skrining tahunan mereka dan melaporkan dismenore, sedangkan yang lain dirujuk

ke klinik untuk evaluasi dismenore. Semua peserta telah memberikan persetujuan

tertulis.

Kami melakukan penelitian terkontrol, double-blind, acak dari dua

regimen pengobatan OCP monofasik (Gestodene 0,075 mg dan estradiol etinil

[E2] 20 mikrogram) pada 38 pasien dismenore primer dengan rasio alokasi 1:1.

Daftar pengacakan dikerjakan oleh ahli biostatistik kami di Penn State (ARK),

yang mengirim daftar ke penelitian farmasi bersertifikasi di Kroasia (Magdis,

Sveta Nedjelja) dan yang mengemas OCP untuk menyamarkan

perlakukan/pengobatan dan kemudian mengirim mereka ke tempat penelitian.

Untuk menjaga blinding/penyamaran, kami mengemas OCP Gestodene komersial

utuh 0,075 mg dan etinil-E2-20 mikrogram dan pil plasebo yang berbentuk mirip.

Kepatuhan dinilai dengan jumlah pil yang dikonfirmasi pada setiap kunjungan.

Farmasi penelitian juga menjaga daftar pengacakan. Baik peserta dan penyedia

layanan dalam penelitian itu tidak mengetahui jenis pengobatan. Para pasien

secara acak dimasukkan ke dalam kelompok studi OCP kontinyu dan kelompok

kontrol dari OCP siklik yang didasarkan dari meja pengacakan dengan ukuran

empat blok, yang hanya diketahui oleh ahli biostatistik tersebut. Pasien dalam

kelompok kontinyu menerima 28 pil aktif (0,075 mg-Gestodene dan 20

mikrogram etinil-E2, suatu OCP monofasik), sedangkan pasien pada kelompok

OCP siklik menerima 21 pil aktif dan 7 pil plasebo. Kontrasepsi oral yang

mengandung Gestodene saat ini tidak tersedia di Amerika Serikat, namun, masih

dipasarkan di Kroasia, dimana penelitian ini dilakukan (dan kami memilih ini

karena kami menginginkan pil E2 ethinyl dosis rendah dan pil ini adalah satu-

satunya pil etinil 20 mikrogram yang tersedia di Kroasia E2).

Peserta berada dalam kesehatan yang baik, usia mereka adalah 18-35

tahun, dan mereka memiliki riwayat dismenore primer (onset kurang dari 3 tahun

setelah menarche). Mereka memiliki siklus menstruasi reguler (25-31 hari) untuk

periode 3 bulan sebelumnya pendaftaran, dengan gejala dismenore primer sedang

sampai parah selama siklus tersebut. Rasa sakit yang terkait dengan dismenore

primer adalah perut atau panggul, yang bisa menjalar ke belakang dan di

sepanjang paha, bisa dimulai sampai dengan 1 hari sebelum menstruasi, dan bisa

bertahan selama 3 hari pertama perdarahan. Rasa sakit dapat disertai dengan

gejala sistemik, diantaranya mual, muntah, diare, sakit kepala, kelelahan,

kegelisahan, dan pusing.

Kriteria eksklusi adalah kontraindikasi untuk terapi OCP (seperti yang

dijelaskan dalam label obat), diketahui atau diduga dismenore sekunder

(pembedahan mayor abdomen atau pelvis, endometriosis, penyakit radang

panggul, kista ovarium, sekresi vagina yang patologis, nyeri abdominal kronis,

penyakit radang usus, sindrom usus iritabel), pengobatan bersamaan dengan OCP,

agonis dan antagonis gonadotropin-releasing hormone, antiandrogen,

gonadotropin, dan obat-obatan antiobesitas, penggunaan implan kontrasepsi,

kontrasepsi suntik atau intrauterine device (periode washout pada semua obat-obat

ini adalah 3 bulan), merokok (karena kami tidak yakin tentang manfaat dan risiko

dari penggunaan OCP kontinyu pada populasi ini), migrain, bertambahkan

keparahan sakit kepala, depresi yang memerlukan rawat inap atau berhubungan

dengan keinginan bunuh diri selama penggunaan estrogen atau OCP sebelumnya,

dan hipersensitivitas yang diketahui pada obat percobaan. Pasien yang secara

bersamaan mengikuti studi investigasi lain yang memerlukan obat atau hal lain

yang dapat mengganggu kepatuhan dengan protokol juga dieksklusikan.

Pasien memiliki kunjungan skrining dimana kriteria inklusi dan eksklusi

ditentukan dan informed consent ditandatangani, kunjungan acak, dan tiga

kunjungan studi (setelah 1 bulan, 3 bulan, dan 6 bulan). Pada kunjungan skrining,

pasien diminta untuk menentukan rasa sakit yang mereka rasakan selama tiga

siklus terakhir, disajikan dengan skala kategoris, sebagai tidak ada nyeri, nyeri

ringan, sedang, atau berat. Mereka diizinkan untuk berpartisipasi dalam penelitian

jika mereka dinilai memiliki nyeri sedang atau berat. Dua kotak OCP pertama

dibagikan pada saat kunjungan acak, dan pasien disarankan untuk mengambil satu

pil setiap hari (dan dua pil jika ada hari yang terlewat) dimulai pada hari pertama

periode berikutnya.

Pada kunjungan studi pertama, yang dijadwalkan antara 25 dan 28 hari

penelitian, skala analog visual dan Kuesioner Distress Menstruasi Moos diberikan

untuk perdarahan saat ini, jika hal itu terjadi, dan untuk perdarahan sebelumnya di

hari 1-4 penelitian. Kunjungan lain dijadwalkan pada hari 53-56, 81-84, dan 165-

168 penelitian. Peserta mengisi buku harian perdarahan vagina yang akan

direview pada setiap kunjungan studi. Pada setiap halaman buku harian

perdarahan, pasien memiliki tiga gambar pembalut dan tiga gambar tampon

(untuk analisis, diberi istilah bercak, pendarahan moderat, dan berat), yang

menunjukkan jumlah pewarnaan darah. Mereka diminta untuk membuat tanda

untuk setiap pad atau tampon yang telah mereka gunakan yang yang memiliki

pewarnaan darah yang paling mirip dengan yang ditunjukkan oleh gambar, di

bawah gambar yang sesuai, dan di seberang tanggal yang benar. Ultrasonografi

Doppler Warna juga dilakukan pada setiap kunjungan studi menggunakan

ultrasonografi Doppler warna Aloka 2.000 dengan transduser vagina 7,5-MHz.

Teknik pemindaian adalah sebagai berikut: setelah mengeksklusikan uterus dan

ovarium patologi dengan ultrasonografi konvensional, arteri uterina

divisualisasikan secara lateral dalam potongan melintang dari cervicocorporeal

junction. Pengukuran menggunakan indeks pulsatil (indeks pulsatil = aliran

sistolik maksimal – aliran diastolik minimal / rata-rata aliran) dibuat setelah

setidaknya tiga gelombang kecepatan aliran darah yang beurutan dianalisis.

Outcome utama adalah perbedaan persepsi subjektif dari nyeri yang diukur

dengan skala analog visual selama 6 bulan, sedangkan outcome sekundernya

adalah perbedaan dalam gejala yang terkait menstruasi sebagaimana ditentukan

oleh Kuesioner Distress Menstruasi Moos dan parameter USG (ketebalan

endometrium , indeks pulsatilitas arteri uterina). Skala analog visual adalah suatu

skala nyeri yang valid yang digunakan secara luas dalam uji klinis dalam menilai

intensitas nyeri, terutama dalam penelitian pasien dengan dismenore primer. Skala

analog visual menggunakan skala linear analog untuk menilai intensitas nyeri.

Skalanya sepanjang 100 mm, dimana skala yang ekstrim adalah di sebelah kiri

("tidak sakit") dan sebelah kanan ("nyeri terburuk yang pernah saya rasakan").

Skor itu sendiri ditentukan dengan mengukur jarak dari sisi kiri skala ke titik yang

telah ditandai oleh pasien.

Pada awal, pada 3 bulan, dan pada 6 bulan, pasien menyelesaikan

Kuesioner Distress Mesntrusai Moos, suatu kuesioner valid dari menstruasi yang

berhubungan dengan gejala yang sering digunakan dalam penelitian dismenore.

Dalam kuesioner, pasien diminta untuk mengukur gejala mereka yang

berhubungan dengan siklus selama 4 hari sebelum perdarahan tersebut, pada saat

pendarahan, dan selama sisa siklus, menggambarkannya sebagai 0 (tidak

mengalami gejala), 1 (ada, ringan), 2 (ada, sedang), 3 (ada, kuat), dan 4 (ada,

berat).

Sebuah pendekatan intention-to-treat yang dimodifikasi, yang

didefinisikan sebelum permulaan studi, digunakan untuk analisis efikasi.

Pendekatan intention-to-treat yang dimodifikasi memasukkan analisis semua

peserta yang menggunakan obat mereka secara acak dan yang mencatat

setidaknya satu skor outcome utama setelah dosis. Nilai-nilai dasar tidak

diperhitungkan atau diolah. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SAS

software statistik.

Model linear efek campuran dicocokkan dengna data untuk menilai

perbedaan antar kelompok (regimen pengobatan) dan perbedaan dalam kelompok

dari waktu ke waktu untuk semua outcome kontinyu. Variabel independen untuk

model ini adalah regimen pengobatan, waktu (bulan), dan interaksi dan waktu dari

regimen pengobatan. Dari model linear efek campuran yang memasukkan dua

efek utama dan interaksi mereka, perbedaan dibangun untuk menilai perubahan

dari awal sampai setiap bulan pasca randomisasi khusus untuk membandingkan

antar regimen pengobatan. Model linear efek campuran menggunakan struktur

kovarians power law spasial untuk menghitung pengukuran ulang yang tidak

seimbang (misalnya, kunjungan) dari waktu ke waktu. Model regresi Poisson

digunakan untuk menilai perbedaan regimen pengobatan sehubungan dengan

outcome hari perdarahan, dimana hari pendarahan direpresentasikan sebagai

jumlah hari perdarahan selama interval waktu studi 6 bulan. Ukuran efek dari

model regresi Poisson diukur menggunakan rasio tingkat dan interval kepercayaan

95% (CI).

Kami memperkirakan bahwa 38 peserta akan diperlukan untuk mendeteksi

perbedaan 30-mm skala analog visual antara 21-7 kontinyu dan siklik regimen

pengobatan OCP dengan daya 90% menggunakan uji dua-sisi memiliki tingkat

signifikansi 0,05. Perhitungan listrik diasumsikan skala analog visual yang standar

deviasi (SD) dari 25 mm dan diperhitungkan dalam putus peserta diantisipasi 15%

untuk persidangan.

HASIL

Empat puluh tiga perempuan diskrining, 38 dirandomisasi, dan 29 menyelesaikan

studi (Gambar. 1). Tiga dari 38 perempuan yang diacak tidak pernah kembali

untuk penilaian kunjungan post-dosis dan karena itu diekslklusikan dalam analisis

intention-to-treat yang dimodifikasi. Deskriptif dasar disajikan pada Tabel 1.

Tidak ada perubahan yang signifikan dari nilai awal antara kedua kelompok

setelah 6 bulan pengobatan untuk salah satu tes darah berikut: bilirubin, alkali

fosfatase, alanin aminotransferase, glukosa, kolesterol total, lipoprotein densitas

rendah (LDL), lipoprotein densitas tinggi (HDL), trigliserida, tiroid-stimulating

hormone (TSH), T3, T4, ureum, kreatinin, dan hitung darah lengkap.

Rata-rata skor skala analog visual (SD) dalam regimen siklik adalah 64,4

(SD 31,9) pada kunjungan skrining, 19,0 (SD 24,8) setelah 1 bulan, dan 5,2 (SD

9.5) pada akhir penelitian. Rata-rata skor skala analog visual pada kelompok

kontinyu adalah 75,6 (SD 16,7) pada kunjungan skrining, 3.1 (SD 5.8) setelah 1

bulan, dan 0,8 (SD 1.4) pada akhir penelitian. Pada kedua kelompok, pengurangan

nyeri yang diukur dengan skala analog visual adalah signifikan dibandingkan

dengan nilai dasar (Tabel 2). Regimen kontinyu lebih unggul daripada regimen

siklik ketika membandingkan pengurangan rasa sakit setelah 1 dan 3 bulan

pengobatan, dan memiliki signifikansi statistik marginal setelah 6 bulan

pengobatan (Gambar 2).

Perubahan skor Kuesioner Distress Menstruasi Moos dari waktu ke waktu

adalah sama untuk kelompok kontinyu dan siklik, dengan tidak ada perubahan

antarkelompok (Tabel 2). Kami melakukan pencatatan peningkatan yang

signifikan dalam berat badan dan indeks massa tubuh (dihitung sebagai berat

(kg) / [tinggi (m)]2), dan penurunan tekanan darah sistolik pada 6 bulan antar

kelompok studi (semua P<.05; tabel 3). Tidak ada perubahan yang signifikan dari

nilai awal antara kedua kelompok setelah 6 bulan pengobatan dalam hal volume

ovarium dan ketebalan endometrium, atau untuk ketahanan arteri uterina dan

indeks menggunakan indikator (data tidak ditampilkan). Dalam kedua kelompok,

ada penurunan yang signifikan dalam ketebalan endometrium setelah 6 bulan

pengobatan (kontinyu: -3,7, CI 95% -5.4 hingga -2.0, P< .001; siklik: -3.4, CI

95% -5,2 hingga -1,7, P< .001), dengan tidak ada perbedaan antar pengobatan.

Kami mengamati lebih banyak perdarahan dan hari bercak pada kelompok

kontinyu dibandingkan dengan regimen siklik selama periode 6 bulan, seperti

yang ditunjukkan pada Tabel 4.

PEMBAHASAN

Studi ini adalah penelitian acak dari OCP kontinyu dibandingkan dengan OCP

siklik dalam pengobatan dismenore primer. Outcome kami menunjukkan bahwa

pada wanita muda yang sehat, kedua regimen dari OCP efektif dalam pengobatan

dismenore primer pada 6 bulan, meskipun regimen OCP kontinyu lebih unggul

dalam menghilangkan rasa sakit dibandingkan dengan OCP siklik dalam jangka

pendek (sampai dengan 3 bulan), dengan tidak ada perbedaan kualitas hidup yang

ditentukan oleh Kuesioner Distress Menstruasi Moos antar kelompok.

Selanjutnya, kami mencatat pada kelompok kontinyu memiliki penambahan berat

badan lebih besar dan perdarahan atau hari bercak yang lebih juga, namun

terdapat penurunan tekanan darah sistolik dibandingkan dengan kelompok siklik.

Dismenore telah berhasil diobati dengan OCP. Davis et al menilai apakah

OCP dosis rendah lebih efektif daripada pengobatan plasebo untuk nyeri

dismenore pada remaja, dan mereka melaporkan bahwa skor rata-rata nyeri dari

Kuesioner Distress Moos Menstruasi lebih rendah (kurang rasa sakit) pada

kelompok OCP dibandingkan dengan kelompok plasebo, dibandingkan dengan

temuan kami pada kedua kelompok. Temuan kami juga konsisten dengan studi

lain mengenai kelainan ginekologi lainnya dengan nyeri kronis. Misalnya,

beberapa studi membahas penggunaan regimen OCP kontinyu pada pasien dengan

endometriosis, yang berhubungan dengan nyeri panggul, dismenore, dispareunia,

dan infertilitas. Mereka menemukan tingkat dismenore terkait endometriosis yang

lebih rendah dalam kelompok kontrasepsi kontinyu, yang serupa dengan temuan

kami. Kwiecien et al, dalam studi mengenai pola pendarahan dan penerimaan

pasien untuk regimen dosis standar atau kontinyu dari OCP dosis rendah, telah

meneliti gejala nyeri haid. Pada akhir penelitian, peserta menyelesaikan kuesioner

kepuasan, dan rasa nyeri haid secara signifikan lebih rendah pada kelompok

kontinyu.

Di bawah pengaruh sosial, budaya, dan agama, perempuan secara

tradisional telah diresepkan OCP dalam pola 21 hari pil aktif dengan 7 hari pil

inaktif sebagai cara meniru siklus menstruasi alami. Pemberian secara kontinyu

dapat mengurangi dismenore dengan menghilangkan perdarahan berulang dan

kontraksi uterus yang terkait, serta dengan mencegah fungsi rebound ovarium

selama interval bebas pil, yang dapat merangsang pertumbuhan endometrium.

Penelitian sebelumnya pada populasi lain telah menunjukkan kepuasan yang lebih

besar dan peningkatan kualitas hidup dengan siklus regimen yang diperpanjang.

Sebuah percobaan multicenter acak dari sebuah siklus OCP yang diperpanjang

menilai kepuasan pasien dengan regimen kontinyu. Pasien melaporkan pilihan

untuk berkurangnya frekuensi dari periode menstruasi, dan bahwa mereka akan

lebih memilih untuk memiliki periode menstruasi yang lebih pendek setelah

penyelesaian studi.

Kami menemukan tidak ada atau hanya sedikit perbedaan antar kelompok

dalam gejala pramenstruasi dan intermenstrual yang terdapat dalam Kuesioner

Distress Menstruasi Moos, yang berbeda dari penelitian lain. Namun, beberapa

studi tidak menemukan bahwa penggunaan OCP mengubah kejadian atau

keparahan dari perubahan pramenstruasi dalam Kuesioner Distress Menstruasi

Moos. Alasan untuk ini mungkin disebabkan karena kecilnya ukuran sampel kami

dan juga sifat subjektif dari kuesioner.

Pasien kami dalam kelompok kontinyu mengalami penambahan berat

badan, sedangkan pasien dalam kelompok siklik tidak. Kami tidak menemukan

hal ini dalam penelitian kami sebelumnya, apalagi, studi meta-analisis terbaru

tidak menemukan bukti untuk mendukung perubahan berat badan saat

menggunakan OCP. Meskipun peningkatan berat ini mungkin dapat

menggambarkan peningkatan nafsu makan karena nyeri panggul yang berkurang,

hal ini mungkin disebabkan karena ukuran sampel kami yang kecil dan juga

konsekuensi dari berat wanita ketika dua kelompok berada dalam milieus

endokrinologik yang berbeda (dalam kelompok kontinyu selalu menggunakan pil

aktif, dalam kelompok siklik menggunakan pil plasebo [yaitu 4 hari terakhir dari

setiap siklus pil]). Wanita dalam kelompok siklik mengalami peningkatan tekanan

darah sistolik dan diastolik karena OCP berhubungan dengan peningkatan tekanan

darah yang walaupun kecil tapi signifikan. Penelitian terbaru menegaskan hal ini,

namun, meskipun hal ini mungkin benar untuk regimen siklik dari OCP, regimen

kontinyu, seperti dalam penelitian kami, tidak dapat mengubah tekanan darah

pada tingkat yang sama.

Meskipun ultrasonografi telah menjadi alat diagnostik yang paling penting

dalam ginekologi dalam dekade terakhir, alat ini hanya memiliki sedikit nilai

dalam diagnosis dismenore primer. Kontribusi utamanya pada pasien tersebut

tidak termasuk pasien dengan dismenore sekunder dengan identifikasi positif dari

endometrioma, leiomioma uterus, adenomiosis, dan kelainan lainnya. Hal ini

dikonfirmasi dalam penelitian ini, karena satu-satunya perubahan signifikan yang

kami amati adalah perubahan dalam ketebalan endometrium untuk kedua

kelompok dibandingkan dengan nilai dasar setelah 6 bulan pengobatan, suatu

perubahan umum dalam studi ini.

Wanita dalam penelitian kami melaporkan lebih banyak bercak dan

perdarahan pada regimen kontinyu dari yang dilaporkan sebelumnya. Namun,

kemungkinan hal ini hanyalah suatu gangguan kecil, tanpa keterlibatan produksi

miometrium dan prostaglandin, mengingat penurunan yang signifikan dalam skala

analog visual dan kurangnya perbedaan dalam kualitas hidup seperti yang

dilaporkan pada Kuesioner Distress Menstruasi Moos. Selanjutnya, tidak ada

perbedaan antar regimen yang signifikan dalam jumlah hari perdarahan sedang

atau berat dalam penelitian kami, meskipun sebelumnya kami mencatat jumlah

hari yang lebih sedikit. Namun, kami mempelajari wanita sehat dan menggunakan

formulasi OCP yang berbeda.

Dapat disimpulkan, pasien dengan dismenore primer mendapat manfaat

dari pemakaian OCP secara kontinyu dibandingkan dengan OCP siklik dengan

pencapaian pengurangan nyeri lebih cepat. Namun, karena terapi dismenore

primer merupakan terapi jangka panjang, dan karena regimen kontinyu dapat

dikaitkan dengan efek samping yang tidak menyenangkan seperti kenaikan berat

badan, para wanita harus diberi konseling tentang hal ini. Pada prakteknya,

mereka mungkin kurang toleran terhadap efek samping dan dengan demikian akan

menghentikan pemakaian OCP. Percobaan acak yang lebih besar diperlukan untuk

menentukan rasio risiko-manfaat dari penggunaan regimen OCP yang lebih lama

dengan siklus yang diperpanjang untuk pengobatan dismenore primer.

Tabel 1. Karakteristik dasar pasien menurut regimen pengobatan

Karakteristik Kontinyu Siklik

n Mean±SD n Mean±SDBiometrik Umur (tahun) Berat (kg) BMI (kg/m²) Tekanan sistolik (mm Hg) Tekanan diastolik (mm Hg)

1818181818

20.7±3.957.9±6.820.7±2.5107.2±6.765.3±6.1

1717171717

21.1±4.355.9±5.220.3±1.8101.8±8.160.6±7.5

Profil hepar Bilirubin (umol/L) Alkali phosphatase (J/L) ALT (J/L) Glukosa (nmol/L)

17161717

12.9±3.857.4±15.714.7±4.74.8±0.4

15141515

14.0±9.252.9±21.713.4±4.45.2±0.9

Profil Lipid Kolesterol Total (nmol/L) LDL (nmol/L) HDL (nmol/L) Trigliserid (nmol/L)

16161616

4.2±1.12.5±1.01.4±0.30.8±0.2

15131315

4.1±0.92.1±0.91.7±0.40.8±0.3

Profil Renal Ureum (umol/L) Kreatinin (umol/L)

1317

246.2±33.781.7±8.0

1515

202.2±77.580.9±9.9

Hitung darah lengkap Leukosit (x 109/L) Hemoglobin (g/L) Hematokrit (L/L) Trombosit (x 109/L)

17181818

6.9±2.2134.1±8.90.4±0.2

262.3±45.9

15151515

6.4±1.9129.8±9.80.4±0.0

244.4±41.0Parameter Ultrasonografi Ketebalan Endometrial (mm) Volume ovarium total (cm3)

1616

7.2±2.411.1±5.4

1414

6.8±3.112.1±7.0

Tabel 2. Perbedaan berbasis model efek campuran linear dalam hal outcome kunci dalam pengobatan dibandingkan dengan nilai dasarnya menurut kelompok pengobatan dan perbedaan antarkelompok

BulanKontinyu Siklik

Perbedaan (Kontinyu-Siklik)

Perubahan Mean (95% Cl)

PPerubahan Mean

(95% Cl)P

Perubahan Mean (95% Cl)

P

Skala analog visualDerajat dismenore 1

36

-72.5 (-81.9 to -63.0)-73.1 (-84.0 to -62.1)-74.8 (-86.1 to -63.5)

<.001<.001<.001

-45.1 (-54.3 to -36.0)-55.3 (-66.4 to -44.1)-58.7 (-70.3 to -47.2)

<.001<.001<.001

-27.3 (-40.5 to -14.2)-17.8 (-33.4 to -2.1)-16.0 (-32.2 to 0.1)

<.001.03.05

Kuesioner Distress Menstruasi Moos Skala nyeri T-score (menstrual)

Skala nyeri T-score (premenstrual)

Skala nyeri T-score (intermenstrual)

136136136

-8.0 (-16.7 to 0.7)-21.0 (-32.4, -9.7)

-23.0 (-35.4 to -10.5)-2.5 (-8.0 to 2.9)-6.2 (-14.1 to 1.6)-6.6 (-15.8, 2.7)

-6.1 (-12.9 to 0.8)-13.0 (-22.7 to -3.3)-14.3 (-25.7 to -2.9)

.07<.001<.001

.35

.12

.16

.08.009.01

-4.5 (-12.9 to 4.0)-18.5 (-30.0 to -6.9)-18.4 (-31.0 to -5.9)

0.4 (-4.9 to 5.6)-3.4 (-11.3 to 4.5)-0.6 (-9.9 to 8.7)-5.7 (-12.3 to 1.0)

-10.5 (-20.4 to -0.6)-7.1 (-18.6 to 4.3)

.29.002.004.89.40.89.09.04.22

-3.5 (-15.6 to 8.6)-2.6 (-18.8, 13.7)

-4.5 (-22.2 to 13.2)-2.9 (-10.5 to 4.7)-2.8 (-14.0 to 8.3)-5.9 (-19.1, 7.2)-0.4 (-9.9 to 9.2)

-2.5 (-16.4 to 11.4)-7.2 (-23.4 to 9.0)

.57

.76

.61

.45

.61

.37

.93

.72

.38

Tabel 3. Perbedaan berbasis model efek campuran linear dalam hal outcome keamanan dalam pengobatan dibandingkan dengan nilai dasarnya dan perbedaan antarkelompok

Kontinyu Siklik Perbedaan

(Kontinyu-Siklik)Perubahan Mean

(95% Cl)P

Perubahan Mean (95% Cl)

PPerubahan Mean

(95% Cl)P

Berat badan (kg)BMI (kg/m2)Tekanan sistolik (mm Hg)Tekanan diastolik (mm Hg)Alkali phosphatase (J/L)ALT (J/L)Kolesterol Total (nmol/L)HDL (nmol/L)Trigliserid (nmol/L)

2.1 (1.1-3.1)0.8 (0.4-1.1)

2.4 (-2.8 to 7.6)3.1 (-2.6 to 8.9)

-9.3 (-17.1 to -1.5)2.8 (0.0-5.6)0.4 (0.2-0.7)0.2 (0.0-0.3)0.3 (0.1-0.5)

<.001<.001

.35

.27

.02

.05.003.05.006

-0.2 (-1.3 to 0.8)0.0 (-0.4 to 0.4)10.5 (5.1-15.8)11.0 (5.1-16.9)

-7.6 (-15.9 to 0.7)1.7 (-1.5 to 4.8)

0.4 (0.1- 0.7)0.2 (0.1-0.4)

0.2 (-0.0 to 0.4)

.67

.92<.001<.001

.07

.28.007.007.07

2.3 (0.8-3.8)0.7 (0.2-1.3)

-8.1 (-15.5 to -0.6)-7.9 (-16.1 to 0.4)-1.7 (-13.1 to 9.7)1.2 (-3.0 to 5.4)0.0 (-0.4 to 0.4)-0.1 (-0.3 to 0.1)0.1 (-0.2 to 0.4)

.003.01.04.06.76.57.96.45.49

Tabel 4. Perbedaan dalam hal hari perdarahan vagina menurut kelompok pengobatan menurut model regresi Poisson

Kontinyu Mean (95% Cl)

SiklikMean (95% Cl)

Kontinyu dibanding SiklikRasio tingkat (95%

Cl)P

Semua perdarahan (hari)Perdarahan ringan hingga berat (hari)Bercak (hari)

58.2 (43.8-77.2)16.7 (10.5-26.5)41.5 (29.3-58.8)

33.7 (23.6-47.9)17.6 (11.5-27.0)16.0 (9.4-27.3)

1.7 (1.1-2.7)0.9 (0.5-1.8)2.6 (1.4-4.9)

.02

.87.003