Komplikasi Kardiovaskuler pada Agen Terapi Kanker

Braunwald Heart Disease. 9th ed. 2012 dr I Gede Gupita Dharma

PENDAHULUAN

Perkembangan terapi kanker telah berubah secara dramatis pada dekade terakhir.

Kami akan mendiskusikan mengenai: terapi kanker dengan kemoterapi tradisional maupun

agent targetting terapi terbaru, dan terapi radiasi, pengaruh toksisitasnya terhadap kardiovaskuler.

AnthracyclinesTaxanesAlkylating Agents

& anti-metabolits

A. Agent Kemoterapi Traditional

• Amerika Serikat:

• Doxorubicin (Adriamycin®),

• Daunorubicin (Cerubidine®),

• Epirubicine (Ellence®),

• Idarubicin (Idamycin PFS®)

• Efektif pada limfoma dan banyak tumor solid lainnya, termasuk tumor payudara dan small cell lung carcinoma.

• Golongan paling kardiotoksik.

1. Anthracyclines

• Efek kardiotoksik:

• Akut:

• Aritmia

• Disfungsi ventrikel kiri

• Pericarditis• Kronis:

• Disfungsi ventrikel kiri

• Gagal jantung

• Toksisitas sangat terkait dosis pemberian.

• Kejadian gagal jantung (analisa retrospektif): 2,2% secara keseluruhan

7,5% dengan dosis kumulatif ≥ 550 mg/m2

• Insiden meningkat signifikan pada doxorubicine dosis kumulatif > 400-450 mg/m2 gagal jantung (anthracycline cardiomyopathy) Sering sekali terjadi dalam tahun pertama setelah terapi selesai (± 5-9

bulan).

Namun dapat terjadi progresif selama bertahun-tahun

• Faktor Resiko: Dosis > 450 mg/m2

Usia lanjut & anak-anak

Riwayat penyakit jantung

Terapi radiasi mediastinal sebelumnya

• Prediktor kardiotoksisitas penilaian fungsi ventrikel kiri: baseline fraksi ejeksi ventrikel kiri (EF) < 50%, atau

penurunan LVEF > 10 persen saat terapi hingga nilainya menjadi < 50%.

Dosis kumulatif doxorubicin pada onset terjadinya CHF

Diagnosis

• Endomyocardial biopsi tipikal sitosolic vacuolization, lysis myofibril, pembengkakan sel, dan secara tipikal menyerupai kematian sel dengan bentuk necrotic.

• Paling sensitif

• Tidak praktis

• Pemeriksaan serial fungsi ventrikel kiri:

• tidak sensitif

• merupakan metode yang lebih dapat diterima.

Mekanisme

• Mekanisme seluler terjadinya kardiotoksisitas terkait anthracycline tetap belum jelas.

• Keterlibatan stres oxidant oxidasi besi radikal bebas merusak sel dan organella membran via peroxidase lipid.

• Faktor lain yang berkontribusi: aktivasi calpains, protease yang mendegradasi protein struktural pada cardiomyocyte, termasuk titin.

Strategi Mengurangi Toksisitas

• Hipotese oksidasi besi penggunaan Dexrazoxane (Zinecard®), chelator besi intracelullar.

• American Society of Clinical Oncology:

• Dexrazoxane (Zinecard®) pada pasien menggunakan Doxorubicin > 300 mg/m2 atau yang setara dengan nilai tersebut.

• Penggunaan Epirubicin (stereoisomer dari Doxorubicin) kurang kardiotoksik• Kardiotoksisitas 900-1000 mg/m2 Epirubicin ≈ 450-500 mg/m2

Doxorubicin.

• Efektifitas ekuivalen pada dosis yang setara.

• Pemberian lapisan kapsul doxorubicin ke dalam liposomes (Myocet®) ± lapisan polyethilen glycol (Doxil®) mengurangi penyebaran obat ke jantung (Myocet®) dan meningkatkan waktu paruh dan pengantaran ke tumor (Doxil®) berhasil mengurangi cardiotoksisitas.

Pemeriksaan

1. Cek baseline fungsi ventrikel kiri sebelum mengawali terapi dengan anthracycline,

2. Monitor secara periodik terutama ketika dosis kumulatif doxorubicin > 300-350 mg/m2 atau dosis setara untuk anthracycline lain.

3. Anamnesis dan pemeriksaan fisik saja dapat menyebabkan luputnya beberapa pasien dengan penurunan fungsi ventrikel kiri yang signifikan menggunakan kriteria berdasarkan faktor risiko, baseline fungsi ventrikel kiri, penurunan fungsi ventrikel kiri serta dosis pemberian menggolongkan risiko pasien terhadap terjadinya gagal jantung.

4.Peningkatan troponin I memprediksi secara sensitif risiko terjadinya disfungsi ventrikel kiri (walaupun akurasinya rendah)

• Troponin I negatif fungsi LV tidak akan terjadi penurunan.

• Laporan terbaru pemberian ACEI profilaksis pada pasien peningkatan level troponin I mencegah progresifitas ke arah gagal jantung.

• Paclitaxel (Taxol®)

• Docetaxel (Taxotere®)

• Aktifitas anti tumor merusak jaringan microtubular efektif pada kanker payudara.

• Penggunaan tunggal risiko kardiotoksisitas kecil (14 %):• asymptomatic bradikardia (76%)

• heart block.

2. Taxanes

Paclitaxel (Taxol®) + Doxorubicin kardiotoksik meningkat

gagal jantung 18% karena

melambatnya metabolisme doxorubicin.

Paclitaxel (Taxol®)/Docetaxel

(Taxotere®) + Epirubicin tidak

meningkatkan risiko gagal jantung.

Docetaxel (Taxotere®) + Doxorubicin

tidak meningkatkan

risiko gagal jantung.

a. Cisplatin

b. Cyclophosphamide

c. 5-FU

• Umumnya insiden kardiotoksiknya rendah.

3. Alkylating Agents dan anti-metabolits

a. Cyclophosphamide (Cytoxan®)

• Cyclophosphamide (Cytoxan®) relatif dapat ditoleransi bila digunakan dalam dosis konvensional.• Namun pada dosis tinggi (cthnya pemberian sebelum

transplantasi autologous stem cell) kardiotoksisitas akut dapat timbul.

• Berlawanan dengan anthracyciclines, dosis individual cyclophosphamide lebih dapat diprediksi.

• Kardiotoksiknya:• Gagal jantung,

• Myocarditis

• Pericarditis

• Dalam 1 seri (17 pasien) yang mendapatkan terapi induksi tidak ada dari pasien tersebut yang mengalami HF.

• Faktor resiko:

• riwayat penggunaan anthracycline sebelumnya

• radiasi mediastinal

• Kemungkinan terapi imatinib sebelumnya

• Mekanisme yang mendasarinya toksisitas injury pada endotelial cell dan myocites, bahkan gambaran hemoragic myocardial necrosis dapat muncul.

• Pasien yang dapat melewati fase akut ini umumnya tidak memiliki LV disfungsi residual.

• Ifosfamide (Ifex®) dosis tinggi gagal jantung (17%)

b. Cisplatin (Platinol®)

• Cisplatin (Platinol®) terapi utama kanker testiscular sel germinal, keganasan tersering laki-laki usia 20-40 tahun.

• Cisplatin menyebabkan hipertensi (terkadang berat), sindrom nyeri dada akut (termasuk Infark Miokardium).

• Cisplatin seringkali digunakan sebagai kombinasi dengan Bleomycin (Blenoxane®), suatu agent yang sering menyebabkan fenomena Raynaud pada kira-kira 1/3 dari pasien waspada toksisitas jangka panjang.

• Pada follow-up 10 tahun pasien yang diterapi dengan regimen platinum based (cisplatin atau carboplatin) vs radiasi 6,7% pasien setelah kemoterapi dan 10% pasien yang telah radioterapi mengalami kejadian cardiovaskular (RR 2,4-2,8x lipat) dibandingkan hanya dengan modalitas bedah.

• Perubahan rasio ketebalan karotis intima : media dapat terdeteksi pada 10 minggu setelah seri kemoterapi dengan dengan cisplatin.

c. 5-Fluorouracil• 5-FU (Adrucil®) terapi berbagai tumor solid dan terapi

utama pada kanker colorectal.

• 5 FU dapat menyebabkan Sindroma Iskemik Akut (angina sampai MI) muncul pada pasien tanpa riwayat CAD (1%) maupun dengan riwayat CAD (4-5%).

• Penghentian terapi & terapi standar antiangina perbaikan gejala namun iskemia dapat muncul kembali jika terapi kembali dilanjutkan.

• Agen alternatif Capecitabine (Xeloda®) sering + Oxaliplatin (Eloxatin®) untuk terapi kanker colorectal dan payudara dimetabolisme menjadi 5-FU kurang kardiotoksik.• Review retrospektif insiden kejadian kardiovaskuler mayor

(6,5%) pada terapi kombinasi; termasuk angina (4,6%), MI, Takikardi Ventrikel, dan sudden death karena vasospasme dan tromboemboli.

• Monoterapi Capecitabine (Xeloda®) insiden kardiotoksik< monoterapi 5 FU.

B. Agen Kemoterapi lain

TamoxifenProteasome inhibitor

Additional agentTargetting therapy

Tamoxifen• Tamoxifen (Novaldex®) terapi kanker payudara

• Data experimental efek kardioprotektif

• 13.388 trial pada wanita dengan/tanpa coronary arterial disease terapi Tamoxifen tidak meningkatkan maupun menurunkan insiden fatal MI, non fatal MI, Unstable Angina atau severe angina namun resiko stroke meningkat

Proteasome Inhibitor• Sel ganas gangguan protein pengatur cell cycles

perkembangan sel jauh lebih cepat.

• Bortezomib (Velcade®) menghambat sistem proteasome (degradasi protein yang tidak dibutuhkan lagi oleh sel, contoh protein yang berkaitan dengan proliferasi pada fase awal proliferasi harus dihancurkan pada fase lanjut dari siklus sel.

• Digunakan pada multipel myeloma.

• Proteasome inhibitor lebih toksik pada sel ganas yang berproliferasi daripada sel normal.

• Target: aktivasi dari jalur stres dari endoplasmik retikulum aktivasi faktor pro-apoptosis (c-JUN N terminalkinase {JNK}) dan inaktivasi faktor survival seperti NF-κB.

• Data kardiotoksik masih terbatas .• Cardiomyocites memiliki sistem proteosome yang aktif sehingga

sangat mungkin proteosom ini menjadi kardiotoksik.

• Pada fase III percobaan obat ini gagal jantung (5%).

Additional Agent• Sitokin: IL2, Aldesleukin (Proleukin®), Denileukin diftitox

• Interferon

• Histone deacetylase (HDAC) inhibitor: Trichostatin A, Suberoylanilide hydroxamic acid

• Topoisomerase inhibitor: Etoposide, Teniposide

• Purine analogues: Pentostatin, Cladribine

• All-trans-retinoic-acid (ATRA)

• Arsenic trioxide

• Thalidomide & Lenalidomide

Targetting Theraphy

Targetting Theraphy• Secara spesifik mendisregulasi sel kanker

diharapkan mengurangi toksisitas vs kemoterapi tradisional. Dan disaat yang sama memiliki efektifitas yang lebih untuk mengobati kanker.

Mekanisme kerja

• Leukemia & kanker lain amplifikasi gen yang mengkode tyrosine kinase overekspresi/mutasi proliferasi sel klonal kanker &/ blokade proses kematian sel yang normal.

• Thyrosin kinase (TKs) berperan regulasi fungsi dasar sel.

• Kardiotoksisitas bila protein kinase normal pada sel jantung juga dihambat oleh agen tersebut (beberapa kinase berfungsi mempertahankan homeostasis sel jantung).

• Sebagian besar kasus dapat diprediksi, namun beberapa tidak karena protein kinase tersebut tidak diketahui berefek pada jantung atau adanya off-target effect (hambatan pada tirosine kinase lain selain target obat tersebut).

• Jika timbul Gagal jantung setelah penggunaan obat padahal target kinase obat tersebut tidak berpengaruh pada sel jantung pikirkan kemungkinan off-target effect atau penyebab lain gagal jantung.

Legend for Thyroid Kinase in the Body

• Dua kelas agen ini:

Trastuzumab (Herceptin®)• Humanized monoclonal antibodies dengan target reseptor

growth factor pada permukaan sel kanker

Imatinib (Gleevec®)• Molekul kecil penghambat reseptor di jalur intrasel yang

mengatur pertumbuhan sel kanker

Trastuzumab

• Kanker Payudara receptor HER-2 meningkat 15-30 % meningkatkan proliferasi sel dan menghambat proses apoptosis

• Trastuzumab: monoklonal antibodi yang mengikat HER-2 inhibisi proliferasi

• Meningkatkan angka ketahanan hidup pasien penyakit metastasis

• Penggunaan post surgery mengurangi angka rekuren kanker

Toksisitas• Efek samping umumnya dapat ditoleransi.

• 3-7% pasien mengalami Left Ventrikel Dysfunction meningkat (27%) pada penggunaan bersama doxorubicin

• Transtuzumab + Paclitaxel kardiotoksisitas: 13% vs Paclitaxel tunggal :1 %

• Study pada mencit gen HER-2 (ErbB2) di disfungsikan terjadi dilated cardiomyopathy secara spontan dan lebih rentan terhadap toksisitas terkait anthracyclin.

• Mekanisme selular dari toksisitas inhibisi ErbB2 aktivasi jalur intrinsik pro apoptotik mitokondria down regulasi BclxS & up regulasi BclxS disfungsi dan kematian sel.

• Debat mengenai kardiotoksisitas terkait Trastuzumab dilakukan biopsi abnormalitas ultrastruktur minimal respon baik terhadap terapi standar gagal jantung

• 27 pasien yang diberikan Trastuzumab setelah Anthracyclin + Cyclophosphamid ± Paclitaxel hanya 1 pasien yang persisten mengalami gejala.

• Penelitian juga membandingkan grup setelah terapi vs on treatment follow up 6 bulan perbaikan

• Salah satu TKIs lain pada HER-2 Lapatinib menghambat EGFR dan HER-2 internal kardiotoksisitas lebih sedikit perlu penelitian lebih besar untuk membuktikannya.

Imatinib• Molekul kecil penghambat

reseptor di jalur intrasel yang mengatur pertumbuhan sel kanker.

• Menghambat aktifitas protein fusi yaitu Bcr-Abl.

• Translokasi kromosom 9-22 (Kromosom Philadelpia) merangsang proliferase & menghambat apoptosis sel stem sumsum tulang CML (90%) dan B-cell ALL menghasilkan protein Bcr-Abl.

Imatinib

Bcr-Abl

• Baru baru ini, Imatinib dikatakan dapat menyebabkan HF hambatan juga pada C-Abl (terekspresi pada semua sel, termasuk cardiomyosit) aktifasi respon stres disfungsi mitokondria kematian sel.

• Angka kejadian disfungsi ventrikel kiri tidak diketahui karena pemeriksaan fungsi LV tidak dilakukan pada trial ini.

• Namun edema perifer dan dispnea dilaporkan pada penelitian ini dan terdapat studi yang menyarankan untuk pengecekan BNP membedakan apakah edema dan dispneu yang disebabkan oleh LV atau hal lain.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Antagonist

• Digunakan pada berbagai tumor solid

Monoklonal antibodi: Cetuximab (Erbitux®), Panitumumab

Molekul kecil penghambat: Gefitinib (Irresa®), Erlotinib (Tarceva®)

• Kardiotoksisitas sangat jarang terjadi.

Vascular Endotelial Growth Factor Receptor Antagonist

• VEGF 2 receptor: VEGF-R1 & VEGF-R2 regulator angiogenesis.

• Solid tumor overekspresi VEGF-1 & VEGF-2.

• Monoclonal antibodi Bevacisumab (Avastin®) target VEGF-A kombinasi dengan kemoterapi meningkatkan survival pada kanker kolorektal metastatic atau metastase SCLC.

• Hipertensi umum terjadi pada pasien yang memperoleh Bevacizumab berkaitan dengan dosis.

• Proteinuria & kejadian tromboemboli arteri meningkat.

• Gagal jantung jarang terjadi namun, resiko meningkat jika: mendapat terapi anthracyclines atau radiasi sebelumnya, atau terapi bersamaan dengan anthracyclines.

• Agen lain: Sunitinib (Sutent®) berhubungan dengan disfungsi ventrikel kiri dan CHF 1 studi: 10% pasien mengalami penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri darurat.

Jalur Kinase/sinyal transducer & aktivator transkripsi antagonis

• Mutasi titik pada non receptor TJ Janus kinase (JAK2) pada polisitemia vera dan beberapa myelofibrosis idiopathic dengan metaplasia myeloid.

• Mutasi JAK-2 aktivasi factor transkiripsi dan STAT3 (memelihara densitas dari pembuluh darah) pada sel leukimia.

• Gen STAT3 yang di matikan lebih rentan terhadap kardiotoksisitas terkait doxorubicin.

• Waspada kardiotoksisitas akibat penggunaan penghambat JAK2.

Vascular Disrupting Agents

• Target: sel endothelial.

• ZD6126 target jaringan tubulin pada sel endothel

• Efek samping: tromboemboli paru, pengeluaran CK-MB asimptomatis, dan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri.

• Perlu penelitian lebih lanjut.

Monoclonal Antibodi lain

• Cetuximab (Erbitux®) chimeric immunoglobulin G1 (IgG-1) antibodi monoklonal mengikat EGFR dengan lebih kuat & spesifik.

• Agen lain: Alemtuzumab (Campath®; target antigen limfoid CD52) dan Rituximab (Rituxan®, target CD20) sering menimbulkan reaksi terkait infusion (flu-like symptoms) ringan hingga berat (hipotensi, bronkospasm, urtikaria, angioedema).

Modulator Apoptosis

• Belum terdapat agen yang disetujui penggunaannya, masih dalam tahap percobaan.

• Dasar pemikiran: modulasi faktor apoptosis melalui aktivasi caspase 3.

Modulator Apoptosis

• Belum terdapat agen yang disetujui penggunaannya, masih dalam tahap percobaan.

• Dasar pemikiran: modulasi faktor apoptosis melalui aktivasi caspase 3.

SINDROM KLINIS KARDIOTOKSISITASParameter FrekuensiLeft Ventricular Dysfunction – Heart FailureAnthracyclineDoxorubicine (dan lainnya) +++Mitoxantrone ++ Alkylating agentsCyclophosphamide, ifosphamide

+

Mitomycin +TaxanesPaclitaxel ++Targeted therapeuticsTrastuzumab ++Imatinib, dasatinib ++Sunitinib +++Bevacizumab ++ATRA ++

Ischemic Syndrome5-FU, capecitabine ++Cisplatin, carboplatin ++Interferon-α +Bevacizumab ++Vinca alkaloids +Sorafenib ++HypertensionCisplatin ++++Bevacizumab ++++Sunitinib ++++HypotensionRituximab ++Alemtuzumab +++Interleukin-2, Denileukin ++++Interferon-α +++ATRA ++ArrhythmiasPaclitaxel +Thalidomide ++Arsenic trioxide ++++Rituximab ++

TERAPI TERAPI RADIASIRADIASI

Komplikasi Terapi Radiasi• Radiasi pada daerah dada menimbulkan

abnormalitas perikardium, miokardium, katup jantung, dan arteri koroner.

• Pasien dengan penyakit Hodgkin radiasi langsung pada mediastinum riisiko tinggi komplikasi kardiovaskular.

• 48 pasien Hodgkin 6-28 tahun setelah radiasi perlambatan konduksi ventrikel kanan (60%), abnormalitas katup jantung (43%).

• Pasien dewasa memiliki risiko kerusakan jantung akibat radiasi bahkan jika mereka tidak menerima radiasi langsung pada mediastinum.

• Pasien dengan riwayat penyakit arteri koroner rentan risiko ini.

MONITORING KARDIOTOKSISITAS

ANAMNESIS & PEMERIKSAAN FISIKFaktor risiko kardiovaskular

MONITOR TANDA VITAL LEBIH SERING SELAMA INFUSION5-FU, Paclitaxel

EKG & EVALUASI KLINIS KARDIOVASKULAR Anthracycline, Paclitaxel, TKIs molekul kecil

BASELINE ECHOCARDIOGRAM LVEFAnthracycline, Trastuzumab

THANKYOU