FARMAKOLOGI KARDIOVASKULER

PENDAHULUANDi Negara-negara industri penyakit jantung dan pembuluh (PJP) seperti gagal jantung, aritmia jantung, angina pectoris dan hipertensi, merupakan penyebab kematian terbesar, disusul kanker. Kematian selama masa 25 tahun terakhir akibat PJP di AS dan Eropa Utara adalah 2-3 kali lebih tinggi ketimbang di Jepang dan negara-negara sekitar lautan tengah (antara lain Portugal, Spanyol, Italia dan Yunani). Keadaan ini terutama ada hubungannya dengan kebiasaan dan susunan makanannya. Mediterranian diet sehari-hari di negara-negara terakhir mengandung lebih sedikit daging dan lemak hewan serta lebih banyak ikan, lemak nabati tak jenuh, buah-buahan, sayur-mayur dengan antioksidansia dan flavonoida. Sebaliknya, di negara-negara maju makanannya terutama kaya kalori, protein dan lemak (jenuh), serta miskin akan serat-serat nabati.Keadaan di Indonesia dapat disamakan dengan di negara-negara Laut Tengah dan Jepang. Karena PJP terutama menghinggapi Negara kaya, maka gangguan ini sering kali dinamakan penyakit kemakmuran. Sistem sirkulasi terdiri atas jantung dan pembuluh darah sehingga disebut juga sistem kardiovaskuler. Banyak obat yang memengaruhi fungsi fisiologis dan biokimia kardiovaskular seperti stimulansia SSP, depresansia SSP, dan obat otonom. Yang dimaksudkan dengan obat kardiovaskular ialah obat yang mempunyai efek utama pada jantung dan pembuluh darah. Obat yang termasuk dalam golongan obat-obat kardiovaskular ialah :I. Obat Gagal Jantung.II. Antiaritmia.III. Antiangina.IV. Antihipertensi.

I. OBAT GAGAL JANTUNG

PATOFISIOLOGI GAGAL JANTUNG BENDUNGAN Gagal jantung bendungan atau payah jantung bendungan (congestive heart failure = decompensatio cordis) adalah suatu keadaan saat terjadi pengurangan kontraktilitas otot jantung yang menimbulkan bendungan sirkulasi sehingga jantung gagal untuk mengalirkan darah ke jaringan dan kebutuhan oksigen di berbagai jaringan tidak terpenuhi. Hal ini terjadi karena berbagai sebab, antara lain hipertensi, kelainan katup jantung, anemia berat, defisiensi vitamin B1, sirosis hepatitis, gagal ginjal dan penyakit paru kronis.Pengobatan payah jantung bendungan ialah dengan mengusahakan untuk menghilangkan bendungan sirkulasi, yaitu dengan:1. Mengurangi beban jantung (istirahat, menurunkan berat badan, menghilangkan penyebab, pembatasan asupan garam [ 160/100 mmHg).4. Hipertensi Emergensi (tekanan diastolik > 120 mmHg, atau jika ada ensefalopati dengan tekanan darah berapa pun).Terapi hipertensi umumnya merupakan terapi obat seumur hidup, dan karena itu harus hati-hati memastikan bahwa diagnosis adalah benar.

MEKANISME KERJA OBAT-OBAT ANTIHIPERTENSIWalaupun semua obat antihipertensi yang dibicarakan di sini menurunkan tekanan darah, sampai sejauh ini hanya diuretik dan -blockers yang telah terbukti mencegah komplikasi jangka panjang hipertensi. Semua obat-obat antihipertensi lainnya digunakan dengan anggapan bahwa penurunan tekanan darah merupakan kunci dalam mencegah komplikasi-komplikasi tersebut.

1. Diuretik,

mekanisme kerja diuretik thiazide dalam hipertensi belum jelas dan tidak dapat dihubungkan hanya dengan efeknya pada keseimbangan garam dan air. Diuretik yang lebih efektif, seperti furosemid, bukan merupakan obat antihipertensi yang lebih efektif. Walaupun volume cairan intravaskular dan jumlah Na+ total dalam tubuh berkurang selama minggu pertama terapi dengan diuretik, peningkatan renin sirkulasi terjadi, dan dalam beberapa minggu volume intravaskular dan jumlah Na+ tubuh kembali normal, namun efek antihipertensi menetap. Kemungkinan bahwa diuretik bekerja dengan suatu efek langsung pada otot polos vaskular yang menyebabkan vasodilatasi. Efek tersebut dapat dihasilkan melalui suatu pengurangan Na+ pada dinding pembuluh darah (mengubah Ca2+ dinamik) atau melalui suatu kerja pada kanal K+. Diazoksid, suatu senyawa mirip thiazide menyebabkan retensi Na+, merupakan suatu antihipertensi kuat, yang bekerja dengan membuka kanal K+ sehingga menyebabkan vasodilatasi perifer.2. -Blockers (antagonis -adrenoseptor).

Mekanisme kerja -blockers tidak dimengerti dengan jelas. Yang sekarang diketahui adalah obat ini menyebabkan penurunan curah jantung, dengan refleks baroreseptor tidak mengompensasi secara penuh, dan kemudian reseptor barorefleks ini diatur kembali, dan dengan demikian resitensi perifer turun. Namun, semuanya ini menunjukkan bahwa mekanisme kerja -blockers ini belum jelas. Hipotesis lainnya adalah obat -blockers memiliki efek sentral, yang mengubah tonus simpatis (ini tidak cocok karena obat-obat -blockers yang kurang menembus otak, misalnya atenolol adalah obat antihipertensi yang sama baiknya), atau mereka menghambat pelepasan renin dari ginjal.3. Inhibitors ACE.

Inhibitors ACE menghambat konversi Angiotensin I menjadi Angiotensin II. Senyawa ini juga menghambat inaktivasi bradikinin. Hambatan terhdap ACE tidak hanya terjadi dalam plasma tetapi juga didalam endothelium vaskular, menghasilkan vasodilatasi, penurunan resistensi perifer, dan penurunan tekanan darah. Terdapat bukti bahwa inhibitor ACE memperbaiki arteriol medial hypertrophy yang terjadi pada hipertensi dan mengurangi hipertrofi jantung. Inhibitor ACE juga mengurangi produksi aldosterone dan retensi Na+, dan ini juga dapat berperan dalam efek antihipertensinya.4. Vasodilator.

Beberapa obat antihipertensi merupakan vasodilator langsung pada arterioli. Bloker kanal kalsium (Ca-antagonis) mengurangi masuknya Ca2+ kedalam sel melalui potential-operated Ca-chanels. Natrium Nitroprusid meniru kerja EDRF (nitrogen monoksida) pada otot polos vaskular. Mekanisme kerja vasodilator lainnya, seperti minoksidil, hidralazin, dan diazoksid yang bekerja langsung pada arteriol, tidak diketahui, tetapi beberapa diantaranya mungkin bekerja dengan cara stimulasi K+-effluks dari sel-sel melalui kanal K+. Hidralazin dan Ca antagonis menyebabkan suatu refleks takikardia, yang dapat diatasi (dan efek antihipertensinya bertambah) dengan pemberian bersama suatu -blocker. Jika suatu vasodilator menyebabkan retensi garam dan air, suatu diuretik dapat ditambahkan.

5. -Blocker (antagonis -adreseptor)

obat tertentu memiliki kerja vasodilatasi langsung pada otot polos vaskular dengan efek hambatan pada -adenoseptor, khususnya 1-adrenoseptor pascasinaptik. Contoh obat-obat ini antara lain prazosin, doksazosin, terazosin, dan indoramin. Labetalol memiliki efek gabungan -bloker dan -bloker yang nonspesifik.6. Antagonis reseptor angiotensin II.

Obat-obat golongan ini antara lain losartan, valsartan, irbesartan, dan kandesartan; menghambat kerja angiotensin II pada reseptornya. Karena inhibitor ACE menghambat hanya sebagian konversi angiotensin I menjadi angiotensin II, blokade reseptor merupakan suatu cara yang lebih efektif untuk mengurangi kerja Angiotensin II.

7. Obat-obat yang memengaruhi kontrol saraf terhadap tekanan darah.

Obat-obat ini bekerja dengan cara yang berbeda-beda. Obat yang merupakan agonis -adrenoseptor bekerja dengan menstimulasi -adrenoseptor pada batang otak dan menyebabkan pengurangan fungsi sistem saraf simpatik perifer. Klonidin adalah suatu agonis langsung pada -adrenoseptor prasinaptik. -Metildopa diperkirakan bekerja dengan cara dikonversi didalam neuron-neuron noradrenergic menjadi -metilnoradrenalin, yang merupakan suatu agonis alfa yang kuat. Reserpin menyebabkan pengosongan simpanan katekolamin saraf, baik yang di saraf pusat maupun yang di perifer. Bloker neuron adrenergi, yang meliputi betanidin, debrisokuin, dan guanetidin, menghambat pelepasan noradrenalin dari ujung-ujung saraf simpatik perifer. Selain penggunaan metildopa pada kehamilan, obat-obat tersebut telah digantikan oleh obat lainnya dalam pengobatan hipertensi.

DAFTAR PUSTAKA Tjay, Tan Hoan & Kirana Rahardja. 2002. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Samping Edisi V. Jakarta: Elex Media Komputindo kelompok Gramedia. Tjay, Tan Hoan & Kirana Rahardja. 2008. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Samping Edisi VI. Jakarta: Elex Media Komputindo kelompok Gramedia. Staf Pengajar Departemen Farmakologi Universitas Sriwijaya. 2009. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2. Jakarta: EGC, Penerbit Buku Kedokteran. Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi Buku Ajar Edisi Kelima. Bandung: Penerbit ITB.

FARMAKOLOGI DASAR OBAT ANTIARITMIAAritmia jantung sering merupakan masalah dalam praktek klinik, yang timbul hingga 25% pada pasien yang diobati dengan digitalis, 50% pada pasien yang dianestesi, dan lebih dari 80% pada pasien infark miokard akut. Aritmia mungkin memerlukan pengobatan, karena kontraksi yang terlalu cepat, terlalu lambat atau tidak sinkron akan mengurangi curah jantung.Aritmia disebabkan karena aktivitas pacu jantung yang abnormal atau penyebaran impuls abnormal. Jadi, pengobatan aritmia bertujuan mengurangi aktivitas pacu jantung ektopik dan memperbaiki hantaran atau pada sirkuit reentry yang membandel ke pergerakan melingkar yang melumpuhkan. Mekanisme utama untuk mencapai tujuan adalah,Hambatan saluran natriumHambatan efek otonom simpatis pada jantungPerpanjangan periode refrakter yang efektifHambatan pada saluran kalsium

OBAT-OBAT ANTIARITMIA SPESIFIKObat antiaritmia telah lama dibagi atas empat golongan yang berbeda atas dasar mekanisme kerjanya. Golongan I terdiri atas penghambat saluran natrium, semuanya memiliki sifat seperti anestesi lokal. Golongan I sering dibagi menjadi sub bagian tergantung pada kelangsungan kerja potensial; Golongan IA memperpanjang, IB memperpendek, dan IC tidak mempunyai efek atau dapat meningkatkan sedikit berlangsungnya kerja potensial. Obat yang mengurangi aktivitas adrenalin merupakan Golongan II. Golongan III terdiri atas obat yang memperpanjang periode refrakter efektif oleh suatu mekanisme berbeda daripada hambatan saluran natrium.

OBAT PENGHAMBAT SALURAN NATRIUM (GOLONGAN I)KUINIDIN (GOLONGAN IA)Kuinidin merupakan obat paling umum yang digunakan secara oral sebagai antiaritmia di Amerika Serikat. Kuinidin menekan kecepatan pacu jantung serta menekan konduksi dan ekstabilitas terutama pada jaringan yang mengalami depolarisasi.Kuinidin bersifat penghambat adrenoseptor alfa yang dapat menyebabkan atau meningkatkan refleks nodus sinoatrial.Efek ini lebih menonjol setelah pemberian intravena.Biasanya diberikan peroral dan segera diserap oleh saluran cerna. Digunakan pada hamper segala bentuk aritmia.

PROKAINAMID (GOLONGAN IA)Efek elektrofisiologik prokainamid sama seperti kuinidin. Obat ini mungkin kurang efektif pada penekanan aktivitas pacu ektopik yang abnormal tetapi lebih efektif pada penghambatan saluran natrium pada sel yang mengalami depolarisasi.Prokainamid mempunyai sifat penghambat ganglion. Dengan konsetrasi teraupeutik, efek pembuluh darah perifernya kurang menonjol daripada dengan kuinidin.Prokainamid aman diberiakan intravena dan intamuskular serta diabsorbsi baik melalui oral dengan 75% keberadaan bilogik sistemik.

DISOPIRAMID (GOLONGAN IA)Disopiramid fosfat erat hubungannya dengan isopropamid, obat yang telah lama digunakan dengan sifat antimuskariniknya.Efek antimuskarinik terhadap jantung bahkan lebih jelas daripada kuinidin. Karenannya, obat yang memperlambat hantaran atrioventrikular harus diberikan bersama-sama dengan disopiramid pada pengobatan kepak serambi atau fibrilasi atrium.

IMIPAMIN (GOLONGAN IA)Imipramin adalah antidepresan trisiklik yang juga mempunyai aktivitas antiaritmia. Kerja elektrofisiologik dan aktivitas dalam klinik adalah sama dengan kuinidin. Dosis permulaan sebaiknya lebih kecil, sebab efek samping obat ini sangat menonjol dan dikurangi sambil meningkatkan dosis perlahan-lahan.

AMIODARON (GOLONGAN I, II, III, & IV)Sangat efektif terhadap bermacam-macam aritmia, tetapi efek samping yang menonjol dan sifat farmakokinetik yang tidak biasa menyebabkan penggunaannya dibatasi di Amerika Serikat.

LIDOKAIN (GOLONGAN IB)Lidokain adalah obat antiaritmia yang paling lazim dipakai dengan pemberian secara intravena. Insidens toksisitasnya rendah dan mempunyai efektivitas tinggi pada aritmia dengan infark otot jantung akut.Lidokain merupakan penghambat kuat terhadap aktivitas jantung yang tidak normal, dan tampaknya selalu bekerja pada saluran natrium.Karena obat ini merupakan metabolisme hati pada lintas pertama, hanya 3% lidokain yang diberikan per oral terdapat dalam plasma. Lidokain adalah obat pilihan untuk menekan takikardia ventrikel dan fibrilasi setelah kardioversi.

TOKAINID & MEKSILETIN (GOLONGAN IB)Tokainid & Meksiletin adalah turunan lidokain yang tahan terhadap metabolisme hati pada lintasan pertama. Karena itu dapat digunakan melalui oral. Kedua obat menyebabkan efek samping neurologik, termasuk tremor, penglihatan kabur, dan letargik.

FENITOIN (GOLONGAN IB)Karena efektivitasnya terbatas, maka hanya dipertimbangkan sebagai obat barisan kedua pada pengobatan aritmia.

FLEKAINID (GOLONGAN IC)Flekainid adalah penghambat saluran natrium yang kuat terutama digunakan untuk pengobatan aritmia ventricular. Flekainid dipakai sebagai cadangan mutakhir untuk pasien takiaritmia ventricular yang berat dengan resiko rasio manfaat lebih menguntungkan.

PROPAFENON (GOLONGAN IC)Mempunyai struktur mirip dengan propranolol dan mempunyai aktivitas penghambat beta yang lemah. Spectrum kerjanya mirip dengan kuinidi. Potensi penghambat saluran natrium mirip dengan flekainid.

MORISIZIN (GOLONGAN IC)Menghasilkan berbagai metabolit pada manusia, beberapa diantaranya mungkin aktif dan mempunyai waktu paruh yang panjang. Efek samping yang lazim terjadi adalah kepala pusing dan mual.

OBAT-OBAT PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR BETA (GOLONGAN II)

Propanolol dan obat sejenisnya mempunyai sifat antiaritmia karena kemampuannya sebagai penghambat reseptor beta dan efek terhadap membrane secara langsung.

OBAT-OBAT YANG MEMPERPANJANG PERIODE REFRAKTER EFEKTIF DENGAN MEMPERPANJANG AKSI POTENSIAL (GOLONGAN III)

BRETILIUMObat ini mempengaruhi pelepasan ketekolamin saraf tetapi juga mempunyai sifat sebagai antiaritmia secara langsung. Bretilium memperpanjang masa kerja potensial ventrikel (bukan atrium) dan efektif terhadap periode refrakter. Jadi, bretilium dapat mengubah pemendekan masa kerja potensial yang disebabkan oleh iskemik.Efek samping utama adalah hipotensi ortostatik. Mual dan muntah dapat terjadi setelah pemberian intravena bolus bretilium. Bretilium hanya digunakan untuk keadaan gawat darurat.

SOTALOLAdalah penghambat kerja beta nonselektif yang juga memperpanjang masa kerja potensial dan merupakan obat antiaritmia yang efektif.

VERAPAMILMengahmbat saluran kalsium baik yang aktif maupun yang tidak aktif. Jadi, efeknya lebih jelas pada jaringan yang sering terangsang, yang berpolarisasi kurang lengkap pada keadaan istirahat, dan aktivitasnya hanya tergantung pada aliran kalsium, seperti nodus sinoatrial dan atrioventrikular.

DILTIAZEM DAN BEPRIDILObat ini tampak sama manfaatnya dengan verapamil pada penanggulangan aritmia supraventrikular, termasuk control kecepatan pada fibrilasi atrium.

BERBAGAI MACAM OBAT-OBAT ANTIARITMIA

ADENOSINAdalah nukleosid yang berada di seluruh tubuh secara alamiah. Adenosine menyebabkan muka merah pada kira-kira 20% pasien dan pernapasan singkat atau dada seperti terbakar lebih dari 10%.

MAGNESIUMbiasanya digunakan untuk pasien aritmia yang disebabkan oleh digitalis yang mengalami hipomagnesemia, infuse magnesium telah ditemukan mempunyai efek antiaritmia pada beberapa pasien yang mempunyai kadar magnesium normal.

KALIUMEfeknya dapat disimpulkan : Kerja depolarisasi potensial istirahat Kerja potensial membrane yang menstabilkan

PRINSIP PENGGUNAAN KLINIK OBAT-OBAT ANTIARITMIA

Kemungkinan pengobatan dengan berbagai obat menjadi efektif tergantung pada hubungan antara dosis obat yang dibutuhkan guna menghasilkan efek terapi yang diinginkan dan dosis obat yang berhubungan dengan toksisitas.Manfaat pengobatan antiaritmia sebenarnya secara relative sukar dibuktikan. Berbagai ketentuan penting yang harus dibuat sebelum memulai pengobatan berbagai antiaritmia :Berbagai factor yang menyebabkan aritmia harus disingkirkanDiagnosa aritmia harus dibuktikan dengan tegas.Penting untuk membuktikan dasar yang dapat dipercaya lalu menilai keuntungan berbagai penanggulangan pengaruh aritmia.Hanya dengan identifikasi irama jantung yang abnormal tidak selalu butuh pengobatan aritmia.