Squamous Cell Carcinoma

DefinisiKarsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel. Karsinoma Sel skuamosa atau Squamous cell carcinoma (SCC) adalah tumor ganas kulit yang berasal dari sel keratinosit epidermis.1 SCC merupakan kasus kanker kulit no.2 tersering setelah Basalioma, tetapi SCC dapat menyebabkan metastase jauh hingga kematian. Dikenal 2 bentuk yaitu bentuk intra epidermal dan bentuk invasif. Karakteristik keganasan berdasarkan terjadinya aplasia, pertumbuhan yang cepat, invasi ke jaringan setempat dan kemampuan untuk mengadakan metastasis, perkembangan sel skuamous lebih cepat dan lebih sering mengadakan metastasis dibandingkan karsinoma sel basal.1,2

Anatomi dan FisiologiKulit merupakan organ tipis yang luas. Tebal kulit bervariasi antara 0,5 1,5 mm bergantung pada letak, umur, gizi, jenis kelamin, dan suku. Kulit yang tipis terdapat di kelopak mata, penis, labium minor, dan bagian dalam lengan atas, sedangkan kulit yang lebih tebal terdapat di telapak tangan, telapak kaki, punggung, dan bokong. Kulit telapak tangan dan telapak kaki tidak mengandung kelenjar sebasea dan rambut. Pada orang dewasa, luas permukaan kulit sekitar 1,5-2 m2.2,3Sebagai penutup, kulit melindungi tubuh dari trauma mekanis, radiasi, kimiawi, dan dari kuman infeksius. Asam laktat dalam keringat dan asam amini hasil perubahan keratinisasi mempertahankan pH permukaan kulit antara 4-6 yang akan menghambat pertumbuhan bakteri. Namun beberapa jenis streptokokus dan stafilokokus masih dapat hidup komensal dilapisan keratin, muara rambut, dan kelenjar sebaseus.2,3,8Kulit juga berfungsi sebagai indera peraba karena mengandung ujung saraf sensoris di dermis. Fungsi pengaturan suhu tubuh didapat dari adanya dua lapis pleksus pembuluh darah dermis yang alirannya diatur oleh persarafan otonom. Persarafan otonom ini juga mengatur fungsi kelenjar keringat. Penguapan keringat akan mendinginkan kulit. 2,3,8Kulit terdiri dari 3 bagian, yakni epidermis, membrane basal, dan dermis. Bagian permukaan dermis disebut bagian papiler. Membrane basal adalah sekat antara dermis dan epidermis, terbentuk dari struktur protein khusus, dan berfungsi melekatkan epidermis kedermis. Kerusakan akibat trauma mekanis maupun cacat genetic atau penyakit dalam sintesis proteinnya dapat menyebabkan epidermis terlepas dari dermis. 2,3,8

Gambar 1. Anatomi KulitDi permukaan membrane basal, melekat selapis sel stratum basale atau germinatum yang aktif bermitosis. Sel yang makin tua makin terdorong kepermukaan, memproduksi granul keratohialin, dan disebut keratinosit. Keratinosit inilah yang membentuk epidermis. Makin kepermukaan , sel menipis, berdegenarasi, dan mati menjadi lapis keratin yang dilepas setiap hari dari permukaan kulit. 2,3,8Dibawah membrane basal, terdapat puncak saraf (neural crest) yang diatasnya terdapat sel bakal (precursor cells) yang akan menjadi melanosit. Melanosit memproduksi melanin dari tirosin dan sistein serta bermigrasi ke epidermis. Pigmen melanin dibungkus dalam melanosom dan akhirnya difagositosis oleh keratonosit. Pigmen akan mengumpul dipermukaan nucleus sel sebagai pelindung yang melindungi kulit dari efek ultraviolet. Kadar melanosit konstan untuk setiap individu, tetapi produksinya dipengaruhi oleh factor genetic, hormone estrogen, adrenalin, adrenokortikotropik dan radiasi cahaya matahari. 2,3,8Pada epidermis juga terdapat sel Langerhans yang berasal dari sumsum tulang dan berfungsi sebagai makrofag. Sel ini juga menghasilkan bahan antigen dan antibody yang menjaga tubuh melalui mekanisme reaksi imun terhadap infeksi virus atau pembentukan neoplasma. Penolakan alograf kulit juga merupakan bentuk reaksi imun sel ini. 2,3,8Bahan dasar dermis adalah glikominoglikan (gabungan beberapa macam polisakarida dan polipeptida) sedangkan jaringan penunjangnya sebagian besar adalah kolagen. Kolagen terdiri dari rantai asam amino hidroksiprolin, hidroksilin dan glisin yang membentuk serat. Serat ini mempunyai sifat elastic sehingga kulit dapat diregang dan akan kembali kekeadaan semula. 2,3,8Pada dermis terdapat 2 bagian lapis pleksus kapiler, satu pada batas antara dermis dan subkutis dan satu dilapisan papiler dermis. Di antara pleksus ini, tersebar badan Glomus yang mengandung pirau (shunt) arteri vena; bila pirau terbuka, aliran darah ke kulit membesar dan panas terpancar keluar. Termoregulasi ini diaktifkan oleh rangsangan saraf otonom yang juga mempersarafi kelenjar keringat dan otok penegak rambut. Terdapat juga reseptor saraf sensoris berupa badan Pacini, Meissner, dan Rufini yang masing-masing mendeteksi tekanan, getaran, dan sentuhan. Ujung saraf sensoris berakhir pada sel Merkel didasar epidermis dan pada folikel rambut; fungsinya adalah untuk mendeteksi suhu, sentuhan, sensasi nyeri dan gatal. 2,3,8Kulit mengandung tiga jenis kelenjar. Kelenjar keringat ekrin paling banyak terdapat ditapak tangan dan kaki, aksila dan dahi; kelenjar sebaseus, untuk pelumas kulit; kelenjar keringat apokrin di aksila dan daerah anogenital. Folikel rambut selain menumbuhkan rambut juga mengandung sel pluripoten yang dapat bermigrasi bila terjadi perlukaan dan menjadi epitel yang menutupi kulit. Selain itu, sel pluripoten ini juga mampu melakukan hematopoiesis. 2,3,8Jika terjadi perlukaan , sel epitel pada kelenjar sebaseus, folikel rambut dan kelenjar keringat akan bermitosis dan bermigrasi menutupi permukaan luka. Bila tidak ada sel epitek yang tersisa, luka yang tak begitu luas masih dapat tertutup dengan proses mitosis dan migrasi benih epitel dari tepi luka dibantu dengan proses kontraksi luka. Migrasi epitel hanya bias berlangsung dengan arah mendatar atau menurun tetapi tidak bias kearah lebih tinggi, misalnya bila luka sudah tertutup granuloma.

EpidemologiKarsinoma sel skuamosa merupakan bentuk kedua terbanyak pada kanker kulit setelah karsinoma sel basal, frekuensinya meningkat pada kulit yang sering terpapar dengan sinar matahari dan pada usia tua. Insidensi tertinggi pada usia 50-70 tahun, paling sering pada kulit berwarna pada daerah tropik, dan insidensi pria 2-3 x lebih banyak dibandingkan dengan wanita, mungkin hal ini disebabkan karena pria lebih sering terpapar dengan sinar matahari.4,5

EtiologiEtiologi dari squamous cell carcinoma bersifat multifaktor dan erat kaitannya dengan gaya hidup, umumnya kebiasaan hidup dan diet (terutama tembakau atau tembakau dalam sirih dan pengunaan alkohol) meskipun faktor lain seperti bahan infeksius, kerusakan bahan metabolisme karsinogen, kerusakan enzim yang memperbaiki DNA yang rusak dan kombinasi faktor-faktor ini juga berperan dalam terjadinya squamous cell carcinoma.4,5,6Faktor-faktor yang berperan dalam terjadinya squamous cell carcinoma yaitu :a) Mutasi gen Mutasi gen supresor tumor (TSGs) yang mengontrol pertumbuhan sel dianggap merupakan etiologi squamous cel carcionoma. Mengidentifikasi perubahan pada kromosom DNA terutama kromosom 3,9,11, dan 17 secara berurutan, yang mempengaruhi TSGs. TSGs berfungsi mengontrol pertumbuhan. Mutasi TSGs dapat menghilangkan mekanisme control pertumbuhan. Mutasi TSGs mungkin berkaitan dengan sitokrom P450 yang berperan dalam karsinogenesis squamous cell carcinoma rongga mulut. Seperti halnya dengan kerusakan TSGs, kanker juga berkaitan dengan kerusakan gen lain yang mempengaruhi pertumbuhan terutama yang berperan dalam pengiriman sinya sel yaitu onkogen, terutama pada kromosom 11 dan kromosom 17.Kerusakan genetic yang mencakup berkurangnya kromosom 3,9,11 dan 17 dan berperan dalam inaktivasi TSGs, terutama P16 dan TP53. 8,9

b) Alkohol Penguna alkohol berat merupakan faktor risiko terkena kanker mulut. Alkohol mengandung karsinogen atau prokarsinogen, termasuk kontaminan dari nitrosamine dan uretan selain etanol. Etanol dimetabolisme oleh alkohol-dehidrogenase dan oleh sitokrom P450 menjadi asetaldehid yang bersifat karsinogen.Alkohol dehidroginase mengoksidasi etanol menjadi asetaldehid yang sitotoksik dan menghasilkan radikal bebas serta basa DNA hidroksilasi. Sitokrom P450 dapat mengaktivasi prokarsinogen lingkungan. 8,9

c) Tembakau Tembakau mengandung karsinogen yang potensial meliputi nitrosamine (nicotine, Polycylic aromatic hydrocarbons, nitrodicthanolamine, nitrosoproline dan polonium. Asap tembakau mengandung karbonmonoksida, thicynate, hydrogen cyianide, nicotine dan metabolit dari kandungan ini. Aktivitas gluatation S-transferase (GST) menjadi rusak sehingga mengurangi kapasitas detoksikasi karsonogen tembakau. Merokok dan cara pemakaian tembakau lainya berhubungan dengan 70-80% kasus kanker mulut. Merokok, panas yang ditimbulkan, kandungan bahan, dan pipa merupakan faktor yang mengiritasi mukosa mulut. 8,9

d) Diet Diet rendah buah dan sayuran mempunyai kontribusi terhadap terjadinya kanker. Buah dan sayuran mengandung antioksidan yang mengikat molekul berbahaya penyebab mutasi gen sehingga dapat mencegah terjadinya kanker. 8,9

e) Bahan infeksius Virus herpes dan virus papilloma dapat dijumpai pada beberapa kasus squamous cell carcinoma. HPV terutama berperan dalam kanker orofaring. 8,9

PatofisiologiSquamous cell carcinoma umumnya terjadi pada usia 40-50 tahun. Lesi yang paling awal terjadi adalah displasi epitel skuamosa, dengan bentuk yang terberat adalah karsinoma in situ. Pada stadium ini mungkin dapat atau tidak terlihat bercak penebalan putih (leukoplakia). Walaupun demikian, kebanyakan lesi bersifat invasi dengan kedalaman bervariasi saat di diagnosis. Derajat diferensiasinya bervariasi, sebagian besar berdiferensiasi dengan baik.7,8Penyebaran utama karsinoma ini melalui getah bening. Kelenjar getah bening leher terkena dini. Metastasis melalui pembuluh darah terjadi pada fase lanjut.Leukoplakia sendiri merupakan istilah untuk lesi yang tampak datar, putih pada membrane mukosa mulut atau genital. Pada sebagian besar kasus hanya berupa hyperkeratosis (penebalan lapisan keratin) akibat iritasi kronis. Pada keadaan lain tampak displasi epitel, dan lesi ini dianggap prekanker. Oleh karena itu, leukoplakia menetap harus dibiopsi.7

Tipe HistopatologiBeberapa tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel, sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. Secara histopatologi, karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik, diferensiasi sedang, dan diferensiasi buruk.1,2Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik, ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus, yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang, tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya, ukuran inti sel, hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk, tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. Sel kanker tumbuh ke segala arah, menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya, lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang.1,2,5

Gambar 2. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa A. Tumor berdiferensiasi baikB. Tumor berdiferensiasi sedangC. Tumor berdiferensiasi burukKarsinoma sel skuamosa memiliki potensi untuk bermetastasis, dan penyebaran metastasis regional berhubungan dengan kedalaman invasi dari sel kanker itu sendiri. Lesi karsinoma sel skuamosa dapat menembus sampai Clark tingkat IV atau V dan disertai dengan 20% tingkat metastasis regional. 1,2

Klasifikasi dan Staginga. Klasifikasi Squamous cell carcinomaSecara klinis Squamous Cell Carcinoma dapat diklasifikasikan menjadi 2 yaitu:2,5,81. Squamous Cell Carcinoma insitu (Bowen Carsinoma)Squamous Cell Carcinoma ini terbatas pada epidermis dan terjadi pada berbagai lesi kulit yang telah ada sebelumnya seperti solar keratosis, kronis radiasi keratosis, hidrokarbon keratosis, arsenic keratosis, kornu kutanea, penyakit bowen, dan eritroplasia queyrat. Squamous Cell Carcinoma insitu dapat menetap di epidermis dalam jangka waku yang lama dan tidak dapat diprediksi. Dapat menembus lapisan basal hingga ke dermis dan selanjutnya akan bermetastasis melalui KGB regional.6,72. Squamous Cell Carcinoma invasifSquamous Cell Carcinoma invasif dapat berkembang dari Squamous Cell Carcinoma in situ dan dapat juga dari kulit normal. Squamous Cell Carcinoma invasive baik yang muncul dari Squamous Cell Carcinoma in situ, lesi premalignant atau kulit normal, biasanya adalah berupa nodul kecil dengan batas yang tidak jelas, berwarna sewarna dengan kulit atau sedikit eritem. Permukaannya mula-mula lembut, tetapi lama kelamaan berkembang menjadi verukosa atau papilomatosa. Ulserasi biasanya muncul pada bagian tengah dari tumor, dapat terjadi cepat atau lambat, sering sebelum tumor berdiameter 1-2 cm. Permukaan tumor mungkin granular dan mudah berdarah, sedangkan pinggir ulkus biasanya meninggi dan mengeras serta dapat dijumpai krusta.Grading keganasan histopatologis karsinoma sel skuamosa menurut Borders berdasarkan perbandingan sel-sel yang berdiferensiasi baik dan atipik, yaitu:2,5,8i. Gx : Grading diferensiasi tidak dapat diperiksaii. G1 : berdiferensiasi baik lebih dari 75 % (well differentiated)iii. G2 : berdiferensiasi lebih antara 50 -73 % iv. G3 : berdiferensiasi lebih antara 25 50 % (poor differentiated)v. G4 : berdiferensiasi baik kurang dari 25 % (undifferentiated)Urutan kecepatan invasif dan metastasis karsinoma sel skuamosa adalah sebagai berikut:1. tumor yang tumbuh di atas kulit normal (de novo): 30%2. tumor didahului oleh kelainan prakanker (radio dermatitis, sikatriks, ulkus, sinus fistula): 25%3. Aktinik keratosis : 2%Stadium Klinis Stadium klinis pada SCC ditentukan stadium TNM berdasarkan AJCC, modifikasi 2008. SCC dapat dibagi menjadi 4 stadium yaitu :91. Stadium I ( T1 N0 M0)2. Stadium II (T2 N0 M0 atau T3 N0 M0)3. Stadium III ( T4 N0 M0 atau Tany N1 M0)4. Stadium IVA ( Tany Nany M1)Dengan kriteria :T T1 : Ukuran tumor 2 cm pada dimensi terbesarT2 : Ukuran tumor 2-5 cm pada dimensi terbesarT3 : Ukuran tumor > 5 cm pada dimensi terbesarT4: Tumor menginvasi stuktur ektradermal bagian dalam (contoh : kartilago, otot, atau tulang)NN0 : Tidak ada metastasis KGB regionalN1 : Terdapat metastasis KGB regionalMM1 : Metastasi jauhDiagnosisa. Pemeriksaan Klinis1. AnamnesisAnamnesis ditujukan pada adanya faktor risiko, riwayat solar burn, riwayat transplantasi organ, konsumsi obat-obatan immunosupresif, HIV, dan sebagainya. Riwayat pertumbuhan tumor dari kulit yang sehat (de novo), atau dari lesi yang sebelumnya ada.2Perlu diperhatikan kemungkinan adanya lesi yang multiple, terutama pada pasien kulit putih. Riwayat keluarga, atau pernah menderita kanker kulit sebelumnya, juga merupakan faktor risiko.2

2. Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik terutama ditujukan pada daerah tumor primer dan regional lymph nodes basin nya. Pada pemeriksaan fisik perlu diperhatikan bentuk/morfologi tumor primer, pada tahap awal Squamous Cell Carcinoma akan terlihat berupa papul atau nodul yang kemerahan dan nyeri. Biasanya nodul atau papul ini di lapisi oleh lapisan hyperkeratosis, lesi ini berkembang dalam waktu bulanan dan semakin nyeri. pada tahap lanjut akan berbentuk fungating bentukan seperti bunga kol (cauliflower). Selain itu perlu diperhatikan adanya ulserasi, ada tidaknya krusta, kedalaman infiltrasi penting untuk mengetahui kemungkinan terkenanya struktur lain (tulang, kartilago), dan potensi metastasis. Pada beberapa kasus, terutama lesi di kaki dan kulit kepala, maka gambaran SCC ini akan terlihat berupa ulserasi tanpa didahului nodul atau pembengkakan lainnya2Palpasi dengan teliti KGB regional ada tidaknya pembesaran KGB, dan pemeriksaan kemungkinan adanya metastasis, jauh seperti ke paru, hati, dan sebagainya3

.Gambar 3. Gambaran solar keratosis dan squamous cell ca

Gambar 4. Karsinoma Sel Skuamosa3. Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan penunjang terutama ditujukan untuk mengetahui diagnosis histopatologis, adanya struktur sekitar yang terinvasi/infiltrasi, ada tidaknya metastasis jauh, dan pada tumor yang masif untuk melihat operabilitas tumor dan kemungkinan melakukan coumpound resection.2Pada pemeriksaan biopsi dan histopatologis, biopsy insisional sebaiknya dihindari. Biopsi untuk lesi yang lebih besar adalah dengan punch atau shaved biopsy, dengan catatan harus mendapatkan specimen yang cukup besar dan kedalaman yang cukup. Biopsi eksisional dilakukan untuk tujuan diagnosis dan terapeutis terutama untuk lesi yang kecil (