KADAR C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN MATRIX

METALLOPROTEINASE-1 (MMP-1) SERUM PADA

KETUBAN PECAH DINI HAMIL PRETERM

TESIS

Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan untuk Mencapai

Derajat Magister pada Program Studi

Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama : Ilmu Biomedik

Oleh:

Abraham Andy Gustavry

S.501002027

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014

ii

iii

iv

PERNYATAAN

Nama : Abraham Andy Gustavry

NIM : S.501002027

Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul Kadar C-Reactive Protein (CRP)

dan Matrix Metalloproteionase-1 (MMP-1) Serum pada Ketuban Pecah Dini hamil

preterm adalah betul – betul karya saya sendiri. Hal – hal yang bukan karya saya, dalam

tesis ini tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.

Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia

menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis

tersebut.

Surakarta, 20 Januari 2014

Yang Membuat Pernyataan

Abraham Andy Gustavry

NIM: S.501002027

v

KATA PENGANTAR

Syalom, salam sejahtera untuk kita semua,

Segala puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Tuhan YME yang telah

melimpahkan berkahnya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini yang disusun untuk

memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Studi Dokter Spesialis I di Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret serta untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat

Magister Kesehatan di Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas

Maret Surakarta dengan judul “Kadar C-Reactive Protein (CRP) dan Matrix

Metalloproteinase-1 (MMP-1) Serum pada Ketuban Pecah Dini hamil preterm”.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya saya

sampaikan kepada Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG(K) sebagai pembimbing I yang telah

meluangkan waktunya serta memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses

penyelesaian tesis ini.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya

sampaikan kepada Dr. Supriyadi Hari Respati, dr, SpOG sebagai pembimbing II yang

telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya

sampaikan kepada Dr. Abkar Raden, dr, SpOG (K) sebagai koordinator tesis yang telah

memberikan dorongan, waktu dan kesempatan yang seluas-luasnya dalam proses

penyelesaian tesis ini.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya

sampaikan kepada tim penguji, yang telah berkenan memberikan waktu dan tenaga dalam

proses penyelesaian tesis ini.

Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah pada kesempatan ini saya mengucapkan

terima kasih yang sebesar-besarnya dan rasa hormat setinggi-tingginya kepada yang

terhormat:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.Si., sebagai Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta..

2. Prof.Dr. Ir. Ahmad Yunus MS, sebagai Direktur Program Pascasarjana

Universitas Sebelas maret.

vi

3. Dr. Hari Wujoso, dr, SpF, MM, sebagai Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.

4. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr, Sp.PD-KR, sebagai Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

5. Basoeki Sutardjo, drg, MMR, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

6. Dr. Supriyadi Hari R, dr, SpOG., sebagai Ka. Bag SMF Obsgyn Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

7. Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG(K)., sebagai KPS SMF Obsgyn Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

8. Muh. Adrianes Bachnas, dr, SpOG(K) sebagai SPS SMF Obsgyn Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

9. Seluruh Staff PPDS I Bagian Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta. Prof. Dr. JB Dalono, dr, SpOG (K), Dr. Soetrisno, dr, SpOG

(K), Dr. Supriyadi Hari R, dr, SpOG, Dr. Abkar Raden, dr, SpOG(K),

Rustam Sunaryo, dr, SpOG, Glondong Suprapto, dr, SpOG, Darto, dr,

SpOG, Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG(K), A. Laqief, dr, SpOG(K), Prof. Dr.

KRMT. Tedja D.O, dr, SpOG(K), Tribudi, dr, Sp.OG(K), Eriana Melinawati,

dr, SpOG(K), Heru Priyanto, dr, SpOG(K), Wuryatno, dr, SpOG, Hermawan

U, dr, SpOG(K), Teguh Prakosa, dr, SpOG(K), Dr. Uki Retno, dr, SpOG(K),

Wisnu Prabowo, dr, SpOG, Eric Edwin, dr, SpOG, Asih, dr, SpOG, Nutria,

dr, SpOG, Affi Angelia, dr, SpOG, MKes

10. Semua rekan residen PPDS I Obsgyn Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta yang banyak membantu pelaksanaan tesis ini.

11. Ayahanda Mulyadika dan ibunda Daisy Theresia Picaulima, yang telah

membesarkan saya, mengasuh dan mendidik disiplin kepada saya dengan penuh

kasih sayang, memberikan dorongan, serta mendoakan kelancaran selesainya tesis

ini.

12. Mertua saya Bpk. Drs. Thomas Suprapto dan Ny. Sumi Rahayu, AmKeb, yang

telah banyak membantu dan memberikan dorongan serta juga mendoakan

kelancaran studi saya

vii

13. Istri saya tercinta, Bernadeth Virna Widiastuty, ST, MM yang telah banyak

berkorban selama saya mengikuti pendidikan PPDS I Obsgyn, tetap mendorong

dan memberikan semangat sampai saya dapat menyelesaikan tesis ini.

14. Anak-anakku tercinta, Veronica Michelle Andhien Gustavry dan Brigitta Ariane

Diandra Gustavry yang dapat menerima dan memahami kesibukan saya dan juga

menjadi semangat saya untuk menyelesaikan tugas tesis ini.

15. Terima kasih juga saya ucapkan kepada Mbak Lestari yang telah membantu

pengolahan data dalam pembuatan tesis ini

16. Semua ibu-ibu hamil yang telah membantu sebagai subyek penelitian tesis saya

ini, yang dengan ikhlas memberikan pengorbanan demi kemajuan ilmu

pengetahuan.

17. Dan kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah

banyak membantu saya dalam penyelesaian tesis ini.

Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan, dan

semoga Tuhan YME melimpahkan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua.

Abraham Andy Gustavry

viii

DAFTAR ISI

Hal

HALAMAN JUDUL .............................................................................. i

HALAMAN PENGESAHAN ................................................................ ii

BERITA ACARA ................................................................................... iii

HALAMAN PERNYATAAN ............................................................... iv

KATA PENGANTAR ............................................................................ v

DAFTAR ISI .......................................................................................... viii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................. xii

TABEL ................................................................................................... xiii

DIAGRAM ............................................................................................. xiv

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................ xv

DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................... xvi

ABSTRAK ............................................................................................. xvii

ABSTRACT ........................................................................................... xviii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ................................................................ 1

B. Rumusan Masalah ........................................................... 3

C. Tujuan Penelitian ............................................................ 4

D. Manfaat Penelitian .......................................................... 4

E. Keaslian Penelitian ......................................................... 5

ix

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Struktur Membran Janin ................................................. 6

B. Komposisi Cairan Amnion ............................................. 9

1. Prolaktin ..................................................................... 10

2. Alpha Feto Protein ..................................................... 10

3. Lesitin - spingomyelin ............................................... 11

4. Sitokin ........................................................................ 11

C. Fisiologi Ketuban dan Dinamika Cairan Amnion .......... 14

D. Ketuban Pecah Dini (KPD) ............................................ 16

1. Definisi ....................................................................... 16

2. Etiologi ....................................................................... 17

3. Klasifikasi ................................................................. 20

4. Epidemiologi .............................................................. 20

5. Diagnosis ................................................................... 21

6. Komplikasi ................................................................ 25

7. Prognosis .................................................................... 26

E. Patofisiologi .................................................................... 27

1. Perubahan Struktur Kolagen ...................................... 29

2. Faktor Klinis yang Berhubungan dengan

degradasi kolagen ....................................................... 31

F. Matrix Metalloproteinase ............................................... 37

G. Matriks metalloproteinase-1 (MMP-1) ........................... 40

H. MMP-1 pada KPD preterm ............................................. 50

x

I. C-Reactive Protein (CRP) .............................................. 43

J. Kerangka Konseptual ...................................................... 45

K. Hipotesis ......................................................................... 46

BAB III METODE PENELITIAN

A. Jenis penelitian ................................................................ 47

B. Lokasi penelitian ............................................................. 48

C. Subyek Penelitian ........................................................... 49

D. Besar sampel ................................................................... 50

E. Variabel penelitian .......................................................... 51

F. Definisi Operasional Variabel ........................................ 51

G. Instrumen dan Pengambilan Sampel .............................. 52

H. Prosedur penelitian ......................................................... 52

I. Pengolahan dan Analisis Data ........................................ 53

BAB IV HASIL DAN ANALISIS DATA PENELITIAN

A. Karakteristik subyek penelitian ...................................... 55

B. Kadar hs-CRP serum pada KPD hamil preterm ............ 57

C. Kadar MMP-1 pada serum KPD hamil preterm

dan normal…………………………………………… 58

D. Nilai kekuatan diagnostik dari CRP dan MMP-1

pada KPD hamil preterm .............................................. 60

xi

BAB V PEMBAHASAN …………………………………………… 64

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ................................................... 71

A. Simpulan ......................................................................... 71

B. Saran ............................................................................... 71

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................. 72

LAMPIRAN ........................................................................................... 73

xii

DAFTAR GAMBAR

Hal

Gambar 2.1. Potongan melintang selaput ketuban ................................. 5

Gambar 2.2. Skema struktur membrane janin ........................................ 8

Gambar 2.3. Interpretasi pemeriksaan pH cairan vagina ........................ 22

Gambar 2.4. Hasil uji pakis .................................................................... 24

Gambar 2.5. Patofisiologi ketuban pecah dini ....................................... 28

Gambar 2.6. Skema terjadinya ketuban pecah dini ................................ 36

Gambar 2.7. Struktur MMP-1 ................................................................. 40

xiii

DAFTAR TABEL

Hal

Tabel 4.1. Sebaran data penelitian……………………………. ................... 55

Tabel 4.2. Uji beda rerata subyek penelitian KPD dan normal……………. 56

Tabel 4.3. Distribusi rerata kadar CRP pada KPD dan normal…….............. 58

Tabel 4.4. Distribusi rerata kadar MMP-1 pada KPD dan normal ................ .. 59

Tabel 4.5. Hasil analisis bivariat CRP dan MMP-1 terhadap KPD………..... 59

Tabel 4.6. Hasil analisis korelasi pearson hs-CRP terhadap MMP-1……….. 60

DIAGRAM

xiv

Diagram 4.1. Distribusi rerata kadar CRP pada serum ................................. 58

Diagram 4.2. Grafik rerata kadar MMP-1 serum .......................................... 60

Diagram 4.3. Kurva ROC CRP serum pada KPD dan normal ...................... 61

Diagram 4.4. Kurva ROC MMP-1 serum pada KPD dan normal................. 62

DAFTAR SINGKATAN

xv

AF : Amniotic Fluid

hs-CRP : high sensitivity C-Reactive Protein

ELISA : Enzym-Linked Immunosorbent Assay

FADD : Fas-associated death domain

IL : Interleukin

IRT : Ibu Rumah Tangga

KPD : Ketuban pecah dini

MMP-1 : Matrix Metalloproteinase-1

OUE : Osteum Uteri Eksterna

PAF : Platelet activing factor

PG : Prostaglandin

PGE2 : Prostaglandin E 2

PGF2α : Prostaglandin F 2α

PROM : Premature rupture of membranes

PMN : Poli Morpho Nuklear

PPROM : Preterm premature rupture of membranes

ROC : Receiver Operating Characteristic

RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah

SPSS : Statistic Product and Service Solution

TIMP : Tissue Inhibitors of Metalloproteinases

TNF-α : Tumor Necrosis Factor

TNF-R : Reseptor TNF

TRADD : TNF receptor-associated death domain

TRAF : TNF Reseptor Asociated factor

USG : Ultra Sonography

VEGF : Vascular Endotelial Growth Factor

DAFTAR LAMPIRAN

xvi

Hal

Lampiran 1. Surat Pernyataan Persetujuan Mengikuti Penelitian .......... 75

Lampiran 2. Ethical Clearance ............................................................. 76

Lampiran 3. Data Hasil Pemeriksaan hs-CRP dan MMP-1 di laboratorium

Prodia ................................................................................. 77

Lampiran 4. Uji T tidak berpasangan hs-CRP dan MMP-1 serum pada

KPD hamil preterm dibandingkan kehamilan normal ....... . 80

Lampiran 5. Uji Korelasi CRP dan MMP-1 pada KPD hamil preterm…. 81

Lampiran 6. Analisis ROC (Receiver Operating Characteristic) hs-CRP

serum pada KPD hamil preterm ........................................ 83

Lampiran 7. Analisis ROC (Receiver Operating Characteristic) MMP-1

serum pada KPD hamil preterm ........................................ 85

ABSTRAK

xvii

Abraham Andy Gustavry, S 501002027, 2014, Kadar C-Reactive Protein (CRP) dan

Matrix Metalloproteinase-1 (MMP-1) Serum pada Ketuban Pecah Dini hamil preterm,

pembimbing I : DR. Sri sulistyowati, dr, SpOG (K), pembimbing II : DR. Supriyadi Hari

Respati, dr, SpOG, Tesis, Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program

Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret, Surakarta

Ketuban Pecah Dini (KPD) preterm meningkatkan morbiditas dan mortalitas

maternal dan perinatal.

Peningkatan C-Reactive Protein (CRP) dalam sirkulasi maternal berhubungan

dengan adanya infeksi intra uterin. CRP adalah suatu protein reaktan fase-akut yang

disintesis terutama di sel hati sebagai respon terhadap sitokin-sitokin pro inflamasi.

Selanjutnya CRP akan menstimulasi pelepasan dari Matrix Metalloproteinase (MMP-1).

MMP berperan dalam proses remodeling/ degradasi dari matriks ekstraselular yang

menyebabkan terjadinya pecah selaput ketuban. MMP-1 akan mendegradasi jaringan

kolagen tipe I, II dan III yang memainkan peranan penting dalam terjadinya KPD.

Tujuan: mengetahui kadar CRP dan MMP-1 serum pada KPD hamil preterm dan

kehamilan normal.

Rancangan Penelitian: merupakan penelitian deskriptif analitik menggunakan

pendekatan Cross sectional dengan uji klinis kadar serum CRP dan MMP-1 dengan metode

ELISA. Penelitian dilakukan bulan November - Desember 2013 di bagian Obsgyn RSDM

Surakarta dan Prodia Jakarta. Dari 40 subyek yang memenuhi syarat sampel (kriteria

inklusi dan ekslusi) dibagi menjadi 2 kelompok yaitu 20 subyek hamil dengan KPD

preterm dan 20 subyek kehamilan normal sebagai kontrol selanjutnya dilakukan

pemeriksaan kadar serum CRP dan MMP-1 yang kemudian diuji statistik menggunakan

uji-t dan analisis regresi.

Hasil: 40 subyek yang terdiri dari 20 pasien KPD hamil preterm dan 20 pasien

hamil normal. Didapatkan data rerata kadar CRP serum pada KPD hamil preterm (13,17 ±

14,69 mg/L) dan kehamilan normal (4,21 ± 2,82 mg/L) dengan nilai p : 0,00 (p < 0.05).

Rerata kadar MMP-1 serum pada KPD hamil preterm (7, 68 ± 1,63 ng/ml) dan kehamilan

normal (6,23 ± 0,84 ng/ml) dengan nilai p : 0,00 (p < 0.05). Uji korelasi pearson pada

peningkatan CRP dan MMP-1 didapatkan nilai p : 0,00 (p<0.05) dengan koefisien korelasi

0,841 menunjukkan bahwa terdapat hubungan korelasi positif dengan korelasi kuat antara

peningkatan kadar CRP terhadap peningkatan kadar MMP-1.

Kesimpulan: kadar serum CRP dan MMP-1 pada KPD hamil preterm lebih tinggi

dibandingkan dengan kehamilan normal. Terdapat hubungan korelasi bahwa

meningkatnya CRP juga mengakibatkan meningkatnya MMP-1 (84,1%), sehingga

peningkatan kedua kadar tersebut mempengaruhi terjadinya KPD.

Kata kunci : Ketuban Pecah Dini Preterm, CRP, MMP-1

ABSTRACT

xviii

Abraham Andy Gustavry, S 501002027, 2014, The C-Reactive Protein (CRP) and Matrix

Metalloproteinase-1 (MMP-1) Serum level in Preterm Premature Rupture of

Membranes, Advisor : DR. Sri sulistyowati, dr, SpOG (K), Co-advisor : DR. Supriyadi

Hari Respati, dr, SpOG, Thesis, Magister of Family Medical Doctor Program, Post

Graduate Program, Sebelas Maret University, Surakarta

Preterm Premature rupture of membranes (PPROM) is a major obstetric problem

associated with complications in labor that increase maternal and perinatal mortality and

morbidity.

Elevated C-Reactive Protein (CRP) in maternal circulation is associated with the

presence of intra uterine infection. C-Reactive Protein (CRP) is an acute-phase reactant

protein synthesized primarily by liver cells in respon to the proinflammatory cytokines.

Thus, elevated of CRP will stimulated MMP-1 release. Matrix metalloproteinases (MMPs)

are contribute in extracellular matrix (ECM) remodeling/degradation leading to fetal

membrane rupture. MMP-1 degrade fibrillar collagen types I, II and III which play crucial

role in PPROM

Aim: to investigate the levels of hs-CRP and MMP-1 serum in PPROM pregnancy

and normal pregnancy.

Study Design: a descriptive cross sectional analytic approach with clinical trial

levels of serum CRP and MMP-1 with ELISA method. The study was conducted in

November - December 2013 in the obstetrics and gynecology department of Moewardi

Hospital Surakarta and Prodia Laboratory Jakarta. 40 subjects of a qualified acceptance of

the sample (inclusion and exclusion criteria) was examined and divided by 2 groups which

are 20 subjects with PPROM and 20 subjects as control. Further, examinations were done

to know serum levels of CRP and MMP-1 which was then tested statistically using t- test

and regression analysis.

Result: 40 subjects consist of 20 subjects with preterm PROM and 20 sbujects

normal pregnant as control. Data obtained from these subjects that were the mean serum

levels of CRP in PPROM pregnant patients were (13,17 ± 14,69 mg/L) and normal

pregnant patients were (4,21 ± 2,82 mg/L) with the results of the t-test p value : 0,00 (p

<0.05). It also obtained that the mean serum levels of MMP-1 in PPROM pregnancy

patients were (7,68 ± 1,63 ng/ml) and normal pregnant patients were (6,23 ± 0,84 ng/ml)

with the results of the t-test p value : 0,00 (p <0.05). Since there are differences in the

increase of PPROM, test was followed by multivariate linear regression analysis. The

Pearson correlation test resulted an increase in hs-CRP and MMP-1 were obtained p-value:

0,00 (p <0.05) with a correlation coefficient of 0,841 indicates that there was a positive

correlations relationship with medium correlation between elevated levels of CRP to the

increased levels of MMP-1.

Conclusion: levels of serum CRP and MMP-1 in PPROM pregnancy is higher than

normal pregnancy. Causative relationship was exist that increased CRP also resulted in

increased MMP-1 (84,1%) thus increasing both levels affect the PPROM pregnancy.

Keywords : Preterm Premature Rupture of Membranes, hs-CRP, MMP