PENELITIAN DOUBLE-BLIND TERAPI MULAI-

TERLAMBAT RASAGILINE PADA PENYAKIT PARKINSON

ABSTRAK

Latar Belakang: Suatu terapiyang memperlambat progresivitas perjalanan penyakit merupakan kebutuhan utama yang belum dapat terpenuhi pada penyakit parkinson.

Metode: Pada penelitian double-blind ini, kami memeriksa kemungkinan rasagiline memiliki efek modifikasi pada penyakit parkinson. Total sebanyak 1176 peserta penelitian dengan penyakit parkinson yang belum diterapi secara acak diberi rasagiline (dengan dosis 1 mg atau 2 mg per hari) selama 72 minggu (pada kelompok yang terapi mulai-awal) atau plasebo selama 36 minggu (pada kelompok terapi mulai-terlambat). Untuk menentukan suatu hasil yang positif dengan salah satu dosis yang digunakan tersebut, kelompok terapi yang mulai-awal harus memiliki ketiga endpoint hierarki dari analisis primer yang didasarkan pada Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, suatu skala 176 endpoint dengan angka-angka yang lebih tinggi mengindikasikan penyakit yang lebih berat): menjadi superior atau lebih unggul dibandingkan plasebo dalam nilai perubahan UPDRS antara minggu ke-12 dan minggu ke-36, menjadi lebih unggul dibandingkan terapi yang mulai-terlambat dalam hal perubahan skor antara baseline dengan minggu ke-72, dan noninferior (tidak lebih jelek mutunya) dibandingkan dengan terapi kelompok yang mulai-terlambat dalam hal perubahan skor antara minggu ke-48 dengan minggu ke-72.

Hasil: Terapi yang mulai-awal dengan rasagiline dosis 1 mg per hari memiliki ketiga endpoint pada analisis primer: peningktan nilai mean yang lebih kecil (±SE) (nilai yang menunjukkan perburukan) pada skor UPDRS antara minggu ke-12 dan minggu ke-36 (0.09±0.02 poin per minggu pada kelompok plasebo, p=0.01), lebih lambat dalam perburukan pada skor antara baseline dan minggu ke-72 (2.82±0.53 poin pada kelompok yang mulai-awal vs 4.52±0.56 poin pada kelompok yang mulai-terlambat, p=0.02), dan tidak menjadi kurang unggul antara kedua kelompok dengan mempertimbangkan nilai perubahan pada skor UPDRS antara minggu ke-48 dan minggu ke-72 (0.085±0.02 poin per minggu pada kelompok yang terapi-awal vs 0.0852±0.02 poin per minggu pada kelompok yang terapi mulai-terlambat, p<0.001). Ketiga endpoint tidak dimiliki oleh rasagiline dosis 2 mg per hari karena perubahan pada skor UPDRS antara baseline dan minggu ke-72 tidak berbeda secara signifikan pada kedua kelompok (3.47±0.50 poin pada kelompok yang mulai-awal dan 3.11±0.50 poin pada kelompok yang mulai-terlambat, p=0.60).

Kesimpulan: Terapi awal dengan rasagiline dosis 1 mg per hari memberikan manfaat yang konsisten dengan efek modifikasi penyakit yang mungkin dimilikinya, tetapi terapi awal dengan rasagiline 2 mg per hari tidak memberikan efek yang demikian. Karena kedua dosis ini memiliki outcome yang berbeda\, hasil-hasil penelitian harus diinterpretasikan secara teliti.

PENDAHULUAN

Sebuah terapi neuroprotektif yang

memperlambat atau menghentikan

progresivitas perjalanan penyakit merupakan

kebutuhan utama dalam pengobatan

penyakit parkinson yang terpenuhi.

Meskipun terapi-terapi yang

sekarang dilakukan memberikan efek yang

menguntungkan pada gejala, seperti

membantu mengendalikan gejala klasik

motorik pada penyakit tersebut (contoh:

tremor, rigiditas, dan bradikinesia),

disabilitas yang sangat berat akhirnya

1

dialami sebagian besar pasien. Terdapat

banyak obat-obatan yang memiliki efek-efek

neuroprotektif pada percobaan laboratorium,

tetapi belum ada yang menunjukkan dapat

memiliki efek modifikasi pada pasien-pasien

dengan penyakit parkinson. Terdapat suatu

faktor keterbatasan berupa sebuah endpoint

klinis yang dapat dipercaya dalam mengukur

progresivitas penyakit dan tidak dikacaukan

atau dipengaruhi confounding factor oleh

efek-efek intervensi penelitian pada gejala.

Rancangan penelitian yang memulai

terapi terlambat (kelompok terapi mulai-

terlambat) diajukan untuk mengatasi

masalah ini. Penelitian-penelitian yang

memulai terapi secara terlambat dilakukan

dalam 2 fase. Pada fase pertama, para

peserta penelitian secara acak diberi obat

aktif atau plasebo. Perbedaan-perbedaan

antar kelompok pada akhir fase ini dapat

berupa efek-efek pada gejala, efek-efek

modifikasi penyakit, atau keduanya. Pada

fase 2, para peserta penelitian pada kedua

kelompok mendapatkan obat aktif.

Perbedaan-perbedaan menetap yang

didapatkan pada kedua kelompok pada akhir

fase 2 tidak dapat dengan mudah dijelaskan

dengan efek-efeknya pada gejala, karena

kedua kelompok mendapatkan terapi yang

sama, dan perbedaan-perbedaan ini

konsisten dengan kemungkinan memiliki

efek modifikasi penyakit.

Rasagiline (N-propargyl-[1R]-

aminoindan) (Azilect, Teva Pharmaceutical

Industries) merupakan suatu inhibitor

monoamine oxidase tipe B (MAO-B) yang

disetujui untuk digunakan sebagai terapi

simptomatis penyakit parkinson. Rasagiline

juga memberikan efek-efek neuroprotektif

pada percobaan laboratorium

neurodegenerasi. Pada penelitian ini, kami

menggunakan rancangan mulai terapi-awal

untuk memeriksa potensi efek modifikasi

penyakit yang dimiliki rasagiline pada

penyakit Parkinson.

METODE

Rancangan Penelitian

Penelitian Attenuation of Disease

Progressione with Azilect Given Once-Daily

(ADAGIO) merupakan suatu penelitian

multisenter dengan kelompok plasebo

double-blind yang dilakukan selama 18

bulan menggunakan rancangan terapi mulai-

terlambat. Penelitian ini dilakukan dalam 2

tahap, masing-masing tahapan berlangsung

selama 36 minggu. Pada tahap 1, para

peserta penelitian secara acak

dikelompokkan ke dalam salah satu dari

keempat kelompok berikut: Rasagiline dosis

1 mg atau 2 mg per hari (kelompok terapi

mulai awal) atau plasebo yang sesuai

(plasebo 1 mg dan plasebo 2 mg). Pada

tahap 2, para peserta penelitian pada

kelompok terapi mulai-awal terus

2

mendapatkan terapi yang telah ditentukan

sebelumnya sementara peserta penelitian

pada kelompok plasebo ditukar

mendapatkan rasagiline dosis 1 mg atau 2

mg per hari (kelompok terapi mulai-

terlambat). Dengan demikian, kelompok-

kelompok yang terapi mulai-awal menerima

rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama

72 minggu dan kelompok-kelompok yang

terapi mulai-terlambat menerima plasebo

selama 36 minggu kemudian diikuti

mendapatkan rasagiline (1 mg atau 2 mg per

hari) selama 36 minggu. Peserta penelitian

tidak dibolehkan mengonsumsi obat-obatan

parkinson apapun. Bila peserta penelitian

memerlukan terapi tambahan selama tahap 1

penelitian, mereka dapat langsung masuk ke

tahap 2 penelitian. Para peserta penelitian

yang memerlukan terapi tambahan pada fase

2 penelitian dibatalkan keikutsertaannya dari

penelitian.

Peserta Penelitian

Laki-laki dan perempuan berusia

antara 30 hingga 80 tahun yang tidak sedang

mendapatkan terapi apapun untuk penyakit

parkinson yang sedang dideritanya

memenuhi syarat diikutsertakan dalam

penelitian. Diagnosis penyakit parkinson

didasarkan pada adanya sedikitnya 2 dari 2

gambaran kardinal penyakit parkinson

(resting tremor, bradikinesia, atau rigiditas);

bila resting tremor tidak ditemui, peserta

penelitian harus memilki 2 gejala lainnya

yang dikehendaki. Peserta penelitian yang

sebelumnya telah mendapatkan pengobatan

anti-parkinson lebih dari 3 minggu atau

telah mendapatkan rasagiline atau selegiline

(dalam dosis berapapun) atau coenzyme Q10

(selama lebih dari 300 mg per hari) dalam

120 hari dimulai penelitian tidak dapat

diikutsertakan. Kriteria eksklusi lainnya

mencakup adanya suatu penyakit dengan

durasi lebih dari 18 bulan sejak diagnosis,

dengan skor stadium Hoehn dan Yahr 3 atau

lebih tinggi (skor pada stadium Hoehn dan

Yahr untuk Penyakit Parkinson berkisar

antara 1 hingga 5, dengan skor yang lebih

tinggi mengndikasikan disabilitas yang lebih

berat), dan parkinsonism atipikal atau

sekunder.

Kunjungan pemeriksaan dilakukan

pada baseline (dimulainya penelitian) dan

pada minggu ke-4, 12, 24, 36, 42, 48, 54, 60,

66, dan 72. Pada masing-masing kunjungan

(kecuali pada minggu ke-4), peserta

penelitian dievaluasi dengan skala Unified

Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS,

yang berkisar dari 0 hingga 176 dan

mencakup subskala fungsi mental, aktivitas

kehidupan sehari-hari, dan fungsi motorik

dengan skor yang semakin tinggi

mengindikasikan kondisi penyakit yang

lebih berat. Efek samping-efek samping dan

tanda-tanda vital dicatat dalam setiap kali

kunjungan. Tidak ada larangan dalam diet

3

tiramine, dan obat-obatan antidepresan

tertentu diijinkan.

Teva Pharmaceutical Industries

membiayai penelitian ini dan

bertanggungjawab atas pengumpulan data,

pengawasan penelitian, dan analisis statistik.

Penulis penelitian bertanggungjawab atas

rancangan penelitian, interpretasi data,

penulisan naskah penelitian, dan keputusan

untuk memasukkan naskah penelitian untuk

dipublikasikan. Penulis penelitian memiliki

akses penuh terhadap database, melakukan

analisis-analisis statistik independen, dan

menjamin untuk kelengkapan dan akurasi

data dan analisis data.

Analisis Statistik

Analisis primer meliputi 3 endpoint

hierarki yang didasarkan pada perubahan

skor UPDRS total baseline (gambar 1).

Endpointprimer pertama membandingkan

perkiraan-perkiraan perubahan grafik

(perubahan poin UPDRS per minggu) antara

kelompok rasagiline (1 mg atau 2 mg per

hari) dan kelompok plasebo antara minggu

12 hingga 36. Perbandingan ini menentukan

apakah terdapat suatu perbedaan pada

tingkat progresivitas penyakit, seperti yang

direfleksikan oleh skor UPDRS, antara

kelompok rasagiline dan plasebo setelah

minggu ke-12, ketika diasumsikan bahwa

efek penuh dari rasagiline pada gejala-gejala

parkinson telah terjadi. Suatu obat yang

dapat memodifikasi penyakit diharapkan

memperlambat tingkat progresivitas

penyakit ketika dibandingkan dengan

plasbeo.

Endpoint primer kedua

membandingkan perkiraan perubahan pada

skor total UPDRS pada baseline dan minggu

ke-72 pada kelompok terapi rasagiline yang

mulai-awal dan mulai-terlambat (1 mg atau

2 mg per hari). Perbandingan ini

menentukan apakah manfaat pada kelompok

terapi mulai-awal pada akhir tahap 1

penelitian masih didapati pada akhir

penelitian, ketika peserta penelitian pada

kelompok terapi mulai-awal dan mulai-

terlambat mendapatkan terapi yang sama.

Manfaat-manfaat dari terapi mulai-awal

akan diharapkan tetap ada bila terapi

memang memiliki suatu efek memodifikasi

penyakit.

Endpoint primer ketiga yang diuji

adalah noninferioritas dari perkiraan grafik

pada tingkat perubahan dari baseline skor

UPDRS antara minggu ke-48 dan minggu

ke-72 pada kelompok terapi mulai-awal

seperti yang dibandingkan pada kelompok

terapi mulai-terlambat. Suatu margin

noninferioritas (tidak lebih unggul) dari 0.15

poin UPDRS per minggu telah ditetapkan

sebelumnya. Endpoint ini dirancang untuk

menentukan apakah perbedaan antara

kelompok penelitian tetap bertahan (seperti

yang diharapkan pada obat-obatan yang

4

memiliki efek modifikasi penyakit) dan

tidak menghilang (Seperti yang diharapkan

pada obat yang memiliki efek kumulatif

terhadap gejala).

Untuk masing-masing dosis, ketiga

endpoint harus dipenuhi untuk menyatakan

bahwa penelitian positif.Endpoint sekunder

merupakan perubahan skor total UPDRS

antara baseline dan skor terakhiryang

diamati dalam fase 1. Ukuran sampel

didasarkan pada perhitungan yang

digunakan di Rasagiline (TVP-1012) pada

penelitian Early Monotherapy for

Parkinson’s Disease Outpatients (TEMPO).

Perhitungan ini mengindikasikan bahwa

dibutuhkan 1100 peserta penelitian untuk

memberikan power sebesar 87% guna

mendeteksi perbedaan 1.8 poin UPDRS

antara kelompok terapi mulai-awal dan

mulai-terlambat dalam perubahan nilai mean

skor UPDRS dari baseline hingga skor

UPDRS rerata sejak minggu ke-48 hingga

minggu ke-72 dengan alpha level sebesar

0.05 dan dropout rate sebesar 15%.

Untuk endpoint primer pertama,

semua peserta penelitian yang menjalani

evaluasi pada saat baseline dan minggu ke-

12 atau minggu selanjutnya dimasukkan ke

dalam analisis. Untuk endpointkedua dan

ketiga primer, semua peserta penelitian yang

menjalani terapi selama 24 minggu pada

fase 1 dan yang menjalani evaluasi pada

kunjungan minggu ke-48 atau minggu

setelahnya diikutsertakan. Pengawasan

keamanan mencakup semua peserta

penelitian secara acak ditentukan mengenai

terapi yang diberikan dalam penelitian.

Analisis statistik dilakukan dengan

analisis pengulangan penugkuran mixed

model dari kovarian yang mencakup efek

samping berikut: kelompok terapi,

berjalannya penelitian dalam mingguan,

interaksi terapi secara mingguan, pusat

penelitian, dan skor total UPDRS pada

baseline. Endpoint pertama dianalisa dengan

menggunakan kelompok plasebo yang

digabungkan. Untuk endpoint kedua dan

ketiga, model dibedakan untuk masing-

masing dosis karena efek-efek kovariat

heterogen didapti pada kedua dosis yang

berbeda. Untuk menjaga kesalahan tipe-1

sebesar 0.05 dalam penelitian ini, metode

hierarki digunakan untuk menghitung

endpoint primer multipel masing-masing

dosis dan metode Hochberg step-up

Bonferroni digunakan untuk menghitung

kedua dosis tersebut; hal ini boleh dilakukan

dengan cara memeriksa setiap dosis secara

terpisah. Berbagai macam sensitivitas yang

telah ditentukan sebelumnya berikut dengan

analisis suportif, mencakup strategi

penginputan multipel, digunakan untuk

memvalidasi hasil penelitian dan mengatasi

masalah hilangnya data. Untuk endpoint

sekunder, sebuah model analisis kovarian

diguanakan untuk memerika perubabhan

5

nilai mean yang telah disesuaikan dalam

skor total UPDRS antara baseline dengan

nilai terakhir yang teramati pada fase 1

penelitian.

Untuk mengatasi kemungkinan

bahwa suatu efek pada gejala mungkin

menutupi atau menyamarkan efek

modifikasi-penyakit parkinson pada peserta

penelitian, suatu analisis subkelompok post

hoc dilakukan pada peserta penelitian

dengan skor UPDRS total yang tinggi

(contoh: skor kuartil tertinggi) pada

baseline.

HASIL

Karakteristik Peserta Penelitian

Total sebanyak 1176 peserta

penelitian yang terpilih dari 129 pusar di 14

negara diikutsertrakan, mendandatangani

formulir persetujuan (inform-consent), dan

dikelompokkan ke dalam suatu kelompok

terapi sesuai dengan randomisasi yang

dilakukan komputer (gambar 2). Sebanyak

total 1164 peserta penelitian (99%)

diikutsertakan ke dalam analisis endpoint

pertama, dan 996 peserta penelitian (85%)

diikutsertakan ke dalam analisis endpoint

kedua dan ketiga. Karakteristik klinis dan

demografik baseline diperlihatkan pada

tabel 1. Tidak didapatkan perbedaan yang

signifikan antara kelompok terapi. Nilai

mean dari durasi penyakit sejak tegaknya

diagnosis adalah 4.5 bulan, dan nilai mean

skor UPDRS total adalah sebesar 20.4.

Respon Terhadap Terapi

Hasil dari ketiga endpoint yang

termasuk dari analisis primer dan sekunder

endpoint untuk masing masing dosis

diperlihatkan pada tabel 2. Untuk setiap

dosis, perubahan nilai mean pada skor

UPDPRS dari baseline hingga ke setiap

kunjungan diperlihatkan dalam gambar 3.

Di antara peserta penelitian yang

mendapatkan rasagiline dosis 1 mg per hari,

perkiraan perubahan grafik skor UPDRS per

minggu antara minggu ke-12 dan minggu

ke-36 menunjukkan suatu perburukan yang

lebih lambar (peningkatan pada skor

UPDRS) untuk rasagiline (0.09±0.02 poin

per minggu) dibandingkan plasebo

(0.14±0.001 poin per minggu) (p=0.01).

Kelompok terapi mulai-awal mengalami

perburukan penyakit yang lebih sedikit pada

nilai mean skor UPDRS total antara baseline

dan minggu ke-72 (2.82±0.53 poin)

dibanding kelompok terapi mulai-terlambat

(4.50±0.56 poin) (p=0.02). Perkiraan

perubahan skor UPDRS antara minggu ke-

48 dan 72 memperlihatkan noninferioritas

pada respon kelompok terapi mulai-awal

(0.085±0.02 poin per minggu) dibandingkan

dengan respon kelompok terapi mulai-

terlambat (0.085±0.02 poin per minggu)

6

(p<0.001). Dengan demikian, rasagiline

dosis 1 mg per hari memenuhi ketiga

endpoint analisis primer. Model untuk

endpoint primer pertama menunjukkan

kesan linearitas padah tingkat perubahan

poin UPDRS per minggu; hasil-hasil

tersebut kemudian dikonfirmasi oleh nilai

mean model kategorik alternatif. Hasil dari

endpoint primer kedua dikonfirmasi oleh

beberapa sensitivitas predefinitif dan

analisis konfirmatoris (tabel 1 pada

supplementary appendix).

Untuk endpoint sekunder (perubahan

skor UPDRS total antara baseline dengan

nilai terakhir yang teramati pada fase 1),

rasagiline dosis 1 mg per hari (1.26±0.36

poin) lebih unggul dari plasebo (4.27±0.26

poin) (p<0.001).

Diantara para peserta penelitian yang

mendapatkan terapi rasagiline dosis 2 mg

per hari, perkiraan tingkat perubahan pada

grafik UPDRS antara minggu ke-12 dan 36

menunjukkan perburukan yang lebih sedikit

pada kelompok rasagiline (0.07±0.02 poin

per minggu) (p<0.001). Namun demikian,

perubahan pada skor UPDRS total antara

baseline dan minggu ke-72 pada kelompok

terapi mulai-awal (3.47±0.50 poin) tidak

berbeda secara signifikan dari kelompok

terapi mulai-terlambat (3.11±0.50 poin)

(p=0.60). Perkiraan tingkat perubahan skor

UPDRS antara minggu ke-48 dan 72

meninjukkan noninferioritas pada respon di

kelompok terapi mulai-awal (0.065±0.02

poin per minggu) (p<0.001). Dengan

demikian, rasagiline dosis 2 mg per hari

tidak memenuhi ketiga endpoint dari analisis

primer, dan hasilnya merupakan negatif

untuk dosis ini. Untuk endpoint sekunder,

rasagiline dosis 2 mg per hari (1.11±0.36

poin) lebih unggul dari plasebo (4.27±0.26

poin) (p<0.001).

Analaisis Subkelompok Post Hoc

Untuk mengatasi kemungkinan

bahwa rasagiline dosis 2 mg per hari

memiliki efek pada gejala yang mungkin

emnyamarkan efek modifikasi penyakit

pada peserta penelitian dengan skor UPDRS

yang rendah, analisis primer dan sekunder

dilakukan pada peserta penelitian dengan

skor UPDRS total di kuartil tertinggi (>25.5

poin) pada basekube, Di antara para peserta

penelitian yang mendapatkan rasagiline 2

mg per hari, perbedaan pada perubahan skor

UPDRS dari baseline hingga minggu ke-72

antara kelompok terapi mulai-awal dan

terapi mulai-terlambat secara signifikan

lebih banyak didapatkan pada peserta

penelitian dengan skor UPDRS baseline

yang berada pada kuartil tertinggi

dibandingkan dengan peserta penelitian

yang skor UPDRSnya berada pada 3 kuartil

lainnya (p=0.03). Interaksi ini

mengindikasikan bahwakelompok ini dapat

dipertimbangkan untuk disahkan. Para

peserta penelitian dengan skor UPDRS

7

baseline di kuartil tertinggi yang

mendapatkan rasagiline 1 mg atau 2 mg per

hari memenuhi ketiga endpoint primer (tabel

2a pada supplementary appendix). Pada

subkelompok yang terdiri dari 114 peserta

penelitian dengan skor UPDRS di kuartil

tertinggi yang menerima rasagiline dosis 2

mg per hari, peserta penelitian pada

kelompok terapi mulai-awal mengalami

perburukan UPDRS skor yang lebih ringan

antara baseline dan minggu ke-72

dibandingkan peserta penelitian pada

kelompok terapi mulai-terlambat (-

3.63±1.72 poin) (p=0.04). Pada

subkelompok peserta penelitian dengan skor

UPDRS di 3 kuartil yang lebih rendah

(≤25.5 poin) pada baseline, tidak ada dosis

yang dapat memenuhi ketiga endpoint

primer.

Efek Samping

Efek samping yang dialami peserta

penelitian disajikan dalam tabel 3. Seorang

peserta penelitian pada kelompok terapi

mulai-awal yang mendapatkan rasagiline

dosis 1 mg per hari mengalami melanome

pada minggu ke-72. Tidak ada peserta

penelitian yang mengalami reaksi tyramine

atau serotonin.

DISKUSI

Pada penelitian ini, kami

menggunakan rancangan terapi mulai-

terlambat untuk mencari kemungkinan

adanya efek modifikasi penyakit pada

rasagiline terhadap penyakit parkinson tahap

awal. Manfaat-manfaat yang signifikan

harus diperoleh pada ketiga endpoint primer

agar hasil penelitian dapat dinyatakan positif

untuk dosis salah satu dari dua dosis yang

digunakan. Harus didapatkan perburukan

yang lebih sedikit pada jumlah perubahan

skor UPDRS antara minggu ke-12 dan 36

dibandingkan dengan plasebo, lebih sedikit

perburukan skor UPDRS antara baseline

antara baseline dan minggu ke-72 pada

kelompok terapi mulai-awal, dan

noninferioritas (tidak lebih jelek mutunya)

perburukan skor UPDRS antara minggu ke-

48 dan 72 pada kelompok terapi mulai-awal

dibandingkan dengan kelompok terapi

mulai-terlambat. Rasagiline dosis 1 mg per

hari memenuhi ketiga endpoint yang telah

ditetapkan sebelumnya; rasagiline dosis 2

mg per hari tidak demikian. Kedua dosis

rasagiline memiliki efek-efek yang

menguntungkan terhadap gejala bila

dibandingkan dengan plasebo, mirip dengan

hasil temuan pada penelitian-penelitian yang

dilaporkan sebelumnya.

Sulit untuk menjelaskan mengapa

kedua dosis (1 mg dan 2 mg per hari) tidak

memberikan hasil yang hampir sama. Tidak

didapati adanya perbedaan signifikan pada

karakteristik baseline antara kedua

kelompok yang mendapatkan rasagiline,

juga tidak didapatkan perbedaan yang

8

signifikan pada jumlah dropout. Di

laboratorium, efek-efek protektif dari

propargylamine ditandai dengan kurvanya

yang berbentuk U; yang berarti bahwa suatu

peningkatan atau penurunan dari konsentrasi

propargylamine dapat berhubungan dengan

hilangnya manfaat. Namun demikian, efek-

efek ini didapati berupa perubahan-

perubahan pada lograrithma, dan adalah

sulit untuk menganggap bahwa efek-efek

protektif dpaat hilang dengan hanya

menaikkan dosisnya menjadi dua kali lipat.

Suatu efek yang jelas dengan dosis 2 mg

terhadap gejala mungkin menyamarkan

manfaat yang berhubungan dengan terapi

mulai-awal pada populasi pasien dengan

penyakit tahapan yang paling ringan. Tentu

saja, untuk rasagiline dosis 2 mg per hari,

suatu analisis subkelompok post hoc

menunjukkan bahwa peserta penelitian pada

kuartil tertinggi skor UPRDS pada baseline,

rasagilinie mulai-awal memberikan suatu

manfaat yang signifikan daripada rasagiline

mulai-terlambat dengan mempertimbangkan

perubahan yang ada pada skor UPDRS

antara baseline dan minggu ke-72 (-3.63

poin UPDRS), dan keseluruhan endpoint

primer terpenuhi meskipun ukuran sampel

relatif kecil. Terlebih lagi, pada dosis 2 mg

per hari, terapi mulai-awal dengan rasagiline

lebih unggul dibandingkan terapi rasagiline

mulai-terlambat pada penelitian TEMPO, di

mana para peserta penelitiannya memiliki

skor UPDRS yang relatif tinggi (mean 25.0

poin). Temuan yang hampir sama juga

didapati pada para peserta penelitian pada

kuartil tertinggi skor UPDRS yang

mendapatkan rasagiline dosis 1 mg per hari.

Hasil pengamatan tersebut konsisten

dengan hipotesis yang menyatakan bahwa

efek-efek pada gejala berhubungan dengan

dosis 2 mg per hari mungkin menyamarkan

efek modifikasi penyakit pada populasi

peserta penelitian dengan penyakit

parkinson yang sangat ringan. Karena

penjelasan ini terutama didukung oleh

analisis post hoc, ia tidak dapat dianggap

konklusif dan kami tidak dapat

mengeksklusi kemungkinan bahwa temuan

dengan rasagiline dosis 1 mg per hari

mewakili hasil yang positif palsu daripada

temuan 2 mg per hari mewakili hasil yang

negatif palsu. Pada penelitian dengan terapi

mulai-terlambat yang akan datang, mungkin

lebih baik untuk mengikutsertakan peserta

penelitian dengan penyakit parkinson yang

agak lanjut.

Meskipun hasil-hasil penelitian tidak

konsisten untuk kedua dosis, ini

memberikan dukungan untuk adanya

kemungkinan rasagiline dosis 1 mg per hari

memiliki efek modifikasi penyakit, karena

pada dosis ini, terapi tahap awal

berhubungan dengan lebih sedikitnya

perburukan skor UPDRS dibanding terapi

terlambat. Efek ini tidak dapat dengan

mudah dijelaskan dengan hanya suatu efek

9

pada gejala, karena kedua kelompok

mendapatkan terapi yang sama selama 9

bulan masa penelitian. Secara teori, adalah

mungkin bahwa hasil-hasil tersebut

disebabkan karena adanya efek pada gejala

yang berkembang selalma suatu periode

waktu tertentu, tetapi penjelasan ini

tampaknya kurang meyakinkan, mengingat

bahwa tidak ada indikasi bahwa gambaran

grafik pada kelompok terapi mulai-awal dan

mulai-terlambat berkonvergensi (bertemu

pada satu titik) setelah dilakukan 9 bulan

terapi.

Kumungkinan bahwa rasagiline

mungkin memiliki efek neuroprotektif

didukung dengan data penelitian

laboratorium yang menunjukkan bahwa obat

tersebut, dengan hasil metabolitnya berupa

1-(R)-aminoindan, memiliki efek

antiapoptosis dan melingungi sel-sel neuron

dari berbagai jenis toksin pada berbagai

model penelitian. Neuroproteksi pada

model-model tersebut tampaknya

berhubungan dengan cincin propargyl yang

ditanamkan pada molekul rasagiline alih-

alih inhibisi MAO-B nya. Inhibitor MAO-B

dan propargylamine lainnya telah diuji

untuk kemungkinan memiliki efek

modifikasi penyakit parkinson. Beberapa

penelitian menunjukkan hasil yang positif

dengan seleline, tetapi adanya efek perancu

(confounding) dari obat tersebut terhadap

gejala penyakit tidak dapat disingkirkan.

Sebaliknya, penelitian TCH346

menunjukkan hasil yang negatif, tetapi dosis

yang digunakan kemungkinan kurang tepat.

Meskipun neuroproteksi merupakan suatu

penjelasan yang dapat diterima untuk hasil

penelitian yang menggunakan rasagiline,

pada dosis 1 mg per hari, mekanisme

alternatif lainnya dapat menjadikan hasil

yang positif untuk penelitian yang

menggunakan rancangan terapi mulai-

terlambat. Mekanisme-mekanisme ini

mencakup mempertahankan respon

kompensatoris yang bermanfaat yang, bila

hilang, tak dapat dikembalikan lagi dan

pencegahan terhadap terjadinya respon

kompensatoris yang maladaptif atau tak

diharapkan, yang bila terjadi tidak dapat

dikembalikan menjadi seperti sebelumnya.

Bahkan telah diusulkan bahwa pengenalan

awal terhadap obat apapun yang dapat

memengaruhi gejala penyakit parkinson

dapat memengaruhi respon kompensatoris

dan menyebabkan manfaat jangka panjang

dibandingkan dengan pengenalan terapi obat

yang sama di tahap yang lebih lanjut.

Terdapat beberapa catatan mengenai

rancangan penelitian terapi mulai-terlambat

dan pada penelitian ini pada khususnya.

Pertama, tingginya jumlah dropout selama

fase plasebo dapat menyebabkan perancu

bahi hasil penelitian oleh karena

memengaruhi peserta penelitian secara tidak

seimbang pada kelompok terapi mulai-

10

terlambat. Namun demikian, kami dapat

mempertahankan jmlah dropout yang relatif

rendah, dan hasil-hasilnya telah

dikonfirmasi oleh analisis sensitivitas

multipel yang mencakup berbagai jenis

strategi penginputan data. Kedua, pasien-

pasien pada penelitian ini menderita

penyakit parkinson tahap sangat dini dan

terdapat suatu resiko terjadinya

misdiagnosis pada populasi yang demikian.

Akan tetapi, randomisasi yang dilakukan

seharusnya telah dapat mengelompokkan

pasien-pasien tersebut ke dalam kelompok-

kelompok terapi. Ketiga, kami

menggunakan perkiraan grafik untuk

perubahan skor UPDRS sebagai endpoint

hrarki yang pertama, meskipun endpoint ini

belum pernah dilakukan sebelumnya pada

penelitian-penelitian lain mengenai penyakit

parkinson, dan tidak terdapat jaminan bahwa

perburukan dari skor UPDRS bersifat linear.

Namun demikian, hasil-hasil terbukti positif

dan terkonfirmasi oleh analisis kategorik

alternatif. Terakhir, fase plasebo mungkin

terlalu pendek untuk memungkinkan suatu

efek modifikasi penyakit dapat terjadi.

Namin demikian, kami mendapati adanya

suatu manfaat dengan rasagiline 1 mg per

hari, dan dengan memberikan plasebo pada

pasien-pasien penyakit parkinson selama

lebih dari 9 bulan mungkin akan

menyebabkan tingkat dropout menjadi

sangat tinggi. Signifikansi klinis dari

perbedaan 1.7 poin pada skor UPDRS antara

kelompok terapi mulai-awal dan terapi

mulai-terlambat yang mendapatkan

rasagiline dosis 1 mg per hari tidak

diketahui, tetapi hal tersebut menunjukkan

adanya penurunan 38% perubahan dari

baseline. Terlebih lagi, UPDRS relatif tidak

sensitif dalam memerika pasien-pasien

penyakit parkinson tahap dini dan mungkin

tidak dapat mencakup perbaikan pada area-

area non-motor.

Adalah penting untuk

mempertimbangkan konsekuensi klinis dari

penelitian ini. Dari sudut pandang praktek,

temuan dalam penelitian ini meng

ndikasikan adanya manfaat yang mungkin

didapat dengan menggunakan rasagilinie

dosis 1 mg per hari sebagai terapi mulai-

awal; namun demikian, dengan mengigat

adanya temuan yang negatif dari

penggunaan dosis 2 mg per hari, kami tidak

dapat secara definitif menyimpulkan bahwa

rasagiline dosis 1 mg memiliki efek-efek

modifikasi penyakit. Adalah penting untuk

menentukan apakah hasil-hasil dalam

penelitian ini dapat terkonfirmasi dan

apakah manfaat yang terlihat pada 18 bulan

penggunaan terapi tersebut akan bertahan

dan bermakna sebagai penurunan disabilitas

secara kumulatif di area-area yang berarti

secara klinis seperti gangguan gait,

keseimbangan dan disfungsi kognitif.

11