INTERPRETASI KENAIKAN KADAR SERUM FERITIN (HYPERFERITINEMIA)

Kenaikan serum feritin memerlukan pertimbangan beberapa kondisi atau kategori penyakit secara terpisah. Kategori-kategori ini termasuk dalam topik yang cukup luas, diantaranya : kelebihan muatan besi (iron overload), kondisi inflamasi akut, penyakit hati, dan kelebihan alkohol.Secara praktis, hiperferitinemia dapat dibagi menjadi dua kategori :1. Beberapa penyebab muatan besi yang berlebih : Primer Hemokromatosis herediter Aceruloplasminemia herediter (penyakit Wilson) Sekunder Transfusi berlebih Diet besi berlebih Porfiria cutanea tarda Eritropoiesis yang inefektif (anemia sideroblastik, thalassemia)

2. Penyebab-penyebab peningkatan serum feritin tanpa disertai kelebihan muatan besi

Penyakit hati steatosis hepatitis non-alkoholik (Non-alcoholic Steatotic Hepatitis/NASH) atau hepatitis akibat virus (B/C/G) Kelebihan alkohol Kondisi inflamasi kronik Reumatoid artritis, penyakit inflamasi usus Infeksi bakteri Keganasan terutama hematologi Tirotoksikosis Familial hiperferitinemia dan sindrom katarak* Can have iron overload in certain settings

Metode paling sensitif untuk memprediksi apakah kenaikan serum feritin menggambarkan kelebihan muatan besi akibat hemokromatosis adalah dengan menilai kadar transferin. Saturasi transferin pada >60% pria dan >50% pada wanita menunjukkan sensitivitas >90% untuk kelebihan muatan besi. Jika saturasi transferin menunjukkan peningkatan pada lebih dari satu kondisi maka tes pengujian mutasi pada gen HFE diindikasikan untuk ras Kaukasia. Yang dilakukan Cobalah untuk mengetes pasien ketika mereka dalam kondisi sehat dan hindari tes skrining untuk hemokromatosis jika pasien dalam kondisi kurang baik. Bila pasien sedang sakit, serum feritin dapat menunjukkan hasil peningkatan yang palsu, seperti reaktan fase akut. Sebaliknya, serum transferin menurun drastis pada kondisi penyakit akut sehingga dapat menutupi adanya kelebihan muatan besi. If ahigh transferrin saturation is unexplained a fasting sample may be useful as iron saturation can be affected by a high iron meal.

Hemokromatosis herediterPenyebab terbanyak kelebihan muatan besi adalah mutasi pada gen HFE, yakni pada substitusi tirosin dengan sistein pada asam amino-282. Homozigositas mutasi C282Y ditemukan pada 85-90% pasien yang berasal dari Eropa Utara yang memiliki hemokromatosis herediter tipikal sehingga menyebabkan ketiadaan gen HFE pada permukaan sel. Terdapat prevalensi tinggi pada mutasi ini dengan 10-14% laju heterozigositas C282Y dan 0,5% homozigositas di antara para penduduk Kaukasus. Pasien-pasien homozigot memiliki 50-75% resiko terjadinya kelebihan muatan besi. Penduduk dengan heterozigot memiliki kemungkinan lebih kecil mendapat penyakit tersebut dikarenakan ketiadaan faktor-faktor resiko lain pada kelebihan muatan besi tetapi dapat mewariskan mutasi gen tersebut pada anak-anak mereka. Lima belas hingga 20 persen populasi pasien merupakan heterozigot untuk mutasi yang berbeda yang dapat mengakibatkan substitusi aspartat dengan histidin pada asam amino-63 yang disingkat H63D. Mutasi ini mengubah afinitas perikatan dengan reseptor transferin dan tidak berkontribusi sebagai penyebab peningkatan kelebihan muatan besi pada ketiadaan mutasi C282Y. Pasien heterozigot dengan mutasi C282Y dan H63D disebut heterozigot dan dapat timbul hemokromatosis. Pasien heterozigot baik dengan mutasi C282Y maupun H63D dapat timbul kelebihan muatan besi dalam kondisi kelebihan alkohol, steatosis hepatis non-alkoholik (NASH), atau porphyria cutanea tarda. Mutasi-mutasi lain yang melibatkan reseptor transferin 2 dan feroportin dinamakan HFE 3 dan HFE 4. Hemokromatosis juvenil (HFE2) adalah suatu kelainan autosomal resesif dan melibatkan mutasi pada kromosom 1q. Anak-anak yang terkena memiliki kerusakan yang lebih parah pada regulasi penyerapan besi dalam usus dan dapat timbul gejala-gejala hemokromatosis pada awal usia 20 tahun.Manifestasi klinis atau hemokromatosis herediter dapat digolongkan menjadi : Tahap awal Asthenia Artralgia Peningkatan serum transaminase

Tahap lanjut Hepatomegali Sirosis dan hepatoma Diabetes Artritis pada sendi MCP (metacarpal-phalanges) kedua dan ketiga Kardiomiopati Pigmentasi ImpotensiOleh sebab itu, pasien-pasien dengan diagnosis genotip hemokromatosis herediter harus dievaluasi kadar glukosa darah dan enzim hati secara berkala. Jika ditemukan adanya hepatomegali, kenaikan enzim hati atau serum feritin melebihi 1000 ug/L, maka terdapat indikasi biopsi hati untuk mengeksklusi adanya sirosis hepatis. Jika ditemukan adanya sirosis, pasien memerlukan skrining untuk karsinoma hepatoseluler secara berkala. Biopsi hatiBiopsi hati perlu dipertimbangkan apabila pasien memiliki peningkatan serum feritin, terutama dengan kadar saturasi transferin yang tinggi. Pola distribusi besi pada HH adalah lebih dominan pada periportal dan hepatositik dibandingkan pada sel-sel Kuppfer. Biopsi hati memperlihatkan konsentrasi zat besi dalam hepar dan untuk evaluasi semikuantitatif kelebihan besi. Hasil yang menunjukkan angka lebih besar dari 1,9 sangat mengarahkan pada HH. Biopsi hati kerap kali mendeteksi adanya lesi yang berkaitan seperti pada kondisi steatosis.Penanganan hemokromatosisVenaseksi Pasien-pasien dengan peningkatan serum feritin dan mutasi HFE C282Y +/+ atau C282Y+/H63D+ sebaiknya dilakukan venaseksi. Tujuan venaseksi adalah untuk mencapai dan mempertahankan serum feritin pada batas bawah normal, biasanya 50 ug/L. Hal ini dapat dicapai dengan menginisiasi 400-500 mL venaseksi setiap minggu kemudian dilanjutkan hingga mencapai kadar feritin yang diinginkan. Frekuensi atau volume venaseksi diturunkan bila kadar hemoglobin pasien tidak dapat dipertahankan dalam kadar normal atau pasien memiliki kesulitan dalam mentoleransi prosedur yang dijalankan. Sekali kadar feritin pasien mencapai kadar yang diinginkan, maka dapat dilakukan lebih jarang (setiap 3-6 bulan sekali).Selain pasien dengan hemokromatosis juvenil, venaseksi tidak disarankan untuk dilaksanakan pada anak dengan usia di bawah 18 tahun mengingat pentingnya kandungan besi pada masa anak-anak dan remaja. Darah dari pasien-pasien dengan hemokromatosis dapat digunakan oleh bank darah Selandia Baru bagi pasien yang memenuhi kriteria donor darah yang aman. Sebuah studi pada pasien-pasien dengan hemokromatosis yang melakukan venaseksi pada klinik rumah sakit menemukan bahwa 40% dari mereka memenuhi kriteria untuk donor darah.Harapan dari program venaseksiHarapan hidup kembali normal tanpa diabetes maupun sirosis dapat ditentukan pada saat diagnosis. Kemungkinan besar perbaikan : asthenia, pigmentasi kulit, enzim hati.Kemungkinan terjadi perbaikan : diabetes, fibrosis non-sirosis, artralgia.Tidak ada perbaikan : sirosis bersifat ireversibel. Karsinoma hepatoseluler tetap dapat timbul pada pasien sirosis meskipun kelebihan muatan besi membaik dengan venaseksi. Bila terdapat hasil positif C282Y proband, maka keluarga diindikasikan untuk melakukan skrining. C282Y homozigot berisiko tinggi terhadap timbulnya penyakit. Pasien-pasien heterozigot memiliki kemungkinan kecil untuk timbul penyakit namun dapat menurunkannya kepada anak-anak mereka. Kemungkinan heterozigot menikah dengan heterozigot lain adalah 10%, hal ini dikarenakan tingginya prevalensi dari mutasi gen HFE. Skrining fenotip sebaiknya dilakukan lebih dahulu atau berbarengan dengan tes genetik. Dietary issuesAlkohol (>60gr/hari) sudah terbukti memperberat kerusakan hati yang disebabkan oleh kelebihan muatan besi. Hindari konsumsi vitamin C saat mengkonsumsi makanan tinggi kandungan besi seperti daging merah. Meminum teh pada saat makan dapat bermanfaat mengingat phytates dalam teh dapat berikatan dengan besi. Aceruloplasminemia herediterAceruloplasminemia herediter (penyakit Wilson) merupakan suatu kelainan langka yang disebabkan oleh mutasi pada kromosom 3 yang menyebabkan hiperferitinemia serta kelebihan muatan tembaga. Aceruloplasminemia menyerupai HH karena bersifat keturunan dan dapat menyebabkan kelebihan muatan besi dan diabetes. Namun, hal ini berhubungan dengan kelainan neurologis seperti demensia dan ataksia serebelar yang tidak ditemukan pada HH. Aceruloplasminemia dapat dibedakan dengan HH melalui nilai serum saturasi transferin yang rendah dan konsentrasi serum ceruloplasmin yang tidak dapat terdeteksi. Kelebihan muatan besi sekunderKelebihan muatan besi sekunder akibat transfusi darah berulang atau kondisi hematologis seperti anemia sideroblastik biasanya dapat dibuktikan secara langsung dan tidak menimbulkan masalah diagnostik. Management is more difficult as venesection is not appropriate. Desferroxamine diberikan melalui infus subkutan 8-12 jam/hari untuk mengeliminasi kelebihan besi terutama pada pasien yang memerlukan transfusi terus-menerus seperti pasien thalasemia.

Porphyria cutanea tarda biasanya bermanifestasi klinis sebagai fotosensitivitas kutaneus dan kelebihan muatan besi hepar, diagnosis ditegakkan berdasarkan peningkatan ekskresi porfirin urin dan feses. Penanganan termasuk venaseksi dan hindari konsumsi alkohol, estrogen eksogen dan obat-obat tertentu.Nutrisi dengan kandungan besi berlebih sebagai penyebab sekunder kelebihan muatan besi secara klasik mengacu pada penduduk sub-sahara Afrika yang mengkonsumsi (who consume a traditional fermented beverage brewed in iron cans that is rich in iron). minuman berfermentasi tradisional yang diseduh dalam kaleng besi yang kaya akan kandungan besi. Kondisi ini berbeda dengan kelebihan muatan besi alkoholik dan HH berdasarkan histologis.

AlkoholSudah terbukti bahwa konsumsi alkohol secara reguler sangat berperan dalam kerusakan metabolisme besi yang normal pada manusia, yang mengakibatkan deposisi besi berlebih pada kurang lebih sepertiga pasien alkoholik. Mekanisme secara keseluruhan yang terlibat belum diketahui, namun, kemungkinan besar dua protein utama dalam metabolisme besi, yakni feritin dan transferin berperan besar dalam proses ini. (The elevation of serum ferritin caused by alcohol excess can occur without elevation of other liver enzymes often falls dramatically with abstinence from alcohol.)

Peningkatan feritin tanpa kelebihan muatan besiSteatohepatitis Peningkatan serum feritin dengan saturasi transferin normal sering ditemukan pada pasien dengan steatosis hepatis. Peningkatan feritin diduga disebabkan oleh kombinasi metabolisme glukosa, lipid, dan besi yang terganggu. Peningkatan serum feritin merefleksikan kelebihan muatan besi pada pasien-pasien yang telah melakukan diet diabetes secara tepat. (in whom it persists despite an appropriate (diabetic) diet).Hepatitis viralHepatitis akut sekunder akibat infeksi virus serta hepatitis A, B, C, EBV, dan CMV dapat menyebabkan peningkatan serum feritin yang mengindikasikan adanya inflamasi hati tetapi bukan karena kelebihan muatan besi. Infeksi hepatitis B atau C kronik secara klinis dapat bersifat ? dan harus diperiksa tes ? walaupun hanya terdapat gangguan minimal pada enzim liver pada kasus-kasus hyperferitinemia yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya.Kondisi inflamasi Pasien-pasien dengan penyakit inflamasi autoimun, seperti SLE dan arthritis reumatoid seringkali terdapat peningkatan serum feritin yang kemungkinan besar merefleksikan aktivitas penyakit, terutama pada kasus SLE. Pada pasien anemia, serum feritin tidak dapat dijadikan panduan status besi pasien. Reseptor transferin terlarut lebih dapat dijadikan sebagai panduan adanya defisiensi besi dibandingkan dengan serum feritin karena perannya yang bersifat sebagai reaktan fase akut. Masalahnya, reseptor transferin terlarut tidak tersedia dalam tes rutin.Infeksi aktif juga dapat berhubungan dengan peningkatan serum feritin tanpa adanya kelebihan muatan besi. Peningkatan CRP dan LED menjadi tanda kemungkinan terdapatnya inflamasi tersembunyi yang tidak diketahui. Latihan berat seperti lari ultramaraton dapat menyebabkan peningkatan serum feritin di antara reaktan-reaktan fase akut lainnya. Keganasan juga dapat menjadi penyebab penting reaksi fase akut tetapi lebih kecil kemungkinannya untuk bermanifestasi melalui peningkatan serum feritin saja tanpa tanda klinis lain atau hasil laboratorium yang abnormal.Serum feritin juga dapat meningkat pada kondisi tirotoksikosis.Hyperferitinemia dalam keluarga dan sindrom katarak merupakan suatu kelainan langka yang tidak berhubungan dengan kelebihan muatan besi. Anggota keluarga yang terkena memerlukan pengecekan oftalmologi dan pembersihan katarak.