hflkjl.doc

7/23/2019 hflkjl.doc

http://slidepdf.com/reader/full/hflkjldoc 1/13

Imunopatologi Alergi

Reaksi alergi terjadi melalui tahap-tahap aktivasi sel-sel imunokompeten, aktivasi sel-selstruktural, aktivasi dan recruitment sel-sel mast, eosinofil dan basofil, reaksi mediator dengantarget organ dan tahap timbulnya gejala. Alergen yang berhasil masuk tubuh akan diproses oleh APC. Peptida alergen yang dipresentasikan oleh APC menginduksi aktivasi Limfosit T. AktivasiLimfosit T oleh APC yang memproses alergen akan mengaktivasi Limfosit T! untuk memproduksi sitokin-sitokinnya." #ontrol specialized pattern recognition receptors (PRRs$ yaituToll-like receptors %TLR$ dari sel-sel dendritik %&Cs$ atas respons imun innate menentukanrespons imun adaptif T', Treg atau T!. Limfosit T' memproduksi (L-!, ()*-γ dan T*)-α,sedangkan Limfosit T! memproduksi (L-", (L-+, (L-, (L-, (L-', (L-'/, dan 01-C2).+

Limfosit T yang baru diaktifkan alergen akan berfenotip T!. Produksi sitokin T! terutama (L-" akan mensupresi perkembangan T' dan produksi sitokin T' terutama T*)-α akanmensupresi perkembangan T!.+, 3ila sitokin yang dihasilkan Limfosit T! berinteraksi denganLimfosit 3, maka Limfosit 3 akan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi (g4.

2itokin yang dihasilkan T! menstimulasi produksi sel mast, basofil dan eosinofil.

5

(nteraksiantara alergen, sel mast dan (g4 menghasilkan degranulasi sel mast. 6 &egranulasi sel mastmelepaskan mediator histamin. istamin yang dilepaskan sel mast ditangkap reseptor histamin ditarget organ. 3ila terjadi interaksi histamin dengan reseptornya pada target organ, maka reaksialergi akan terjadi. Reseptor '-histamin mempunyai peran yang lebih luas dalam prosesradang daripada sekedar mediator yang menyebabkan alergi.' Reseptor !-histamin mempunyai peran dalam terjadinya rasa gatal dan nyeri pada kulit serta peningkatan permeabilitas danvasodilatasi perifer, sedangkan reseptor /-histamin meningkatan pelepasan neurotransmitter seperti histamine, norepinephrine, asetilkolin, peptide dan +-hidroksitriptamin.

Gambar 1. Mekanisme alergi. Pada individu yang memiliki predisposisi alergi, paparan pertama alergen menimbulkanaktivasi sel-sel allergen-specific T helper 2 (TH2) dan sintesis IgE, yang dikenal sebagai sensitisasi alergi. Paparan alergenselanjutnya akan menimbulkan penarikan sel-sel inflamasi dan aktivasi serta pelepasan mediator-mediator, yang dapatmenimbulkan early (acute) allergic responses (EARs) dan late allergic responses (LARs). Pada EAR, dalam beberapa menitkontak dengan alergen, sel mast yang tersensitisasi IgE mengalami degranulasi, melepaskan mediator pre-formed dan

'



mediator nely synthesi!ed pada individu sensitif. Mediator-mediator tersebut meliputi histamin, leukotrien dan sitokin yangmeningkatkan permeabilitas vaskuler, kontraksi otot polos dan produksi mukus. Kemokin yang dilepas sel mast dan sel-sellain merekrut sel-sel inflamasi yang menyebabkan L!, yang ditandai dengan influks eosinofil dan sel-sel "#$. Pelepasaneosinofil menimbulkan pelepasan mediator pro-inflamasi, termasuk leukotrien-leukotrien dan protein-protein "asic (cationic

proteins, eosinophil pero#idase, ma$or "asic protein and eosinophil-deri%ed neuroto#in), dan mereka merupakan sumber dariinterleukin-% &IL-%', IL-(, IL-)% dan granulocyte&macrophage colony-stimulating factor. *europeptides juga berkonstribusipada patofisiologi simptom alergi. &+ikutip dari #aryloi /M dan 012arra , $33(. Potential role of interleukin-)3-sereting regulatory " ells in allergy and asthma. *ature !evies

Immunology (4 $5)-6%'

Perkembangan pencegahan alergi dan problemnya di masa kini.Anak yang menderita alergi 7ukup berat tidak dapat hidup dengan aman dan nyaman, karenaharus menjalani penghindaran alergen yang 7ukup menyulitkan. Penyebab ketidaknyamanan iniadalah karena penatalaksanaan alergi masih dititikberatkan pada konsep penghindaran faktor resiko. Program pen7egahan masih menghadapi banyak kendala dari berbagai faktor, misalnya8'. Alergen sudah mempengaruhi sistem imun sejak masa fetus. Pen7egahan primer di masa ini

masih sulit dilaksanakan dan kontroversial karena menyangkut rekayasa in-utero. !,'' 2elainitu kehamilan sendiri merupakan 9allergi7 phenomenon: %sistem imun dengan dominasi Th!$yang bertujuan menghindari penolakan fetus oleh sistem imun ibu.'!

!. 4liminasi alergen pada ibu hamil mempunyai efek yang tidak konsisten pada manifestasialergi anak di masa depan.'/,'" .

/. Program pen7egahan berupa imunoterapi yang diketahui dapat memperbaiki natural course

of disease alergi se7ara keseluruhan masih menghadapi kendala pada 9a77eptability: pasiendan hanya efektif pada aeroalergen.'+

". Regimen diet eliminasi hipoalergenik yang efektif untuk kepentingan penghindaran faktor resiko berbeda-beda tergantung pada ras, geografis, kebiasaan makan dan sebagainya.

Pemecahan problem pencegahan.;ntuk menghadapi berbagai masalah pada pen7egahan alergi, pengembangan terapi saat ini

diarahkan pada perbaikan homoestasis sistem biologis penderita alergi yang ditujukan padaimunomodulasi respon imun dengan menyeimbangkan respons imun Th' dan Th!, sehinggareaksi alergi dapat diperbaiki. Perkembangan ilmu dan tehnologi memungkinkanperubahan paradigma dari pencegahan alergi yang berupa penghindarandari faktor resiko ke arah induksi aktif toleransi imunologik. 3eberapapendekatan sebagai langkah pencegahan yang saat ini tengah dievaluasiadalah pemberian produk mikrobial melalui jalur oral maupun intranasal,pemberian alergen melalui jalur mukosa (misalnya imunoterapi sublingual),pemberian alergen bersama produk mikrobial dan pemberian alergenbersama anti IgE.3

Peran vaksinasi alergen (imunoterapi) dalam pemecahan problempencegahan.(munoterapi adalah suatu upaya yang mengusahakan perbaikan homoestasis sistem biologis penderita alergi yang ditujukan pada imunomodulasi respon imun dengan menyeimbangkanrespon imun Th' dan Th!. 1ekanisme imunoterapi bertitik tangkap pada sel T dengan 7aramenurunkan respons pembentukan (g4 terhadap rangsangan alergen. (munoterapi telahdigunakan dalam penyakit alergi lebih dari satu abad. Pada asma dan rinitis alergika yanggejalanya jelas di7etuskan oleh paparan aeroalergen menunjukkan hasil yang baik. <ika

!



digunakan pada pasien yang tepat, imunoterapi sangat efektif dan aman, tetapi harus tetapmemperhatikan adanya efek samping. 1asa depan imunoterapi lebih baik dengan adanya pengembangan ekstrak yang terstandardisasi dan penggunaan ekstrak rekombinan. #eduanyaakan memberikan pola keamanan yang lebih sempurna. 2eiring dengan itu, saat ini sedangdikembangkan ekstrak alergen yang bersifat lebih mengarah modulator imun dengan tujuan

pendekatan yang lebih umum untuk penderita yang sensitif terhadap alergen multiple. &alam program pen7egahan sekunder, penanganan dini alergi debu dengan program imunoterapidiketahui dapat memperbaiki natural course of disease alergi se7ara keseluruhan.' *amunefektivitas klinis dari imunoterapi tersebut masih terbatas pada symptom yang ditimbulkan olehalergen inhalan,'+ sedangkan untuk alergen makanan penderita alergi tetap harus menjalani dieteliminasi agar tidak kambuh.

Apa peran probiotik dalam pemecahan problem pencegahan ?Pemberian probiotik dalam pen7egahan alergi juga merupakan upaya perbaikan homoestasissistem biologis penderita yang ditujukan pada imunomodulasi respon imun denganmenyeimbangkan respon imun Th' dan Th!. Alergi merupakan bentuk 9Th!-disease: yang

upaya perbaikannya memerlukan pengembalian host pada kondisi 9Th'-Th!: yang seimbang.1engapa dalam konsep induksi aktif toleransi imunologis tersebut kita mengarah pada probiotik= 2ebab probiotik adalah f lora normal saluran cerna yang mampumengontrol keseimbangan mikroora usus dan menimbulkan efek !siologisyang menguntungkan kesehatan host. Probiotik juga memiliki kemampuan sebagaiaktivator yang kuat untuk sistem imun innate karena mempunyai molekul yang spesifik padadinding selnya. &alam mikrobiologi, molekul-molekul spesifik tersebut dikenal sebagai pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). 1olekul-molekul spesifik % PAMPs$ dikenalioleh reseptor-reseptor spesifik (specific pattern recognition receptors PRRs). 2alah satu PAMPsyang ada pada probiotik adalah lipoteichoic acid %LTA$. LTA merupakan molekul yang se7ara biologis aktif, merupakan karakteristik dari bakteri gram positif dan mempunyai dampak biologis

%misalnya dalam induksi produksi sitokin$ yang sama dengan LP2.'5,'6

T!Rs adalah PRRs(pattern recognition receptors$ mamalia yang berfungsi sebagai sinyal transdu7er yang berhubungan dengan C&-'" untuk membantu sel host mengenali patogen serta melakukaninisiasi kaskade sinyal. T!Rs juga membantu menjembatani sistem imunitas innate ke sistemadaptif dengan menginduksi berbagai molekul efektor dan ko-stimulator.',! 2emua TLRsmempunyai struktur yang sama dan mempunyai karakter menyalurkan sinyal melalui *)-κ 3,AP-', dan 1AP kinases. 4fektor hilir dari beberapa TLR, misalnya TLR! dan TLR", adalahadapter protein 1y&66 yang berinteraksi dengan reseptor transmembran melalui domain C-terminal T(R. 1y&66 merekrut "er#Thr kinase $RA% ($!-&R associated kinase) untuk membentuk kompleks reseptor. (RA# berhubungan dengan molekul adapter T' receptor

associated factor (TRA). TRA) selanjutnya mengaktivasi 1AP/# family member *(# ('-

k*-inducing kinase) yang akan mengaktivasi '-k* inhi+itor kinases ($%%s). &egradasi '-k*inhi+itor $-k* melepaskan *)-k3 yang segera translokasi ke nukleus untuk menginduksiekspresi gen yang sesuai.',!

Pada tingkat molekul, sistem imun innate dipusatkan pada aktivasi dari *)-κ 3, yangmempunyai kemampuan menginduksi transkripsi dari beberapa sitokin proinflamasi dalammerespon stimulasi oleh mikroba. &alam perannya membantu menjembatani sistem imunitasinnate ke sistem adaptif TLR, mampu menginduksi respons imun baik ke arah T' maupun Treg.TLR-! dan TLR-" diketahui mempunyai peran penting dalam polarisasi respons imun oleh

/



paparan mikroba.!',!! <adi konsep probiotik pada pen7egahan alergi didasari pada induksi aktif dari respon imunologik yang dimulai dari sistim imun innate dan mengarahpada pengembalian host pada kondisi 9Th'-Th!: yang seimbang.

Amankah pemakaian probiotik pada manusia ?

Probiotik adalah mikroba dari golongan 3akteri Asam Laktat yang bekerjamempertahankan kesehatan host. "erdapat lebih dari #$$ spesies dan lebihdari #$ milyar bakteri dalam usus manusia. %akteri pada saluran cernamanusia dapat dibagi menjadi & kelompok yaitu bakteri yang berguna(useful) dan yang berbahaya (harmful).&3 Probiotik adalah mikroba yang berguna(useful) dari golongan 3akteri Asam Laktat yang mempunyai sejarah panjang dalam biotehnologi, khususnya pada produksi, penyimpanan, penggabungan dalam makanan, dan proses fermentasi. 3eberapa efek untuk peningkatan kesehatan sering dilaporkan padamanusia.!",!+ 'e!nisi probiotik dalam perkembangannya diperluas menjadibakteria hidup atau bakteria campuran yang memiliki efek menguntungkanpada saluran cerna dan saluran nafas host melalui kemampuannya

memperbaiki keseimbangan mikroora usus. ee et al. dan alminen et al.mende!nisikan probiotik lebih luas lagi, yaitu bakteria yang bekerjamempertahankan kesehatan host.&*,&+

"



Gambar 2 : Sinyal TLR 2 dan TLR 4. Toll-li'e receptors (TLRs) membantu menjembatani sistem imunitas innate ke sistemadaptif. TLRs adalah RRs (pattern recognition receptors' mamalia yang berfungsi sebagai cluster of differentiation (*)-+associated signal transducers, yang membantu sel untuk mengenali patogen serta melakukan inisiasi kaskade sinyal. "L!s

juga membantu menjembatani sistem imunitas innate ke sistem adaptif dengan menginduksi berbagai molekul efektor dan ko-stimulator. Efektor hilir dari "L!$ dan "L!7 adalah adapter protein My+66 yang berinteraksi dengan reseptor transmembranmelalui domain /-terminal "I!. My+66 merekrut er&Thr 'inase RA/ (L-+R associated 'inase) untuk membentuk kompleksreseptor. I!K berhubungan dengan adapter moleule T01 receptor associated factor (TRA1). "!89, selanjutnyamengaktivasi MP%K family member *IK (01-'3-inducing 'inase) yang akan mengaktivasi 01-'3 inhi"itor 'inases (//s).+egradasi 01-'3 inhi"itor -'3 melepaskan *8-k: yang segera translokasi ke nukleus untuk menginduksi ekspresi gen yang

sesuai. &+ikutip dari ; "akeda dan kira, $337. <eminars in Immunology )9 ; %=>'

ikroba telah dapat dikatakan sebagai probiotik bila memiliki -kemampuan melekat pada jaringan epitel host bertahan dari asam danmampu mentoleransi empedu melakukan eliminasi patogen mengurangi

perlekatan patogen memproduksi- asam, hidrogen peroksida, dan antagonisbakteriosin untuk pertumbuhan patogen aman, tak bersifat patogenik tidakkarsinogenik serta memperbaiki mikroora usus.&/

+



Gambar 3. Hubungan antara probiotik dengan TLR dan stimulasi respons imun . Molekul biologis aktif probiotik berupa

peptidoglyan dan teichoic acid merupakan pathogen-associated molecular patterns (A4s' akan dikenali RRs (pattern

recognition receptors' dalam hal ini "L!$ dan "L!7. "L!$ dan "L!7 akan menginduksi transkripsi dari beberapa sitokin

proinflamasi dalam merespon stimulasi oleh probiotik yang berfungsi membantu menjembatani sistem imunitas innate ke sistem

adaptif dengan menginduksi berbagai molekul efektor dan ko-stimulator. &+ikutip dari ; <aito ", $337 <eletion of useful probioti lati aid bateria

from theLatobaillus aidophilus group and their appliations to funtional foods nimal <i ?4 5(; )=)%'

1ekanisme kompetisi dan antagonisme diantara bakteri saluran 7erna juga mampu

mempertahankan keseimbangan ekologis dengan men7egah pertumbuhan berlebihan darimasing-masing spesies penghuninya. #ompetisi dari reseptor adhesi, kompetisi makanan, dan produksi senya>a inhibitor %antagonis$ juga merupakan mekanisme yang menghalangi berlebihnya kolonisasi dan pertumbuhan bakteri. 2enya>a inhibitor %antagonis$ tersebut antaralain adalah8 asam lemak organik, hidrogen peroksida, asam laktat, antibiotik, en?im-en?im, dan bakteriosin. Produksi asam laktat oleh !acto+acillus menghasilkan p rendah dan menghambat pertumbuhan bakteri patogen.



Tabel 1. Penelitian-penelitian terbaru pada manusia tentang eek probiotik pada

penurunan reaksi alergi.

!o. Peneliti "udul Publikasi dan !ama

"urnal

#asil Penelitian

1. @iljanen etal, !".

Probioti7s in the treatment of atopi7e7?emadermatitis syndrome in infants8 adouble-blind pla7ebo-7ontrolled trial.Allergy$ 1%& 1-'

Pemberian probiotik L00 pada penderita&A, menurunkan gejala klinik %2CBRA&$

. Rosenveldtetal, !".

4ffe7t of probioti7 La7toba7illus strains in7hildren >ith atopi7 dermatitis. " Allergy

lin Immunol* 111$ +,-'

Pemberian probiotik L00 pada anak &A,menurunkan gejala klinik %2CBRA&, dsb

+. ang et al,!".

Treatment of perennial allergi7 rhinitis>ith la7ti7 a7id ba7teria.Pediatr Allergy

Immunol &1'&1'1',.

Pemberian probiotik L para7asei %LP-//$ pada penderita Rhinitis Allergi7a,menurunkan gejala klinik.

/. Pohjavouri4, et al.!".

La7toba7illus 00 in in7reasing ()*-g produ7tion in infants >ith 7o>Ds milkallergy. " Allergy lin Immunol *

11/&1+1-0

Pemberian probiotik L00 pada anak Alergi2usu 2api, meningkatkan kadar ()*-γ .

'. art et al,!". 1odulation of human dendriti7 7ell phenotype and fun7tion by probioti7 ba7teria ut$ '+$10%-.

Pemberian @2LE/ %" la7toba7illi, / bifidoba7teria, dan ' strepto7o77al strains$ pada sel kultur %dari usus manusia$meningkatkan (L-', menurunkan (L-'! dan()*-γ

0. @iljanenetal, !+.

Probioti7 efe7ts on fae7al inflammatorymarkers and on fae7al (gA in food allergi7atopi7 e7?ema dermatitis syndromeinfants.Pediatr Allergy Immunol & 10&

0'21

Pemberian probiotik L00 pada anak Alergi2usu 2api, meningkatkan kadar (gA fe7al.

2. 1ohamad?adeh 1,!+

La7toba7illi a7tivate human dendriti7 7ellsthat ske> T 7ells to>ard T helper ' polari?ation. P!A3$ & ,,%-,,'

Pemberian probiotikLa7toba7illusmeningkatkan kadar ()*γ , (L-'!, (L-'.

,. @iljanenetal, !+. (ndu7tion of inflammation as a possibleme7hanism of probioti7 effe7t in atopi7e7?ema-dermatitis syndrome. " Allergy

lin Immunol* 11'$ 1'/-

Pemberian probiotik L00 pada anak Alergi2usu 2api, meningkatkan kadar (L-, (L-'dan 4-sele7tine

Apakah manaat probiotik dalam menurunkan reaksi alergi sudah ditun4ang oleh

Evidence Base Medicine (5edokteran 6erbasis 6ukti ) yang memadai?

2yarat dari terapi medis, termasuk terhadap penyakit alergi, adalah dapatnya terapi itu dievaluasise7ara sistematik menggunakan metode evaluasi yang tidak bias, universal, diperoleh melaluimetode penelitian ilmiah yang baku, tidak bertentangan dengan pandangan masyarakat ilmu>an

dan senantiasa terbuka untuk diuji kebenarannya. ;ntuk itu digunakan pendekatan terapi melalui#edokteran 3erbasis 3ukti % ,idence *ased Medicine$ berupa uji-uji klinik.!

Pada uji klinik terhadap probiotik %yang terbaru ditampilkan pada Tabel '$ telah dibuktikan bah>a probiotik dapat menurunkan gejala alergi yang berhubungan dengan dermatitis atopik danalergi makanan, /,/' men7egah penyakit atopik dini pada anak dengan resiko tinggi alergi, /!

men7egah dermatitis atopik pada ! tahun pertama kehidupan anak,// memodifikasi mikrobiatausus anak atopi sehingga mampu men7egah reaksi alergi,/ pada penderita dermatitis atopik menurunkan gejala klinik,/",/+,/ pada penderita Rinitis Alergika, menurunkan gejala klinik,/

5



pada anak Alergi 2usu 2api meningkatkan kadar ()*-γ , (L-, (L-', kadar (gA fe7al dan 4-sele7tine,/5,/6,/ dan pada penderita atopik mampu meningkatkan kadar (L-', menurunkan kadar (L-'! dan ()*-γ."

Apakah mekanisme probiotik dalam penurunan reaksi alergi sudah 4elas diketahui ?

1anfaat pendekatan terapi alergi melalui #edokteran 3erbasis 3ukti telah diakui, namun tidak dapat disangkal bah>a masih banyak yang mengkha>atirkan kredibilitas epistemologinya.3aku emas dari #edokteran 3erbasis 3ukti adalah randomised controlled clinical trial (RCT)yang dianggap benar, memuaskan dengan +linding yang memadai.!

Tabel . Penelitian-penelitan terbaru pada he7an coba tentang mekanisme probiotik

dalam penurunan reaksi alergi.

!o. Peneliti "udul Publikasi dan !ama "urnal #asil Penelitian

1. @on dereid T,!'

(ndu7tion by a La7ti7 A7id 3a7terium of aPopulation of C&"' T Cells >ith Lo>Proliferative Capa7ity That Produ7eTransforming 0ro>th )a7tor b and(nterleukin-'. lin 8iagn 9ab Immunol ,$

0'-2%1

Pemberian probiotik pada men7it 3AL37meningkatkan ()*γ , (L-'!, T0)-β dan

(L-', serta menurunkan (L-" dan (L-+

. Prioult et al,!/

2timulation of (nterleukin ' Produ7tion byA7idi7 3-la7toglobullin-&erived Peptideydroli?ed >ith La7toba7illus para7asei *CC!"' Peptidases. Clin &iagn Lab(mmunol '', !-5'

!acto+acillus paracasei %*CC !"'$, !acto+acillus ohnsonii %*CC +//$ and *ifido+acterium lactis 3b'! %*CC /!$ padamen7it yang disensitisai 3L0, menurunkan(g4, (g0' dan (g0!a

+. 1atsugu7hi,!/

Lipotei7hoi7 A7ids from !acto+acillus2trains 4li7it 2trong Tumor *e7rosis )a7torAlpha-(ndu7ing A7tivities in 1a7rophagesthrough Toll-Like Re7eptor !. lin 8iagn

9ab Immunol 1%$ '-00

TLR! berperan dalam aktivasi *)κ 3oleh !acto+acillus .

/. (liev (&,!".

2trong immunostimulation in murine immune7ells by !acto+acillus rhamnosus 00 &*A7ontaining noveloligodeoFynu7leotide pattern. ellular :icrobiology& 1-1

Pemberian probiotik L00 motifTTTC0TTT oligodeoFy- nu7leotida%B&*$ '/+ meningkatkan mR*A (L-'!dan mR*A ()*Gγ

'. 1eHnard,!"

La7ti7 a7id ba7teria se7rete metabolitesretaining anti-inflammatory properties afterintestinal transport. ut *'+&,1,,.

Probiotik menurunkan kemampuanagonist TLR dalam aktivasi *)κ 3

0. 3ashir,!".

Toll-Like Re7eptor " 2ignaling by (ntestinal1i7robes (nfluen7es 2us7eptibility to )oodAllergy " Immunol.$ 12& 02,0,2.

&efisiensi TLR" pada men7itmenyebabkan peningkatan (g4, danreaksi anafilaktik sedangkan ()*-γ menurun dalam merespon alergen Ara h '

%P*$ dibandingkan pada TLR" normal.Pemberian antibioti7 pada men7itmenyebabkan peningkatan (g4, danreaksi anafilaktik sedangkan ()*-γ menurun dalam merespon alergen Ara h '%P*$ dibandingkan dengan yang takdiberi, baik pada TLR" normal maupunmutant atau defisien.

*amun peran RCT dalam #edokteran 3erbasis 3ukti menimbulkan kontroversi dalam beberapa

6



hal antara lain RCT %hampir semuanya$ merupakan solusi dari metodologi ke epistemologi klinik yang tak menghasilkan informasi eksplanasi dan hubungan sebab akibat. &iakui bah>a padaumumnya RCT telah memberikan yang benar, diper7aya dan digunakan se7ara luas di risetklinik.! Pemakaian probiotik dalam terapi alergi selalu disertai oleh pertanyaan bagaimanamekanisme kerjanya dan di mana organ targetnya= alaupun beberapa uji klinik menunjukkan

dampak yang bermakna pada penurunan reaksi alergi, namun banyak praktisi klinis yang belummantap dengan mekanisme kerjanya. 2ejauh ini beberapa penelitian biomolekuler mengenai probiotik yang berusaha mengetahui mekanisme kerja probiotik menunjukkan bah>a terdapatkemampuan probiotik 7ukup beragam dalam modulasi respons imun, namun sayangnya karena problem etik, banyak penelitian yang hanya dapat dilaksanakan pada he>an 7oba %Tabel !$.

Tabel +. 5aitan teori imunologi dan akta empirik tentang mekanisme probiotik dalam

penurunan reaksi alergi.

Tahap dalam

reaksi alergi

Teori imunologi ;akta hasil penelitian mengenai probiotik

Tahap aktivasi

sel-sel

imunokompeten

(AP$ 8$ 3el T!aive)

• 2istem imun innatedipusatkan pada aktivasi *)-κ 3, %Ihang dan 0hosh,!'$.

• TLR! dan TLR " berperandalam aktivasi *)κ 3.%1eans, !',1atsugu7hi,!/ $

• TLR ! dan " berperan dalam peningkatan ()*-γ serta penurunan (L-", (L'/ daneosinofil. %Revets et al,!+$

• Probiotik menurunkan kemampuan agonist TLRdalam aktivasi *)κ 3 %1eHnard, !"$

• TLR! berperan dalam aktivasi *)κ 3 oleh !acto+acillus %1atsugu7hi, !/$

Tahap aktivasi

sel-sel

struktural.(Th1$Th dan

Treg.)

• ampir semua TLRmengontrol induksi respons

imun ke arah T'.%1iettinen, !J 1ur7h,!J Aderem et al, !$.

• 2ebagian besar TLRmengontrol aktivasiLimfosit T'. %1atsugu7hi,!/$.

• TLR-! mampu mengontrolaktivasi Limfosit T!.%;metsu et al, !!J 3aldiniet al 'J 4der et al !"$

• TLR-" mengontroloptimalisasi aktivasi

Limfosit T!.%&abbagh,!/$.

• TLR-" mampu mengaktivasiLimfosit T' dan Treg.%&ra7henberg, !/J1othes, !/$.

• Probiotik menginduksi Limfosit T' %0hosh et al.,!"J 27hon,''J Lambre7ht, '6J 1atsu?aki,

!$.• Probiotik menginduksi Limfosit Treg %von der eid,

!'J Prioult, !/J 1ur7h,!J *e>berry, 'J(solauri,!$.

• Probiotik menginduksi Limfosit T' dan Treg melaluireseptor di APC. %art, !"J Christensen, !!J1iettinen,'6J 1atsugu7hi, !/J 1iettinen, !J1ur7h, !J Aderem et al, !$.

• Probiotik meningkatkan ()*γ , (L-'!, T0)-β dan (L-', serta menurunkan (L-" dan (L-+ %@on der eid T,!'$

• !acto+acillus paracasei %*CC !"'$, !acto+acillus

ohnsonii %*CC +//$ and *ifido+acterium lactis 3b'!

%*CC /!$ pada men7it yang disensitisasi 3L0,menurunkan (g4, (g0' dan (g0!a %Prioult et al,!/$

• Probiotik L00 motif TTTC0TTT oligodeoFy-nu7leotida %B&*$ '/+ meningkatkan mR*A (L-'!dan mR*A ()*Gγ %(liev (&, !"$



Pertanyaan mengenai mekanisme dan hubungan sebab akibat dalam kaitan terapi alergi dengan probiotik sebagian dapat dija>ab melalui ekstrapolasi dan sintesis dari fakta-fakta ilmiah yangtelah dihasilkan oleh penelitian sebelumnya. Langkah ini tentu tak akan benar-benar memuaskan,namun akan membantu dalam mengatasi problem yang berkaitan dengan dampak terapi. &ariekstrapolasi dan sintesis atas fakta-fakta ilmiah yang telah dihasilkan oleh penelitian

sebelumnya, baik pada manusia maupun he>an, menunjukkan bah>a pemberian probiotik dapatmenurunkan reaksi alergi melalui aktivasi TLR! dan TLR" %0ambar "$, dan respon imun adaptif yang diaktifkan TLR! otonom dari regulasi Treg, sedangkan yang diaktifkan TLR" tidak.

Apakah probiotik dapat berperan pada pencegahan dini?

Perkembangan sistem imun etus.

Pen7egahan primer adalah pen7egahan yang dimulai sejak masa fetus. Bleh karena itu pen7egahan primer sangat terkait dengan perkembangan sistem imun in-utero. arus dipahami bah>a suatu kehamilan bisa berlangsung apabila fetus dan plasenta mampu mengatasi penolakandari aktivitas Th' sistem imun ibu dengan memproduksi sitokin Th!. #onsekuensi dari aktivitas

proteksi ini adalah sistem imun fetus menjadi lebih dominan ke Th!. 2itokin-sitokin Th! beradadi plasenta bersama dengan (g4 maternal dan alergen yang telah men7apai 7airan amnion melaluisirkulasi maternal. 2ebagai konsekuensi ditelannya amnion yang mengandung alergen itu olehfetus % fetal s/allo/ing) maka terjadilah priming ini sistem imun saluran 7erna fetus yangmenghasilkan sensitisasi alergi untuk pertama kalinya."',"!,"/

Gambar . !erkembangan sistem imun "etus. #$%. Konsekuensi dari aktivitas proteksi fetus menghadapi penolakan sistemimun ibu adalah sistem imun fetus menjadi dominan "h$ &dominasi produksi IL-7 dan )%' dan "reg &produksi IL-)3 dan "28-

'. #&%. <ebagai konsekuensi fetal salloing alergen dari airan amnion maka terjadilah priming sistem imun saluran erna

fetus yang menghasilkan sensitisasi alergi untuk pertama kalinya. %&ikutip dari arner <B, !". The early life origins of asthma and relatedallergi7 disorders. A fo7us on the >ay the disease evolves in early life. Ar7h &is ChildJ 685K'!$

Pada fetus usia '! minggu, produk antibodi asli fetus hanyalah sejumlah ke7il (g1 %' daride>asa$ serta sedikit (gA, (g&, dan (g4. 1engenai (g4, diketahui bah>a sintesis (g4 sudahdapat diinduksi pada fetus melalui alergen yang dikonsumsi ibunya. 2ementara itu APC, sel T,dan sel 3 saluran 7erna mengalami maturitas pada ' minggu usia fetus.'',""

'

A 6



Penelitian probiotik untuk pencegahan dini alergi

asil penelitian menunjukkan bah>a faktor-faktor in-utero yaitu keberadaan (g0 maternal,sC&'" %soluble C&'"$, dan kemampuan fetus menghasilkan ()*-γ akan menseimbangkanrespons imun fetus dari didominasi Th! menjadi Th'-Th! yang seimbang."" 2ebagai molekul

PAMPs, sC&'" akan dikenali oleh TLR" di sel &C yang selanjutnya akan mengaktivasi LimfositTh' dan Treg.;ji klinik probiotik %La7toba7illus 00 vs plasebo$ telah dilakukan pada ibu hamil dan

menyusui. asil penelitian menunjukkan bah>a pada usia ! dan " tahun, bayi dari ibu yangmenerima probiotik lebih sedikit yang menderita dermatitis alergi dibandingkan dengan yangmenerima plasebo, namun kedua kelompok tersebut tidak menunjukkan perbedaan dalamsensitisasi alergi yang di7erminkan oleh kadar (g4 total dan hasil uji kulit. "+ Penelitian ini dan penelitian sebelumnya menunjukkan bah>a pada ibu yang menerima probiotik, efek dini yangutama bukanlah terjadinya supresi Th' namun lebih mengarah pada aktivasi Treg dengan efek bukan hanya sebagai regulator Th' tetapi juga regulator Th!, dengan hasil ter7apainyahomeostasis Th'-Th!./!,"+,"

<ingkasanAlergi merupakan bentuk 9Th!-disease: yang upaya perbaikannya memerlukan pengembalian penderita pada kondisi 9Th'-Th!: yang seimbang. Perkembangan ilmu dan teknologimemungkinkan perubahan paradigma pencegahan alergi dari paradigmapenghindaran faktor resiko menjadi paradigma induksi aktif toleransiimunologik. 0 onsep probiotik pada pen7egahan alergi didasari pada induksi aktif responimunologik menuju keseimbangan 9Th'-Th!:. Pada uji klinik, probiotik dibuktikan dapatmenurunkan gejala alergi yang berhubungan dengan dermatitis atopik dan alergi makanan.#elemahan uji klinik adalah ketidakmampuannya dalam menghasilkan informasi mengenaimekanisme dan hubungan sebab akibat. 4kstrapolasi dan sintesis atas fakta-fakta ilmiah yang

telah dihasilkan oleh uji klinik dan penelitian mekanisme probiotik pada he>an 7obamenunjukkan bah>a probiotik dapat menurunkan reaksi alergi melalui aktivasi TLR! dan TLR".Penelitian probiotik pada ibu hamil menunjukkan bah>a efek dini probiotik pada sistem imunibu bukanlah pada supresi Th' tetapi pada aktivasi Tregulator yang berfungsi menjagahomeostasis Th'-Th!, sehingga kelangsungan kehamilan tidak terganggu.

<eerensi.

1. olt, P0, <ones CA, ! The development of the immune system during pregnan7y. AllergyJ ++8 66-52. 2tra7han &P, '". (s allergi7 disease programmed in early life= Clin 4Fp AllergyJ!"8/-+

3. ahn ;, *i7kel R, (lli 2, Lau 2, 0ruMber C, amelmann 4, !". 2trategies for early prevention of allergi7disorders. Clin 4Fp All RevJ "8'"K'

4. #apsenberg 1L, !/. &endriti7-7ell Control of Pathogen-driven T-7ell Polari?ation. *ature Revie>s(mmunology, /,6"-/.

5. Bettgen C, 0eha R2, !/. Regulation and biology of (mmunoglobulin 4. Pe. (n 8 Leung &N1, 2ampsonA, 0eha R2, 2?efler 2< eds. Pediatri7 Allergy. Prin7iple and pra7ti7e. 'st ed.2t.LouisJ 1osby8 /-+.

6. 3ashir, !".Toll-Like Re7eptor " 2ignaling by (ntestinal 1i7robes (nfluen7es 2us7eptibility to )oodAllergy. < (mmunolJ '5!8 56K65.

''



7. 3orish L, !/. Allergi7 rhinitis8 2ystemi7 inflammation and impli7ations for management. < Allergy Clin(mmunolJ''!,'!'-/'.

8. Ash7roft R4, !". Current epistemologi7al problem in eviden7e based medi7ine. < 1ed 4thi7sJ/8 '/'-+.9. Roe7ken 1, 0revers 0, 3urgdorf , !/. Allergen. (n 8 Roe7ken 1, 0revers 0, 3urgdorf eds.

Allergi7 &issease 'th ed. *e> Nork J 0eorg Thieme @erlag. /"-"/.10. Togias A, !/. '-Re7eptors8 Lo7ali?ation and role in air>ay physiology and in immune fun7tions.<

Allergy Clin (mmunol . ''!,2-6.11. 3ousOuet <, ejjaoui A, Clau?el A1, 0uerin 3, &hivert , 2kassa-3ro7iek et al, '66. 2pe7ifi7

immunotherapy >ith a standardi?ed &ermatophagoides pteronyssinus eFtra7t. ((.Predi7tion of effi7a7yimmunotherapy. < Allergy Clin (mmunolJ !85'.

12. &abbagh #, &ahl 14, 2tepi7k-3i7k P, Le>is &3, !!. Toll Like Re7eptor " is ReOuired for Bptimal&evelopment of Th! (mmune Responses8 Role of &endriti7 Cells. < (mmunolJ '68 "+!"-/.

13. 0ore C, Custovi7A, !". Can >e prevent allergy= Allergy8 +8 '+'K''14. &ra7henberg #<, ei?kill 1, ;rban 4, oronie7ki 2R, !/. 4ffi7a7y and tolerability of short-term

spe7ifi7 immunotherapy >ith pollen allergoids adjuvanted by monophosphoryl lipid A %1PL$ for 7hildrenand adoles7en7ts. Allergol (mmunopathol %1adr$J/68 6''-

15. )re> A<. !/ (mmunotherapy of allergi7 disease. < Allergy Clin (mmunolJ'''825'!-16. 4der , !". Toll-like re7eptor ! as a majorgene for asthma in 7hildren of 4uropean farmers. 0. Allergy.

Clin. $mmunol . ''/8"6!K"66.17. <rvelinen A, 1iettinen 1, !'. Q3akteerirakenteiden aiheuttama akuutti tulehdusvaste,Q 1uodecim, ,

!'+-!!!18. 1iettinen 1, 2areneva T, <ulkunen (, 1atikainen 2, !'. ()*s a7tivate toll-like re7eptor gene eFpression

in viral infe7tions. 0enes (mmun !8 /"-/++.19. Ihang 0, 0hosh 2, !'. Toll-like re7eptor-mediated *)-kappa3 a7tivation8 a phylogeneti7ally7onserved

paradigm in innate immunity. < Clin (nvest '58 '/-'.20. )uller R, ''. Probioti7s in human medi7ine. 2ut /!, "/K""!.21. (>asaki A, 1ed?hitov R, !". Toll-like re7eptor 7ontrol of the adaptive immune responses. *ature

(mmunolJ+%'$8 65-+.22. 2upajatura @, ;shio , *akao A, Akira 2, Bkumura #, Ra C, Bga>a , !!. &ifferential responses of

mast 7ell Toll-Like re7eptor ! and " in allergy and innate immunity. < Clin. (nvest, ', '/+'-23. (solauri 4, !'. Probioti7s in the prevention and treatment of allergi7 disease. Pediatr Allergy (mmunol, '!

%suppl '"$8 +-+24. Perdign 0, )uller R, Raya R, !'. La7ti7 a7id ba7teria and their effe7t on the immune system.Curr.

(ssues (ntest. 1i7robiol. !8!5-"!.25. Perdign 0, 1edina 1, @intini 4, @alde? <C, !. (ntestinal path>ay of internalisation ofla7ti7 a7id

ba7teria and gut mu7osal immunostimulation. (nt. <. (mmunopath. Pharma7ol. '/8'"'-'+.26. Lee N#, *omoto #, 2alminen 2, 0orba7h 2L. '. 3and+ook of Pro+iotics. <ohn iley S 2ons, *e>

Nork.27. 2alminen 2, Bu>ehand A, 3enno N, Lee N#. '. Probioti7s8 ho> should they be defined=Trends in

ood "cience and Technology ', '5K''.28. Bu>ehand AC, 2alminen 2, (solauri 4. !!. Probioti7s8 anovervie> of benefi7ial effe7ts. Antonie 4an

!eeu/enhoek 6!, !5K!629. Ash7roft R4, !". Current epistemologi7al problem in eviden7e based medi7ine. < 1ed 4thi7sJ/8 '/'-+.30. (solauri 4, Arvola T, 2tas N, 1oilanen 4, 2alminen 2, !. Probioti7s in the management of atopi7

e7?ema. Clin 4Fp AllergyJ/8'"-'31. Rosenveldt @, 3enfeldt 4, *ielsen 2&, 1i7haelsen #), <eppesen &L, @alerius *, Paerregaard A, !".

4ffe7t of probioti7 La7toba7illus strains in 7hildren >ith atopi7 dermatitis. < Allergy Clin (mmunolJ ''',/6-+32. #alliomaki 1, 2alminen 2, Arvilonni ,!'. Probioti7s in primary prevention of atopi7 disease8 a

randomised pla7ebo 7ontrolled trial. Lan7et J/+58'5K.33. Rautava 2, #alliomaki 1, (solauri 4, !! Probioti7s during pregnan7y and breast-feeding might 7onfer

immunomodulatory prote7tion against atopi7 disease in the infant. < Allergy Clin (mmunol J'8''-!'34. @iljanen 1, 2avilahti 4, aahtela T, <untunen-3a7kman #, #orpela R, PoussaT, Tuure T, #uitunen 1,

!". Probioti7s in the treatment of atopi7 e7?emadermatitis syndrome in infants8 a double-blind pla7ebo-7ontrolled trial. Allergy, ', '-+

'!



35. 1atsugu7hi, !/. Lipotei7hoi7 A7ids from !acto+acillus 2trains 4li7it 2trong Tumor *e7rosis )a7tor Alpha-(ndu7ing A7tivities in 1a7rophages through Toll-Like Re7eptor !. Clin &iagn Lab (mmunol ',!+-

36. ang 1), Lin C, ang NN, su C, !". Treatment of perennial allergi7 rhinitis >ith la7ti7 a7id ba7teria.Ped Allergy (mmunol8'+8'+!K'+6.

37. Pohjavouri 4, @iljanen 1, #orpella R, #uitunen 1, Tittanen 1, @aarala U, 2ahvilahti 4, !".La7toba7illus 00 in in7reasing ()*-g produ7tion in infants >ith 7o>Ds milk allergy. < Allergy Clin(mmunolJ''"8'/'-

38. @iljanen 1, #uitunen 1, aahtela T, <untunen-3a7kman #,#orpela R, 2avilahti 4, !+. Probioti7 e.e7tson fae7al in.ammatorymarkers and on fae7al (gA in food allergi7 atopi7 e7?emadermatitissyndromeinfants.Pediatr Allergy (mmunol 8 '8 +K5'

39. @iljanen 1, 2avilahti 4, aahtela T, <untunen-3a7kman #, #orpela R, PoussaT, Tuure T, #uitunen 1,!". Probioti7s in the treatment of atopi7 e7?emadermatitis syndrome in infants8 a double-blind pla7ebo-7ontrolled trial. Allergy, ', '-+

40. art AL, Lammers A, 3rigidi P, @itali 3, Ri??ello ), 0ion7hetti P, Campieri 1, #amm 1A, #night 2C,2tagg A<, !". 1odulation of human dendriti7 7ell phenotype and fun7tion by probioti7 ba7teria 0ut ,+/,'!-.

41. egmann T, Lin , 0uilbert L, '/. 3i-dire7tional 7ytokine intera7tions in the maternal fetalrelationship8is su77essful pregnan7y a Th-!-likephenomenon= (mmunol TodayJ'"8/+/K.

42. Raghupathy R, '5. Th-'-type immunity is in7ompatible >ith su77essful pregnan7y. (mmunol TodayJ43. arner <B, !". The early life origins of asthma and related allergi7 disorders. A fo7us on the >ay the

disease evolves in early life. Ar7h &is ChildJ685K'!.44. <ones CA, ollo>ay <A, Popple>ell 4<, !. Redu7ed soluble C&'" levels in amnioti7 fluid and breast

milk are asso7iated >ith the subseOuent development of atopy, e7?ema or both. < Allergy Clin(mmunolJ'86+6K.

45. #alliomaki 1, 2alminen 2, Poussa T, Arvilommi , (solauri 4, !/. Probioti7s and prevention ofatopi7disease8 "-year follo>-up of a randomised pla7ebo7ontrolled trial. Lan7et J/'8'6K'65'.

46. Revets , Pynaert 0, 0rooten <, &e 3aetselier P, !+. Lipoprotein (, a TLR!" Ligand1odulates Th!-&riven Allergi7 (mmune Responses. < $mmunol , '5"8 '5K''/.

'/

hflkjl.doc

Documents