```Pokok Bahasan : Hematopoetic systemCara belajar: Diktat ajar PATingkat kerumitan: high priorityTingkat yang diberikan: s1 kedokteranSistem pembelajaran: ppt dan diktat Ref. utama: Pathologic basis of disease ed 8th. pg 589-637.TIPS: 1. Sudah memahami anatomi dan histologi KGB, buku Johannes Halim 2. Buka website cari gambar.

A.Pendahuluan Hemopoetic system terdiri dari 2 sub divisi yaitu myeloid dan lymphoid. Yang termasuk divisi myeloid ialah jaringan Sum-sum tulang dan isinya sedangkan limfoid ; organ spleen, thymus dan KGB.Pembahasan kanker yang terjadi pada sum2 tulang terkait pembahasan leukemia sedangkan pada limfoid adalah limfoma/ (limfoma maligna) dan langerhans sel histiositosis /LCH. B.Embriologi hematopoeitic Awal dibentuk embrio dan mencapai minggu ke-3 ditengarai sebagai Blood cell progenitor cell yang berkembang pada yolk sac. Beberapa minggu dipercaya terbentuknya Hematopoetic stem cell (HSC), pada 12 minggu selanjutnya HSC migrasi ke hepar dan pada minggu 16 selanjutnya HSC dipercaya menuju ke tulang. Ketika lahir skeleton hematopoetic menjadi aktif sedangkan pada lever menjadi tidak aktif. C.Devisi myeloid Telah diketahui HSC yang bersifat pluripotent akan melakukan differensiasi sesuai dengan kondisi lingkungan. Bukti-bukti pengaruh lingkungan telah diadopsi dari studi percobaan mice dan dianggap mirip dengan milik manusia dan dikembangkan pada penelitian invitro. Pada kenyataannya untuk HSC dapat dipecah menjadi devisi mieloid dan limfoid, dan dalam keterangannya devisi mieloid dengan adisi GF(growth factor) , IL-5, Trombopoetin, IL1, Eritropoitin akan terdefferensiasi menjadi sel neutrofil, monosit, eosinofil, basofil, platelets dan eritrosit.C1. Leukosit( termasuk bag. Ini adalah ; neutrofil,monosit,limfosit, eosinofil dan basofil)Terdapat 2 macam gangguan pada leukosit(sel darah putih) yakni Leukositosis/kah leukopenia.Yang secara Laboratorium dapat diukur kadar diatas 9.000 (Leukositosis) ataukah dibawah 4.000 (dikenal sebagai leukopenia).

Beberapa faktor terkait dengan patogenesis 1. Bertambahnya ukuran limphoid/ myeloid prekursor dan cadangannya2. Meningkatnya sejumlah sel di sirkulasi.3. Menempelnya jumlah sel pada vaskuler secara proporsional4. Kemampuan ekstravasasi sel dari vaskuler masuk ke jaringan.

C1.1 Leukositosis

Pada kondisi akut infeksi akan terjadi peningkatan maturasi granulosit dari sum2 tulang selanjutnya bila infeksi menjadi berkepanjangan akan keluarnya mediator IL-1, TNF, dan sitokin lainnya baik aktifasi dari sum2tulang dan Limfosit T (limfoid). Pada kenyataannya tidak semua differensiasi dari mieloid keluar begitu saja., tetapi tergantung pathogenic stimulatornya.

Pada kondisi sepsis spt contoh pada kasus Kawasaki desease, ternyata neutrofil mengalami perubahan morfologi menjadi bervakuola selain itu (duhle bodies) dalam kondisi sepsis pula yang begitu habis-habisan bisa ditemukan immature granula/ leukemoid reactionPada Kondisi viral infeksi kenyataanya Limfosit lebih dominan dari yang lain.

C1.2 LeukopeniaTerjadi kebalikan dari leukositosis, yaitu penurunan jumlah sel darah putih yang pada umumnya dikenal terbanyak gangguan granulosit/neutrofil ketimbang limfosit.

Pada kondisi. HIV, obat sitotoksik, autoimun, malnutrisi, penggunaan KS, dan Acut viral infeksi. Terdapat 2 mekanisme 1. Tidak adekuatnya/ tidak efektifnya granulopoesisDapat disebabkan supresi hematopetic karena tumor, proses kronisPengaruh obat sitotoksik, inefektif hematopoesis spt megaloblastik anemia, myelodisproliferatif synd. Kelainan kongenital spt Kostmann synd.2. Percepatan keluarnya granulopoesis dari dalam darah.Imunn disorder spt SLE, destruksi spleno yang besar ataupun utilisasi perifer seperti infeksi bakteri/ jamur.

Secara mikroskopis sum2 tulangHiposeluler terkait agranulocytosis biasanya karena agent supresorHiperseluler terkait inadekuasi granulopoesis spt Anemia megaloblastik/ myelodisproliferatif.

D. Devisi Limfoid Tersebar di jaringan tubuh, baik KGB yang dikenal di beberapa area termasuk KGB leher, Axila, Area hilus, para aorta, mensenteric, Iliaca dan inguinal, area lain seperti tonsil, yang dikenal sebagai waldayer ring, payer patch, spleen. Precursor Limfosit B berada pada sum2 tulang dan Limfosit T pada thymus.D.1 HistologiLimfoid secara gross mrp jaringan berkapsul, dengan pembuluh darah afferent dan efferent, didalamnya terdapat area Kortex dan medulla. Medulla terakit dengan sinosoid, Dan Kortek terbagi menjadi Limfolikel dengan germinal centernya Pada kortex pusat dari germinal center merupakan sel B immature, selanjutnya pada bagian luar cincin diselubungi beberapa Cincin baik Limfosit B sebagai cincin awal. Selanjutnya paling jauh dan parakortek adalah bagian Limfosit T. Adanya agen infeksi akan menyebabkan limfoid membesar, secara mikros tampak sebagai proses hiperplasia baik hiperplasia paracortical/folikular . Adanya infeksi/ proses keradangan akan menyebabkan rangsangan pada limfoid sebagai reaksi dari sistem imun. Terkadang akibat suatu infeksi pembesaran itu tetap meninggalkan residu dan tidak kembali menjadi normal walau infeksi sudah tiada.D.2 Gejala klinis.Kapan pembesaran kelenjar itu terjadi, secara umum tergantung lokasi infeksi seperti contohSakit tenggorokan : Waldayer ring kemerahan hiperemi, yang terlihat jelas pharyx hiperemia dan bengkak. Sakit gigi, infeksi daerah wajah: pembesaran terlihat pada KGB leher, Infeksi paru: Hilus pada mediastinum melebar dapat diketahui melalui Foto thorax. Infeksi pada ekstermitas atas: KGB axilla membesar dan Infeksi pada Ekstremitas bawah: KGB inguinal membesar. Permasalahan pada Colon, terjadi pembesaran KGB mesenterika, deteksi diketahui waktu dilakukan open laparoscopi. Pembesaran KGB para aortic ?D.3 Histo PA.Dx PA: Acut Limfadenitis dan Chronic limfadenitis dapat dipertegas perbedaannya. Secara klinik Acut dan Kronik seperti proses radang. Kondisi Akut: jelas tanda infeksi akut keluar seperti tender, rubor , padat kenyal, sedangkan kronik : tenderness. Lebih padat. Dx PA: pada akut terkait membesarnya germinal center. Makrofag dengan debris didalamnya mungkin bisa berisikan nekrosis. Dan adanya PMN disekitar folikular dan sinusoid. Sedangkan proses Kronik dikenal 3 area tersebar.1. Folikular hiperplasia2. Paracortical hiperplasia3. Sinusoid hiperplasia. D.3.1 Folikular hiperplasiaAkibat dari respon imun humoral B Cell, contoh kasus RA,Toxoplasmosis, HIV earlt stage terbentuk proliferasi dari follikular. D3.2 Paracortical hiperplasiaAkibat respon imun seluler , T cell mediated seperti infeksi Virus. HSV,EBV,CMV, terbentuk proliferasi dari interfollikular zone.D3.3 Sinus hiperplasia/reticular hiperplasia.Akibat respon makrofag aktifvasi, terjadi distensi intraparenkim sinuses. Berhubungan dengan non limfoid malignancy. Biasanya berhubungan dengan gangguan limfatik drainage, bisa pada px post mastectomy/ post radiasi Ca mamma dst.Gambar:Slide pptSlide pptSlide ppt

Follikular hiperplasia Paracortical hiperplasia Sinus hiperplasi

D4. Etiopatogenesis NeoplasmaTelah dikenal 3 macam kelainan dalam hematopoetic. Yakni devisi limfoid, mieloid yang telah dijelaskan sebelumnya dan terdapat 1 lagi yakni histiosit.Perubahan pada limfoid dibagi menjadi 3 group yakni Limfosit B(B cell), T(T cell) dan NK cell, sedangkan pada mieloid dikenal suatu mieloid leukemia dimana terjadi akumulasi suatu immature progenitor sel, dan menghasilkan suatu dominasi dari fraksi darah tertentu dalam sumsum tulang, dengan resultant hasil dapat terlihat pada hapusan darah tepi. Hal ini dikenal sebagai myelodisproliferatif synd. Kondisi ke-3 pada kasus yang tidak umum proliferasi dari makrofag dan sel denritic dari langerhans. Gangguan pada kasus ini merujuk pada Langerhans sell histiositosis.

Pendekatan Biomolekuler.

Mekanisme patologi pdu. melibatkan 3 hal yakni Mutasi gen, Protooncogen dan OncoproteinContoh1. Mutasi berupa translokasi dari MALT1 dan BCL10 menyebabkan ikatan komplek dengan NF-kB, sehingga sel menjadi survival/proliferasi.Contoh2. Adanya gangguan genomik tertentu yang memblock aktifitas transkripsi faktor tertentu (oncoproteion) ex. Oncoprotein t3 memblock BCL6 yang mengatur maturasi B cell dimana hasil akhir maturasi B cell menjadi plasma sel. Karena terjadi Blok ( down regulasi) dan berkakhir dengan terhenti proses nB cell menjadi tidak matur dan arrest pada stage tertentu dan jadilah proliferasi pada state tertentu.Contoh 3. Adanya Antigen yang masuk secara berulang dapat menyebabkan kesalahan baca gene katakanlah terjadi translokasi pada B cell. Sehingga c-Myc sebagai protooncogen teraktifasi, dapat pula BCL6 pada kondisi mutasi titik. Untuk keganasan pada T cell sering kali suatu kejadian rekombinasi yang menyimpang.

Faktor Resiko Kanker

1.Beberapa kondisi penyakit genetik Bloom synd, Fanconi synd, Ataxia telangiectasia mempunyai risk menjadi acut lekemiaBegitupula pada kase down synd , NF tipe 1.

2.Beberapa agen infeksi yang menyebabkan limfomaHTLV-1T cell limfoma

EBVBurkitt limfoma

EBVHodkin limfoma

T cell defisiensiMany B cell limfoma

KSHVB cell limfoma+ pleural effusion.

Chronic inflamation H.Pilori Gluten enteropathyGastric B cell limfomaIntestinal T cell limfoma

HIVB cell limfoma

3.IatrogenikObat chemo dan radiasi tertentu dapat menyebabkan mutasi baik myeloid dan limfoid.

D.5. Penjelasan LimfoidD.5.1. Penjelasan yang membingungkan limphoid-lekemia. Telah dijelaskan bahwa Lekemia adalah kanker yang terjadi pada sumsumtulang dan dapat mudah dilihat di darah tepi. Sedangkan Limfoma merupakan keganasan pada KGB, yang dapat dilihat dari tempat site KGB berada. Akan tetapi Pada lekemia dalam perkembangannya bisa didapatkan soft tissue swelling yang tidak diikuti gambaran penyakit pada sum-sum tulang. Sebaliknya pada limfoma state, dalam perkembangannya menuju kondisi semakin jelek dapat dijumpai kondisi lekemia. D.5.2. Penjelasan pembagian Hodkin dan NHL. Hodkin limfoma dibedakan dengan NHL karena gambaran PA berbeda dan terapi yang berbeda selain itu prognosanya pun berbeda secara umum.

D.5.3. Manifestasi klinik Semua Hodkin limfoma dan 2/3 NHL terdapat pembesaran KGB sering lebih dari 2 cm dan tenderness. Sedangkan 1/3 NHL mempunyai gejala dan berhub dengan lokasi extranodalnya (kulit, otak dan gaster).

D.5.4. Pembagian limfomaKlasifikasi terdahulu perihal limfoma bermacam2 sdh mengalami revisi baik Lukes & Collin, Rappaport, Working formulation, yang terakhir Update dirangkai dalam WHO classification. Yang dipelajari saat ini sudah masuk WHO. Dengan kriteria menilik dari morfologi, imunofenotipe, genotip dan gambaran klinik. Ada 5 kelompokXxOrigin

D.5.4.1Precursor B CellImmatureALL asal dari B cell

D.5.4.2Peripheral B CellMatureCLL/SLL asal dari B cellFollicular limfomaMantel limfomaBurkit limfomaLarge B cell limfomaMarginal cell limfomaPlasma cell limfoma.

D.5.4.3Precursor T CellImmatureALL asal dari T cell

D.5.4.4Peripheral T CellMature

D.5.4.5Hodkin limfoma(HL)REED and variant5 subtype HL

Pada dasarnya epidemologi .Hodkin(HL)

NLPHLNSLDMCLD

Non Hodkin

B cell 89-90%

T cell 5-10%ALLCLLMCFCDLBCMZPCL

ALL

D.5.4.1 dan D.5.4.3 precursor B cell dan T cellUntuk mengenal ke-2nya lihat slide/ buku robbin bagan B cell dan T cell. Precursor dari B cell dimulai dari Sum-sum tulang dan T cell dari thymus. Ke-2nya merupakan 1 dx adalah Acut limfoblastik leukemia/Acut limfoblastik limfoma(ALL). Perbedaannya pada turunan B cell ini terjadi pada anak-anak (85%) sedangkan T cell pada dewasa hanya 15%. Ada perbedaannya turunan B cell tidak jarang menimbulkan tumor pada bone/ skin dan dilain pihak T cell banyak kecenderungan memberi gambaran leukemia. Secara klinis ALL baik berasal dari B/T mempunyai gambaran serupa 1. Onset mendadak timbul berbagai gejala2. Gejala berupa depresi sumsum tulang: anemia( mudah lelah),neutropenia(infeksi) dan perdarahan(trombositopenia)3. HSM+ (Hepato splenomegali )dan Limfadenopathy.4. Gangguan saraf muntah dan palsy nn cranialis berhub penyebaran ke meningeal. Histopathology (HPA): hapusan sumsum tulang: hiperselularity dengan limfoblast >>.Limfoblast berupa sel limfosit berukuran besar dengan sitoplasma sabit basofilik. Kromatin halus. Mitosis >>, makrofag mengandung apoptotic tumor(Starry sky appereance). Pada hapusan darah tepi sel limfoblast harus dibedakan dengan mieloblast. Pada limfoblast ini jarang anak inti prominen kromatin halus. dan sitoplasma basofilik tidak bergranula. ( ALL vs AML). Membedakan ke-2nya dapat di cat myeloperoksidase yang akan negatif pada ALL, dan positif pada AML.Pemeriksaan imunofenotipe (IF) bisa digunakan untuk mengetahui stage dimana tumor tsb proliferasi. Precursor limfoblast baik T dan B dapat di cat TdT(terminal deoxynucleotid transferase). Artinya TdT+ hanya terjadi pada precursor ini, bukan turunan selanjutnya. Setelah mengetahui asal precursor ini, selanjutnya identifikasi asal dari B/T cell dapat di cat dengan CD19 dan CD20 akan + pada B cell dan T cell dengan CD2,5,7. Bila menginginkan B cell precursor dini dapat di cat CD10(-) sedangkan T cell dini di cat CD3,4 dan 8(-). CD10 adalah marker untuk keberadaan germinal center.Molekular (Mc): ALL pada B cell : terjadi mutasi pada PAX5, E2A,EBF gene sedangkan T cell mutasi pada NOTCH1 gene. Selain hal tsb dpt terjadi t(9;22) philadelphia chromosom. Dampak banyaknya Phi Chromosom menyebabkan BCR ABL protein meningkat dan selanjutnya menyebabkan aktifitas Tirosine kinase meningkat. Pada tipe ALL dapat diberikan obat BCR-ABL protein inhibitor akan tetapi bila relaps dimungkinkan terjadi mutasi pada protein ini.Prog: Favourable prog: umur 2-10 tahun, leukosit count tdk meningkat, hiperploidi dan sedikit mengandung Phi chromosom .Tipe ALL pediatri: 95% remisi dan 79-85% dapat sembuh , selainnya jelek terutama ALL pada bukan pada umur 2-10. D.5.4.2.a.Chronic Limfositik Leukemia/ small limfositik limfoma.Yang termasuk dalam stage ini adalah kadar limfosit >4.000 per mm3. CLL merupakan leukemia pada dewasa terbanyak. Lebih jarang ditemui di jepang dan asia, dan sebaliknya di barat.HPA: didapatkan sel inti bulat, uk lebih besar dikit dari limfosit mature, dengan anak inti prominen tersusun diffus, beberapa didapatkan smug cell ( sel berasap) oleh karena artefak pengecatan. Proliferasi pada center dari germinal.IF: B cell marker +(CD19,CD20)+, Mc: del 13q14.3,11q dan 17p, trisomi 12q. Del chr13 miR-15a,miR16-1.Gambaran klinik: tentunya berbeda dengan ALL, Karena proses kronik gejala acut tdk nyata.Kondisi : Hipogamma globulin yang menyebabkan infeksi, trombositopenia dan anemia masih menyertai seperti pada kasus ALL dengan depresi sumsum tulangnya. Prog: pada umumnya hidup 4-6 tahun , dapat pula 10 tahun dengan minimal tumor.Dapat di terapi dengan antibodi terhadap permukaan rec.pada CLL, yakni recCD20 dan CD52. Unfavourable prog. Keberadaan del11 q dan 17p, Zap 70 protein dan kurangnya somatic hipermutasi. Dapat transformasi ke DLBC dikenal sebagai Reichter Synd. 5.4.2.b. Foliicular Limfoma.Dikenal sebagai tumor yang indolent, banyak kasus di eropa jarang di asia, Umur dewasaHPA: dikenal bentukan diffus/ nodular growth pattern. Didapatkan 2 tipe populasi Folikular cell center/Small claeved limfosit ataupun populasi centroblast dan imunoblast.IF: B cell marker (CD19dan CD20)+, CD5+ dan BCL2 + pada kondisi normal/ bukan tumor BCL2 (-).Mc:t(14;18), Mutasi BCL2,, sehingga tidak terjadi apoptosis, padahal BCL2 adalah petanda tumor mengalami apoptosis.SS: limfadenopathy dan ekstranodal spt testis, gi tract, saraf.Prog: 7-9 tahun, bila mungkin diberikan anti CD20 antibodi. Dpt transformasi menjadi DLBC pula. D.5.4.2.c. Diffuse Large B cell limfoma (DLBCL)Jenis NHL paling sering , median age 60 tahun. Bisa pula pada remaja dan anak. Terjadi translokasi pada chr 3q27 , ?, dengan gambaran BCL6 disregulasi. Beberapa kasus infeksi yang dijelaskan di awal Bab bahwa HIV infeksi dengan T defisiensi dapat menyebabkan B cell limfoma, begitu pula EBV target pada B cell menjadi limfoma.HPA: sel besar >5x lipat limfosit dan difuss pattern.Sel inti besar anak inti prominent, berinti 2-3, sering multilobalted. Semakin anaplastik tampak multinucleasi.IF: B cell marker +(CD19/CD20). CD10 + dan BCL6+ variabel. Dengan BCL6 aktivasi dapat menyebabkan silencing pada p53. Telah dijelaskan folikular limfoma dapat berubah menjadi DLBCL dimana BCL2 mutasi. Pada umumnya BCL2 mutasi didapatkan jarang didapatkab BCL6 ekspresi, sehinga untuk kasus BCL6 negatif mungkin asal DLBC dari Folikular Limfoma. SS: Pembesaran tumor cepat baik nodal/ extra nodal. Prog: buruk karena besarnya cepat. Bedah dan kemoterapi 60-80% remisi, hanya 40-50% dapat sembuh. Tx: ditujukan saat ini Anti CD20 antibody. Dan hambat Nfkappa B dan B cell rec pathway dikemudian hari.D.5.4.2.d. Burkitt limfoma.Banyak kasus endemic di afrika, dan individual dengan riwayat HIVHPA: tersusun diffus, sel bulat oval kromatin kasar, dengan beberapa mengandung nucleoli, sitoplasma moderate diantaranya tampak starry sky pattern. IF: Bcell marker +, Germinal center marker +, BCL6+, BCL2- sering yang dipakai untuk membedakan adalah BCL2.Mc: translokasi c-Myc gen t(8:14), c-Myc overekspresi dan menyebabkan mutasi titik dan mengaktifasi p53. 25% kasus terkait infeksi EBV, 15-20% terkait infeksi HIV . 5% DLBCL dapat translokasi pada c-Myc gen menjadi sulit dibedakan dengan Burkitt limfoma pada morfologinya.SS: Benjola extra nodal, baik jaw (mandibula), organ viscera (ginjal,usus,adrenal, ovarium), merupakan tumor agressive akan tetapi respond terhadap kemoterapi kebanyakan kasus pada anak dan remaja dapat disembuhkan.D.5.4.2.e. Plasma sel limfoma/Multiple mieloma dan Plasmasitoma.15% menyebabkan kematian pada kasus neoplasma limfoid, hasil dari akhir dibentuknya monoclonal Ig/Ig fragment. Monoclonal yang dibentuk M componen dengan BM >160.000 dan disekresi melalui urine tanpa kerusakan glomerolus, khususnya terbentuknya light chain bebas dapat diidenttfikasi dikenal sebagai Bence Jones protein. Dalam kondisi khusus ditemukan Solitary myeloma yang dikenal sebagai plasmacytoma. Plasmacytoma ini pada pemeriksaan lab tidak berbeda dengan Multiple mieloma. Hanya 5% terjadi pada tulang selebihnya cenderung esktra osseus. Dikatakan 10-20 tahun Plasmacytoma bisa menjadi Multiple mieloma.HPA: plasmablast proliferasi, vesikular nuclei dan nucleoli prominent, beberapa tampak Mott cell, grape like sitoplasma, Flame cell Fiery red sitoplasma. Globular inclusion baik dutcher bodies maupun russel bodies.SS: Terjadi bony fracture, dengan hiperCa ++ nya , lama-lama renal insufisiensy dan terjadi RF. Deteksi dari Bence Jones protein, Elektroforesis Ig M meningkat. Tdp beberapa istilah penting keterkaitan Multiple mieloma1.Waldestrom macroglobulinemia, Amiloidosis, Monoclonal gammopathy.Walderstorm macroglobulinemia : suatu kondisi tingginya IgM dan hiperviskositas didalam darah terkait suatu Limfoplasmasitik limfoma.2.Amiloidosis: adanya deposit light chain pada kulit akibat banyaknya plasma sel proliferasi3.Monoclonal gammopathy: meningkatnya heavy chain suatu kasus yang langka termasuk limfoplasmasitik limfoma+usus kecil marginal zone limfoma. 4.Monoclonal gamopathy Uncertain significans/MGUS: peningkatan heavy chain M tetapi secara low-moderate secara konstan, berakhir pada multiple mieloma.Mc: pada kebanyakan kasus rangsangan IL-6 sgt penting dalam proliferasi plasma. Alasan terjadinya osteolitik pada multiple tulang: adalah MIP1alpha meningkat dan merangsang rec.activator. NFKB ligand (RANKL) teraktifasi berlanjut osteoclast aktif. t(4:11) menyebabkan FGFR3 aktif-Tirosin kinase- Cyclin D1 dan beberapa cylin D teraktifasi.SS: Multiple osteolitik pada tulang, terutama vertebrae, ribs, skull, pelvis, femur, clavicula, scapula.

D.5.4.2.f. Limfoplasmasitik limfomaMerupakan bentuk terminal dari proliferasi limfosit B, dimana plasma proliferasi, Didapat berbeda dengan kasus Multiple mielola/pun plasmasitoma. Disini IgM dan Ig G terbentuk seimbang sehingga tidak sampai terjadi amiloidosis maupun waldeyerstrom makroglobulinemia.HPA: sel miri small limfositik limfoma. Bentukan plasmacytoid hiperplasia, bisa pula ditemukan dutcher bodies dan russel bodies.SS: Complain non spesifik, limfadenopathy, HSM+, anemia adalah gejala umum. Terjadi pembekuan darah pada suhu 37oC oleh karena presipitasi IgM dalam intravaskuler. Hal ini terkait Reynaud phenomenon. Dilain pihak mudah bleeding krn gangguan fungsi platelate dengan keberadaan IgM. Prog: incurable diseas, penting plasmapharesis, anti CD-20.D.5.4.2.g. Mantle cell limfoma.2,5% dari NHL, dekade 5 dan 7. Laki2 terseringHPA: sel inti kecil, anak inti tdk terlihat, beda dengan Folicular cell center ke atas.germinal center masih ada tetapi atrofi. Mirip gambaran dengan small limfositik limfoma.IF: B cell marker+, CD5+, CD23- untuk membedakan dengan CLL. SS: Limfadenopathy.Prog: buruk umur hanya 4 tahun. Tidak muda dengan terapi chemo. Alias Chemoresisten.

D.5.4.2.h. Marginal zone limfoma.Onsite limphonode, spleen dan extra nodal. Extranodal sering disebut Maltoma (mucosa assosiated limfoid tissue). Sering dikaitkan oleh inflamasi kronis,autoimun, spt kasus Sjorgen synd pada salivary gland, Hashimoto pada thyroid, Helicobacter pylori infeksi pada lambung dan infeksi EBV. beberapa kasus ditemukan dengan pengobatan H.Pilori, akan menyebabkan regresi tumor.Mc: t(11:18),t(14:18),t(1:14) BCL10 dan MALT-1IF:SS:Prog:

D.5.4.2.i. Hairy Cell Lekemia.B cell lainyya 2 % kasus, umur berkisar 55 tahun. Male lebih banyakHPA: biasanya dari smear ditemukan sel limfosit B dengan tonjolan sitoplasma mirip spt rambut.IF: B cell marker, CD11c,CD25 dan CD103. SS: HSM minimal lebih banyak limfadenopathy. Gambaran lebih mengarah pada Infeksi berulang. D.5.4.4 T cell limfoma.D.5.4.4.a. T cell limfoma peripheral5-10% dari NHL. Banyak di Eropa dan Amerika dan jarang di Asia. Untuk T cell derivat mutlak membutuhkan IF. Pada dasarnya T cell limfoma lebih parah dari pada DLBCL.HPA: tampaknya gambaran sel limfosit anaplastik yang variabel, disertai dengan backgroundEosinofil dan makrofag.SS: Adanya pruritus, eosinofilia, fever dan penurunan berat badanIF: T cell marker CD2,3 dan 5. Bisa juga cek CD4 dan CD8.F.4.4.2 ALCL ( Anaplastik Large Cell limfoma)Gangguan ALK gen yang mengalami Fusi, dan masuk jalur JAK STAT pathway.HPA: khas ditemukan sel anaplastik bizzare dan Horshoe shaped sel.Prog: baik bila terjadi pada anak, dan ditemukan ALK problem, 75-80% dapat disembuhkan. Dengan chemo terapi

D.5.4.4.b. Mycosis Fungoides/ T Kelainan upper dermis dan meluas, masuk ke bone marrow dan limfoid. CD4 >> selKelainan kulit menjadi eritroderma exfoliative dengan nama sezary synd.

D.5.4.4.c. NKT cell limfomaBanyak kasus di nasofaring, Deteksi IF: T cell marker -, B cell marker -, NK marker+Riwayat EBV infeksi.HPA: Azurofilik granule pada sitoplasmaProg: buruk.. highly agressive.D.5.4.5 Hodkin limfoma (HL)Telah dijelaskan HL dipisahkan dari entity tersendiri oleh karena morfologi, terapi dan prognosis berbeda dari NHL. Telah dikenal jelas NHL terjadi maturasi arrest pada area germinal center untuk B cell dan diluar germinal center adalah milik T cell, Bagaimana HL ?. HL dengan dapat di identifikasi dengan keberadaan sel REED stenberq sebagai awal hasil pemeriksaan IF. Ternyata merupakan tdp 2 pentanda turunan limfosit abberan atau reticulum sel dari KGB. Hal ini dibuktikan dengan pemeriksaan NSE, Sedangkan limfosit didapat marker B cell + pada jenis NLPH sedangkan marker T cell pada semua Classical HL. Rerata HL umur 32 tahun, most case Radiasi dan Chemo mempunyai angka sukses yang tinggi. Dx. HL dibuat atas dasar keberadaan REED sternberq cell, dan derivatnya Lacunar cell. Dan dengan background mirip reaktif hiperplastik folikel. Diantaranya komponen limfosit, makrofag, eosinofil yang bervariasi. REED sternberq sel merupaka sel inti besar dengan multiple nuclei atau single nuclei dengan inclusion like pada nucleolus. Sitoplasma cukup luas. Beberapa variant reed termasuk Popcorn cell dan lacunar cell. Ddx: DLBCL, ALCL dan Infeksi pada Mononucleus infeksiosa.Perbedaan HL dan NHLHLNHL

Nodal continusExtranodal

Mesenteric dan Waldayer rareSering

Sering lokasi axialSering lokasi perifer.

Pembagian HLD.5.4.5.aNLPHL

D.5.4.5.bClassical: Nodular Sclerosis

D.5.4.5.c Limfosit Rich

D.5.4.5.d Mixed celularity

D.5.4.5.e Limfosit depletion

D.5.4.5.a. Nodular Limfosit Predominan HL. 5%Bentuk KGB tampak membentuk pola Nodular, Hampir mirip dengan Nodular Sclerosis. Pola nodular untuk NHL sebagai DDx adalah Mantle cell, Burkit , Folicular, Marginal Zone limfoma. NLPH dipisahkan entity sendiri karena secara IF berbeda mengarah perbatasan dengan keganasan limfosit B.Gambaran PA khas: ditemukan popcorn cell dan dominasi limfosit dan hisiosit, malahan jarang ditemukan eosinofil sel.

D.5.4.5.b. Nodular Sclerosis 65-70%Merupakan bentuk tersering dari kelompok ini antara 65-70%, Gambaran PA yang khas: terbentuknya fibrosis yang tebal dengan noduler limfoid. Back ground plasma, limfosit, makrofag dan tidak banyak ditemukan REED.

D.5.4.5.c. Limfosit Rich Kasus jarangBentuk diffus, banyak ditemukan limfosit, dan REED. Prognosis paling baik diantara HL.

D.5.4.5.d.Mixed Celularity 20-25% Bentuk diffus, tampak mix antara sel plasma, makrofag dan sel eosinofil. 70% kasus terkait EBV infeksi. IF hampir sama dangan Nodular sclerosis. Prog. Baik

D.5.4.5.e. Limfosit Depletion 5%Didapatkan variasi sel, pleomorfik, tidak ditemukan limfosit, didapatkan beragam sel ukuran besar. DDx: DLBCL, ALCL.Terkait HIV +, usia tu.Prog: buruk.

IF: pada HL berupa CD30 , CD40, terakit ligand eosinofil dan ekspresi T cell pada REED cell. NFKb, c-REL protooncogen.+ SS: telah dijelaskan sebelumnya pada HL. Tidak ada gejala klinis, hanya gejala konstitusi Berupa keringat malam hari, meriang dan penurunan berat badan. Tx: effek radiasi pada early stage baik, Idan IIA mendekati 90% cure rate sedangkan IV a dan IV bhanya 60-70%. Stage I: pembesaran limfoid 1 sisi, Stage II: pembesaran limfoid multiple diatas diafragma. Stage III: pembesaran Limfoid diatas dengan kontra lateral. Stage IV: pembesara 1 Dalam terapi terdapat resiko menjadi AML, Breast cancer pada wanita.E. MYELOID Terdapat 3 kategori mieloid 1. Acut mieloid leukemia.2. Myelodisplastic sindrome. (dibahas terakhir)3. Myeloproliferatif disorder.

E.3.1 AML ( Acut Myeloid Leukemia)Merupakan neoplasma keganasan pada sum-sum tulang, dimana terbentuk myeloid blast berlebihan. Gambaran Myeloblast khas berupa sel inti besar dengan 2-4 nukleoli dan bisa ditemukan Aurer Rods ( needle like azurophilic granula).Bonemarrow: didapatkan sejumlah myeloi blast lebih dari 20%, Bila didapatkan megakariosit differensiasi bisa jadi terdapat marrow fibrosis. Darah tepi: didapatkan bentuk blast dapat mencapai >100.000 /mm3. Tetapi rerata 50% kasus < 10.000.IF: Sulit dibedakan dengan limfoblast, dengan MSA (mieloid spesifik ag.) : dapat dibedakan. Mc: beberapa aberasi kromosom baik t(8:21),t(15:17),inv(16).SS: Gejala depresi Sumsum tulang, sulit dibedakan dengan ALL. Beberapa membentuk tumor baik Leukemia kutis , myeloblastoma, granulocytic sarcoma. Yang mengarah differensiasi tumor monocytic.Prog: 60% remisi akan tetapi 15-20% yang bebas penyakit dalam 5 tahun.

E.3.3 Myeloproliferatif disorderE.3.3.1. CML ( termasuk dalam myeloproliferatif disorder) Telah diketahui sebelumnya adanya t(9:22), yang terjadi pada BCR (22) gene translokasi dengan ABL (9) gene, dikenal sebagai Philadelphia Chromosom (Ph) dan mutasi Ikaros( yang bertanggung jawab pada differensiasi hematopoetic progenitor. Ph mengaktifkan banyak jalur Tirosin kinase baik RAS,Stat dan AKT pathway. Proliferasi terjadi pada jalur granulosit (termasuk eosinfoil dan basofil) dan megakariosit. Pada pemeriksan darah : didapatkan leukosit >100.000, neutrofil predominant, metamyelosit, eosinofil, basofil dan kadang platelet. CML terjadi pada semua usia terutama dekade 5 dan 6. SS: 4L, Splenomegali.Prog: Rerata usia bertahan 3 tahun. Selama 3 tahun rerata didapat 50% kasus ditandai anemia semakin progresif dan trombositopenia yang dikenal sebagai accelerated phase bersamaan dengan Ph +. Selanjutnya dalam 6-12 bulan terjadi blastic crisis seperti pada gambaran acut lekemia. Dimana 70% terbentuk myeloid origin proliferasi. E.3.3.2 Polisitemia Vera(PV)Merupakan kondisi proliferasi pada 3 progenitor hematopoetic baik eritrosit, leukosit granuler dan trombosit. Yang menyebabkan hemokonsentrasi didalam darah. Penyebab Mutasi JAK dan Stat pathway yang berbeda dengan CML, karena untuk membentuk Ph rendah. PV terjadi pada usia pertengahan dan tua. SS: Bleeding dan trombosis dominan dan splenomegali, pembuluh darah dilatasi, kebiruan, sakit kepala, hipertensi. Pruritus (basofil effect) dan Gout (5-10% kasus). Buddchiari syndrom, Lab: Hb 14-28 gm/dl, PCV 60, bisa disertai def FE, Leu:12-15.000, Trombosit 500.000 /mm3Tx: phleobotomy.Prog: rerata hidup 10 tahun. JAK2 inhibitor sebagai obat yang menjanjikan.PCV mutasi ke AML pada 2 % kasus.

E.3.3.3 Essensial TrombositosisMerupakan kondisi yang menarik oleh karena Mutasi yang sama dengan PV yaitu mutasi pada JAK2 pada 50% kasus. Perbedaannya mutasi lain dapat berupa MPL (5-10%), berbeda gambaran dgn PV yakni didapatkan myelofibrosis. JAK2 dan MPL merupakan progenitor pembentukan trombopoesis. Pada pasien ET lebih banyak defisiensi Fe ketimbang kasus PV. Bone marrow tampak selularitas normal sedangakn PV hiperseluler. Kurangnya reticulin fiber tampak dengan banyak fibrosis. Kasus jarang transformasi ke AML. Usia ET pada dekade rerata 60 dan bisa didapatkan pada usia muda. SS: asimptomatik jangka panjang dan tiba2 menjadi gejala mirip PV, gejala eritromelalgia dapat nampak berupa throbbing dan burning hand pada tangan dan kaki.E.3.2. Primary MielofibrosisPenggantian Bone marrow dengan proses fibrosis, supresi produk dari bonemarrow dan menyebabkan terjadinya cytopenia dan extra medullary hematopoesis extensive. Gen yang terkait dapat berupa JAK2 dan MPL mutasi, naiknya TGF-B dimana meningkatkan fibroblast dan matrix colagennya serta angiogenic. Tidak diketahui mengapa extramedularry hematopoetic spt liver, spleen dan KGB dapat memproduksi sel2 darah. Pembesaran Liver dan tidak pada KGB serta terjadi proses pembentukan sel darah. Gambaran Bonemarrow ditemukan nukleasi pada sumsum tulang dan granulosit serta ditemukan tear drop cell.SS: Gejala non spesifik, progressive anemia, splenomegaly, asam urat+. Prog: lebih buruk dari ET dan PV, rerata usia 3-5 tahun. Dapat pula transformasi ke AML 5-20% kasus. F. Langerhans Cell Histiositosis. Merupakan turunan dari denritik sel dan makrofag dan merupakan kasus benign. Akibat bertambah banyaknya sel histiosit terjadi penumpukan pada permukaan kulit baik punggung maupun dada, kulit kepala, HSM+, osteolitik dan bone lesion. Bila masuk kedalam bonemarrow bisa jadi depresi sumsum tulang.IF: CCR6( spesifik epidermal Langerhans rec), CCL20 ligand khas pada tulang dan kulit, CCL19 dan 21 pada KGB.Prog: dengan pemberian kemoterapi ekstensif rerata usia dapat mencapai 5 tahun pada 50% kasus.

Sekian...

Singkatan tidak lazim:HPA: HistopathologyProg: Prognosa.

IF: ImunophenotypePV: Polisitemia Vera

Mc: MolecularET: Essensial trombocytosis

SS: Sign and Symptom