hanifa jurnal endometriosis,adenomiositis

7/26/2019 Hanifa Jurnal Endometriosis,Adenomiositis

1/25

Endometriosis, Leiomyoma and Adenomyosis:

the Risk of Gynecologic MalignancyFatma Ferda Verit*, Oguz Yucel

JURNAL READINGdisusun untuk memenuhi tugas kepaniteraan klinik madya

SMF Ilmu Penyakit Obsteri dan Ginekologi RSD dr. Soebandi Jember

Oleh:Hanifa Rosyida Risqi Cahyani

112011101072

Pembimbing:

dr. Gogot, Sp.OG

SMF ILMU PENYAKIT OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RSD dr. SOEBANDI JEMBER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER

2015


2/25

Endometriosis, Leiomioma dan Adenomyosis:

Risiko Keganasan pada Ginekologi

Abstrak

Tujuan dari peninjauan artikel ini adalah untuk mengevaluasi hubungan dan

melihat etiologi yang mungkin diantara kasus endometriosis, leiomioma (LM) dan

adenomiosis, dan kanker ginekologi, seperti kanker ovarium, kanker

endometrium, dan leiomyosarcoma (LMS). MEDLINE telah mencari semua

artikel yang ditulis dalam bahasa Inggris literatur dari Juli 1966 sampai Mei 2013.Laporan dikumpulkan secara sistematis dan semua referensi juga ditinjau kembali.

Transformasi keganasan dari penyakit ginekologi yang bersifat jinak seperti

endometriosis, adenomiosis dan LM menjadi kanker ovarium dan kanker

endometrium masih belum jelas. Faktor hormonal, peradangan, predisposisi

familial, perubahan genetik, faktor pertumbuhan, diet, sistem imun, faktor

lingkungan dan stres oksidatif mungkin merupakan faktor-faktor karsinogenik.

Menarche dini, paritas rendah, menopause terlambat dan infertilitas juga terlibat

dalam patogenesis kanker ini. Kanker ovarium dan endometriosis telah

ditunjukkan memiliki perubahan genetik umum seperti hilangnya heterozigositas

(LOH), PTEN, p53, mutasi ARID1A. RNA micro juga telah terlibat dalam

transformasi keganasan. Proses peradangan mengeluarkan sitokin proinflamasi,

dan mengaktifasi tumor bersama dengan makrofag (TAMS) dan nuklear faktor

kappa b (NF-KB) menghubungkan jalur untuk mempromosikan mutasi genetik

dan karsinogenesis. Mutasi MED12 di LM dan tumor otot polos yang memiliki

potensia malignansi belum terdeterminasi (STUMP) dapat menyebabkan

transformasi maligna ke LMS. Keadaan hiperestrogen mungkin secara umum

dapat menjadi penyebab patogenesis adenomiosis, LM dan kanker endometrium.

Namun, efek dari penyakit ginekologi yang bersifat jinak ini pada kanker

endometrium harus dipelajari dengan rinci. Penelitian ulasan ini menunjukkan

bahwa endometriosis, LM, adenomiosis dapat berhubungan dengan

mengingkatnya risiko kanker ginekologi seperti kanker endometrium dan kanker

ovarium. Para pasien yang memiliki riwayat penyakit ginekologi tersebut harus


3/25

diberi konseling tentang risiko masa depan terkena kanker. Penelitian lebih lanjut

diperlukan untuk menyelidiki hubungan antara STUMPs, LMS, dan LM dengan

karakteristik serta karsinoma pada pasien adenomiosis.

Kata kunci : Endometriosisadenonomiosisleiomiomaginekologi

Pendahuluan

Kanker ginekologi menyebabkan tingginya morbiditas dan angka kematian

diseluruh dunia. Dari jumlah 790.740 kasus kanker yang baru, dan 275.370

meninggal akibat kanker yang diteliti pada wanita yang terdapat di Amerika

Serikat pada tahun 2012 (Siegel et al., 2013). Diantara penyakit ginekologi yang

berbahaya kanker ovarium adalah penyebab utama kematian diikuti kanker

endometrium dan kanker serviks.

Banyak faktor yang berhubungan dengan meningkatnya resiko, terutama

dalam kanker ovarium dan endometrium seperti faktor hormonal, inflamasi,

familial predisposisi, perubahan genetik, faktor pertumbuhan, diet, perubahan

sistem imun, faktor lingkungan dan stres oksidatif. Beberapa faktor demografis

seperti menstruasi dini, paritas rendah, terlambat menopause dan infertilitas juga

telah terlibat dalam patogenesis dalam kanker ini.

Endometriosis, adenomiosis, dan mioma uteri adalah neoplasma jinak

yang umumnya memengaruhi wanita usia reproduksi. Semua penyakit rahim ini

adalah tumor jinak yang diketahui dipengaruhi oleh hormon estrogen. Inflamasi,

lingkungan, diet dan faktor genetik dapat berperan dalam perkembangan tumor

jinak ini. Beberapa neoplasma jinak diatas juga tidak memiliki hubungan antara

satu dengan lainnya dan dapat saja neoplasma jinak ini ditemukan pada pasien

yang sama.

Endometriosis, adenomiosis, dan mioma uterus termasuk patofisiologi

umum dengan beberapa penyakit ginekologi yang berbahaya seperti kanker

ovarium dan endometrium, dan terdapat bukti bahwa perkembangan neoplasma

jinak ini dapat mengalami perubahan yang ganas. Ulasan ini akan membahas


4/25

bukti yang saling mempengaruhi diatara penyakit-penyakit tersebut dengan

kanker ovarium dan kanker endometrium.

Studi Literatur

Ulasan artikel yang menggunakan literature bahasa Inggris ini meneliti

hubungan antara endometriosis, lieomioma (LM) dan adenomiosis dengan kanker

ginekologi seperti kanker ovarium, kanker endometrium dan leiomisarcoma

(LSM). Kami mencari database MEDLINE (Pubmed) antara Juli 1966 dan Mei

2013 dengan menggunakan kata kunci endometriosis, LM, adenomiosis,

kanker ovarium, LMS, dan kanker endometrium. Laporan yang dikumpulkan

secara sistematis dan semua referensi juga diulas.

Endometriosis

Endometriosis dan resiko kanker ginekologi

Data dari kelompok penilitian yang besar dan studi case control

menunjukkan bahwa pasien endometriosis memiliki resiko meningkatkan kanker

ovarium (Ness et al., 2000; 2002; Olson et al., 2002; Borgfeldt and Andolf, 2004;

Modugno et al., 2004; Brinton et al., 2005a; Kobayashi et al., 2007; Rossing et al.,

2008). Karsinoma ini telah disebut sebagai endometriosis yang berkaitan dengan

kanker ovarium (EAOC). Subtipe histologis dari EAOC adalah clear cell

carcinomas (CCC) (40-55%), karsinoma endometrioid (EAC) (20-40%), dan

kurang dari 10% adalah subtipe serosa dan musinosa (Worley et al., 2013).

Resiko dari kanker ovarium timbul dari endometriosis yang ditunjukkan

pada Tabel 1 (Brinton et al., 1997; 2004; 2005b; Ness et al., 2000; Borgfeldt and

Andolf, 2004; Modugno et al., 2004; Melin et al., 2006; Kobayashi et al., 2007;

Nagle et al., 2008; Wu et al., 2009; Aris, 2010). Resiko relatif sekitar 2,7 pada

wanita yang infertil (Wei et al., 2011). Resiko dari EAOC dapat meningkat

bersama dengan umur, inflamasi, predisposisi genetik, lamanya penyakit dan

adanya diameter dari endometrioma 9 cm atau lebih (Vlahos et al., 2010; Wei et

al., 2011). Penggunaan kontrasepsi oral, tubektomi, histeroktomi, dan kehamilan

dapat memberikan beberapa perlindungan terhadap EAOC(Nezhat et al., 2008).


5/25

Bagaimana terjadinya perubahan keganasan dari endometriosis?

Atipia telah terdeteksi dalam endometrioma ovarium dan dapat menjadi

status prekanker (Terada, 2012). Sekitar 60-80% dari kasus EAOC timbul dari lesi

atipikal (Wei et al., 2011). Beberapa studi telah mendemonstrasi bahwa terdapat

transisi langsung dari kelenjar endometrium menjadi atipia dan kemudian menjadi

karsinoma (Nezhat et al., 2008; Wei et al., 2011).

Metaplasia juga telah ditemukan dalam EAOC, biasanya terlihat dalam

tahap prekanker yang berbeda dari endometriosis atipikal (Mangili et al., 2012).

Hubungan antara EAOC dan metaplasia belum jelas namun metaplasia dari

squamosa dan musinosa ditemukan dan berkaitan dengan kanker yang timbul dari

endometriosis (Mangili et al., 2012).

Teori yang lain adalah kondisi endometrium yang buruk. Hal tersebut

telah menginduksi mutasi pada endometrium eutopik sehingga mudah terkena

endometriosis dan dapat menyebabkan keganasan (Gounaris et al., 2011). Ketika

jalur aktivasi PIK3CA- m TOR dan Ras-RRaf-MAPK, dan terjadinya mutasi


6/25

PTEN dan ARIDIA dalam jaringan endometrium kondisi endometrium yang

buruk ini dapat berkontribusi pada perkembangan dari endometriosis dan EAOC

melalui menstruasi retrograde pada beberapa wanita (Gounaris et al., 2011)..

Perubahan genetik, heme dan Fe bebas yang diinduksi stres oksidatif,

inflamasi, dan hormon steroid dapat juga berperan penting dalam tumorigenesis

dari EAOC.

Perubahan genetik

Ketidakstabilan genomik adalah ciri yang dikenal dari sel kanker (Prez de

Castro and Malumbres, 2012). Selain itu, juga dikenal sebagian besar neoplasma

berasal dari sel monoklonal (Teixeira and Heim, 2011). Telah dinyatakan bahwa

sel-sel endometriotik juga merupakan sel monoclonal sehingga dengan demikian

dapat membawa potensi neoplastik (Munksgaard and Blaakaer, 2012). 60-100%

dari jaringan endometriotik ditemukan menjadi monoclonal (Munksgaard and

Blaakaer, 2012).

Loss of heterozygosity (LOH) menunjukkan daerah dari inaktivasi gen

supresor tumor yang merupakan pusat untuk berkembang menjadi tumor ganas.

Jiang et al. (1998) melaporkan bahwa meskipun LOH di endometriosis soliter

jarang terjadi, terdapat 20-30% kejadian dari LOH di endometriosis yang erat

dengan EAOC (Jiang et al., 1998). Selain itu, kejadian LOH sekitar 94% muncul

EAOC dengan sendirinya (Jiang et al., 1998). Hasil ini menunjukkan spektrum

transisi genetik yang mungkin berbahaya antara endometriosis dan kanker. LOH

telah ditemukan kebanyakan pada kromosom yang berbeda pada berbagai pasien

dengan EAOC. Kejadian terbesar, telah ditemukaan pada kromosom 10q dan

kejadian terendah ditemukan pada kromosom 17. Santo et al. (2000) menemukan

56,5% kejadian dari LOH pada kromosom 10q 23,3 dalam EAOC (Sato et al.,

2000).

Gen penekanan tumor lainnya yang sering dikaitkan dengan mutasi ke

dalam sel kanker adalah gen PTEN. Mutasi PTEN umum diamati dalam kista

endometrium dan cenderung terjadi sangat awal pada patogenitas dari EAOC. Hal

ini mendukung gagasan bahwa kista endometrium adalah prekursor pada kanker.


7/25

Nonaktifasi PTEN telah ditemukan hingga 40% dari kasus CCC (Tan et al., 2013)

dan juga mempunyai hubungan dengan kanker serous tetapi untuk kebanyakan

pada tingkat yang lebih rendah (Gadducci et al., 2012).

Onkogen K-Ras adalah ekspresi yang berlebih pada kebanyakan

pembentukan sel kanker. Ekspresi dari hasil onkogen ini merupakan perubahan

yang berbahaya dari endometriosis menjadi kanker ovarium (Wei et al., 2011).

Mutasi gen ini tidak ditemukan dalam endometriosis normal. Bagaimanapun,

mutasi ini telah diamati pada endometriosis yang berikutnya ditemukan pada

kanker ovarium (Otsuka et al., 2004). Saat PTEN dan K-Ras terlibat dalam

EAOC, peneliti juga menemukan korelasi kuat antara kombinasi dua gen tersebut

dan EAOC.

Mutasi dan hilangnya fungsi pada gen p53 diperkirakan menjadi penyabab

tersering pada kanker ovarium (Gadducci et al., 2012). Gen p53 dapat diaktifkan

untuk menginduksi beberapa respon sel seperti diferensiasi, penuaan, perbaikan

DNA dan menghambat angiogenesis (Bernard et al., 2013). Sementara mutasi ini

tidak terlalu umum pada CCC tertentu, hal tersebut biasanya ditemukan batas

tertentu di sebagian bentuk lain dari kanker (Gadducci et al., 2012). Meskipun

mutasi p53 tidak diamati di endometriosis, mutasi ini terlihat pada 40-50% dari

Sel-sel endometrium yang berada di dekat untuk sel-sel kanker ovarium (Mandai

et al., 2009). temuan ini menunjuk sebuah korelasi pasti antara mutasi p53 dan

EAOC dan studi warrant lebih lanjut.

Hepatocyte nuclear factor (HNF) 1- adalah faktor transkripsi yang

diregulasi di sel karsinoma yang terjelas (Kao dkk., 2012). Ekspresi spesifik

HNF1- ditemukan pada endometriosis dan sel karsinoma yang jelas, hal ini

menunjukkan adanya diferensiasi awal ke garis keturunan sel yang jelas dari

endometriosis (Kobayashi et al., 2011). Jalur HNF1-menghambat apoptosis dan

merangsang sintesis glikogen dan memainkan peran penting dalam

chemoresistance (Kobayashi et al., 2011).

Wilms tumor suppressor gene (WT1) adalah faktor nuklear transkripsi

yang mengatur ekspresi insulin growth factor (IGF) -1 dan transforming growth

factor (TGF) - yang penting dalam tumorigenesisdan angiogenesis (Gupta et al.,


8/25

2009). Sebuah panel diagnostik dari WT1, reseptor estrogen (ER) dan HNF1-

berguna dalam membedakan sel karsinoma dari kelas tinggi karsinoma ovarium

serosa (Stewart et al., 2008). Tingkatan WT1 pada sel stroma endometrium yang

signifikan mengatur penurunan di endometriosis (Attar et al., 2009). Telah

dilaporkan bahwa regulasi penurunan WT1 di sel stroma endometrium dapat

berkontribusi pada peningkatan ekspresi P450 aromatase dan pembentukan

estrogen di endometriosis (Attar et al., 2009). Mikrosatelit adalah urutan DNA

berulang yang ditemukan pada genom manusia. Hal ini pertama kali dijelaskan

pada tumor kolorektal padapasien dengan nonpolyposis herediter kanker

kolorektal (Kobayashi et al., 2009). Hal ini terkait dengan cacatnya Sistem DNA

mismatch repair untuk memperbaiki kesalahan yang terjadi selama replikasi DNA

dan telah terlibat dalam akumulasi dipercepat mutasi nukleotida tunggal dan

perubahan dalam panjang urutan mikrosatelit (Srivastava dan Grizzle, 2010).

Menanggapi kerusakan DNA sangat penting dalam pemeliharaan stabilitas

genomik dan integritas seluler dan inaktivasi fungsional dari gen ini telah terkait

dengan predisposisi kanker (Ali- Fehmi et al., 2006).

Hipermetilasi dari hMLH1 yang merupakan komponen dari jalur

perbaikan DNA mismatch ditemukan berada di 8,6% dari lesi endometriosis

(Mandai et al., 2009). Tingginya tingkat microsatellite instability (MSI) atau MSI

leading pada disfungsi PTEN telah dievaluasi untuk EOC dengan frekuensi mulai

dari 6-37% (Ali-Fehmi dkk., 2006; Pal et al., 2008). MSI terjadi pada 7,9-19,2%

dari epitel karsinoma ovarium (Murphy dan Wentzensen, 2011). Ali- Fehmi dkk.

melaporkan bahwa MSI hadir di 82,6% kasus endometriosis, di 75% kasus

endometriosis atipikal dan di 53% kasus karsinoma ovarium pada kromosom

10q23.3 (Ali-Fehmi et al., 2006). Frekuensi PTEN mutasi meningkat pada

tingginya frekuensi MSI (Fuseya et al., 2012). Semua hasil ini menunjukkan

bahwa MSI mungkin terlibat dalam transformasi maligna dari endometrioma

ovarium.

MUC1 adalah anggota dari molekul musin dan dinyatakan sebagai jenis

heterodimer 1transmembrane (Finn et al., 2011). Hal ini diekspresikan pada

mayoritas adenokarsinoma ovarium, uterus, payudara, pankreas, paru-paru, usus


9/25

besar, lambung dan prostat, promoting onkogenesis, mikro tumor proinflamasi

dan imunosurveilans (Finn et al., 2011). Hal itu juga terkait dengan peradangan

(Finn et al., 2011). Tingginya kadar MUC1 dan antibody MUC1 merupakan

prognosis buruk untuk respon klinis dan kelangsungan hidup pada penderita

kanker ovarium (Budiu et al., 2011). Kehadiran MUC1 pada endometriosis

ovarium ditunjukkan oleh imunohistokimia (Finn et al., 2011).

Mutasi gen AT-rich interactive domain 1A [SWI-like] (ARID1A) telah

dibuktikan dalam EAOC seperti CCC dan EOC (Maeda dan Shih, 2013). Mutasi

juga ditemukan pada endometriosis yang berdekatan dengan lesi, tapi tidak

ditemukan pada endometriosis jauh dari lesi pada pasien yang sama (Maeda dan

Shih, 2013). Mutasi ARID1A penting dalam transformasi maligna endometriosis

(Maeda dan Shih, 2013). Ada juga bukti bahwa inaktivasi yang terjadi di awal

pengembangan karsinogenesis. Bagaimana ARID1A berkontribusi dalam

pengembangan EAOC menjadi nuklear. EAOC dikaitkan dengan hipoksia dan

jalur stres dan hilangnya ARID1A mungkin dapat menyebabkan penurunan

respon normal terhadap stres (Birrer, 2010).

Mikro RNA (miRNAs) adalah RNA noncoding kecil yang terkait pada

target mRNA, mediasi translasi represi dan/ atau degradasi mRNA. Hal tersebut

baru diidentifikasi dan ditemukan terkait dengan karsinoma pada manusia. Telah

dilaporkan bahwa miRNAs mungkin memainkan peran penting dalam

perkembangan lesi endometriosis (Wang et al., 2013). Endometriosis terkait

miRNAs mungkin memiliki fungsi regulasi hipoksia, peradangan, perbaikan

jaringan, jalur TGF- diatur, pertumbuhan sel, sel proliferasi, apoptosis, perbaikan

matriks ekstraselular, dan angiogenesis (Lin et al., 2012). Telah diusulkan

miRNAs mungkin terkait dengan transformasi malignansi(Lam et al., 2012).

Heme dan Fe bebas yangmenginduksi stres oksidatif

Heme dan besi prooksidan dapat menginduksi stress oksidatif dan

kerusakan DNA sehingga meningkatkan risiko kanker (Tanase et al., 2012).

Menstruasi retrograde dan perdarahan di endometrioma mungkin memainkan

peran pada perkembangan karsinogenesis (Tanase et al., 2012). Stres oksidatif


10/25

mengaktifkan pertumbuhan yang terkait jalur sinyal mitogen aktif protein kinase

ERK (Son et al., 2013). Dalam modulasi kanker, reactive oxygen species

(ROS) mengendalikan produksi proliferasi sel tumor, apoptosis dan mutasi pada

DNA mitokondria yang menyebabkan defisiensi respiratory complex I sehingga

meningkatkan produksi ROS dan meningkatkan potensi metastasis sel tumor

(Cheng et al., 2013). Heme dan besi bertindak sebagai molekul proinflamasi.

Molekul-molekul ini mengaktifkan nuklear faktor kappa b (NFkB), activator

protein-1 (AP-1), spesifisitas protein-1 (SP-1) (Zhang dan Frei, 2003). Heme juga

mengaktifkan respon neutrofil; kemotaksis neutrofil, sitoskeleton reorganisasi,

ledakan oksidatif, produksi IL-8 dan aktivasi transkripsi (Graa-Souza et al.,

2002). Semua itu dapat menginduksi mutasi genetik melalui produksi ROS hal

tersebut dapat terlibat dalam perkembangan kanker (Munksgaard dan Blaakaer,

2012).

Peradangan

Peradangan kronis dengan perubahan genetik dapat mendorong

perkembangan keganasan EAOC. Peradangan sel endometrium kronis dapat

merangsang sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan tingkat sitokin dan faktor

pertumbuhan, hal ini telah diamati dalam cairan peritoneal perempuan dengan

endometriosis (Du et al., 2013). Sel inflamasi dapat mempromosikan

angiogenesis, sel proliferasi, penghambatan apoptosis, invasi, metastasis, dan

produksi ROS yang berkontribusi terhadap kerusakan DNA dan mutasi.

Tingkat Tumor necrosis- (TNF-) ditemukanserupa pada pasien dengan

endometriosis dan kanker ovarium (Munksgaard dan Blaakaer, 2012). Telah

dilaporkan bahwa hormon pertumbuhan dan IL-6 meningkat baik pada

endometrioma dan adenokarsinoma endometrioid (Slater et al., 2006).

Endometrium ektopik setidaknya 100 kali lebih sensitif terhadap IL-1beta

dibandingkan dengan eutopik endometrium (Wu et al., 2005). IL-1beta meregulasi

ekspresi cyclooxygenase-2 (COX-2) yang mengarah pada peningkatan sintesis

prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 merupakan kunci pengaturan proses untuk

pertumbuhan tumor, angiogenesis, proliferasi, dan penghambatan apoptosis


11/25

(Zhang dan Daaka, 2011). Selain itu, COX-2 ditemukan meningkat pada kanker

ovarium epitel, berhubungan dengan tahap penyakit (Lee et al., 2013).

Toll like reseptor (TLR) dan komponen sinyal intraseluler penting dalam

jalur seluler yang berkaitan dengan proses inflamasi, kanker perkembangan dan

chemoresistance (Yu et al., 2012). Mereka memiliki peran penting dalam

endometriosis dan kanker ovarium (Kajihara et al, 2011; Kim et al, 2012). ROS

menginduksi signal inflamasi melalui TLRs (Kajihara et al., 2011). Hal tersebut

sebagai sensor permukaan sel yang dapat melakukan jalur yang mengarah ke

proliferasi, dan juga sebagai mediator yang mengatur sel-sel kekebalan infiltrasi

untuk lebih lanjut dukungan untuk perkembangan kanker (Kim et al., 2012).

Kebanyakan tumor ovarium diinfiltrasi oleh sejumlah besar makrofag.

Tumor tersebut berkaitan dengan makrofag (TAMS) merupakan komponen kunci

dari stroma tumor dan penting untuk angiogenesis serta remodeling matriks. TAM

mempromosikan tumorigenesis melalui Wnt/ sinyal -Catenin (Newman dan

Hughes, 2012). Hal itu menghambat imunitas adaptif dengan pelepasan kemokin

seperti CCL-8 yang melepaskan mediator imunosupresif termasuk IL-10 dan

TGF- (Wei et al., 2011). TAM signaling juga mempromosikanangiogenesis oleh

produksi faktor pertumbuhan epidermal, TGF-, dan kemokin, serta merangsang

proliferasi NF-KB, faktor penghambat migrasi (MIF), dan IL-1 (Wei et al., 2011).

TAM juga berhubungan dengan proses remodeling ekstraseluler jaringan melalui

ekspresi dan pelepasan metallopeptidases matriks (MMP) 2 dan 9 dan urokinase

plasminogen activator (UPA) (Yeh et al., 2013).

Protein NF-KB merupakan faktor transkripsi yang mengatur gen yang

telah dikaitkan dengan peradangan (IL-1, IL-6, IL-8, inducible nitric oxide

synthase [iNOS], COX- 2), imunitas (interferon- [IFN-], TNF-, diatur pada

saat aktivasi, T-sel yang normal diekspresikan dan disekresi [RANTES], adhesi

antar molekul-1 [ICAM- 1]), apoptosis (cellular inhibitor of apoptosis proteins [c-

IAP], A1 / Bfl1, cellular FLICE-like inhibitory protein [c-FLIP], p53, Bax),

proliferasi sel (cyclin D1, c-myc, faktor pertumbuhan epidermal [EGF]), invasi

jaringan (MMP- 1), urokinase-type plasminogen activator [uPA]), dan

angiogenesis (faktor pertumbuhan endotel vaskular [VEGF]) (Gonzlez-Ramos et


12/25

al., 2010). Proses sel ini terlibat dalam perkembangan endometriosis dan kanker

ovarium (Gonzlez-Ramos et al., 2010). NF-KB aktif pada sel tumor dan juga

dapat memediasi metastasis melalui ekspresi berbagai molekul adhesi termasuk

ICAM-1, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) dan endothelial-

leukocyte adhesion molecule -1 (ELAM- 1) (van de Stolpe et al., 1994).

Penghambatan NF-KB pada sel-sel kanker meningkatkan apoptosis (Zerbini et al.,

2011). Telah diusulkan bahwa inhibitor NF-KB mungkin ditambahkan ke dalam

kemoterapi untuk meningkatkan terapi hasil (Zerbini et al., 2011).

MIF lain adalah kunci prnting pengatur dari kekebalan dan respon

inflamasi dalam perkembangan tumor tersebut, seperti TNF- dan IL-1

(Yaddanapudi et al., 2013). MIF ditemukan meningkat dalam cairan peritoneal

perempuan dengan endometriosis dan aktivitasnya juga lebih tinggi pada implan

endometrium ektopik (Herrmann et al., 2007). Borderline Tumor ovarium,

karsinoma ovarium, dan malignant ascites pada pasien dengan kanker ovarium

mempercepat protein MIF secara signifikan.

MIF mempengaruhi jalur protumorigenik dengan berbagai cara yang

berbeda. Aktivasi TAMS adalah salah satu jalur yang berkontribusi dalam

perkembangan tumor dan pengembangan metastasis (Obeid et al., 2013).

Kehilangan MIF dikaitkan dengan kerusakan DNA dan tergantung pengaturan

degradasi Skp1-Cullin-F-box siklus sel tertentu, yang mengarah ke tumorigenesis.

MIF merangsang sintesis COX-2 dan PGE2 sekresi dalam sel endometrium

ektopik (Carli et al., 2009).

Secara ringkas peradangan merupakan ciri endometriosis dengan efek

lokal dan sistemik. peradangan mempromosikan pelepasan sitokin proinflamasi,

dan menginduksi perubahan kerusakan DNA, dan transkripsi yang terutama

penting dalam proliferasi, perbaikan DNA dan genetik mutasi.

Hormon steroid seks

Telah banyak diketahui bahwa estrogen telah dikaitkan dalam patofisiologi

keganasan ginekologi seperti pada kanker endometrium dan kanker ovarium.

Endometriosis adalah juga merupakan penyakit yang dipengaruhi estrogen dan


13/25

hiperestrogenism mungkin terkait dengan transformasi maligna dari kista

endometriosis (Worley et al., 2013).

Steroidogenic acute regulatory protein (STAR) mengatur awal masuknya

kolesterol sitosol ke dalam mitokondria dan memfasilitasi langkah awal

pembentukan estrogen. Hal ini juga secara luas diketahui bahwa enzim aromatase

mengkatalisis konversi androstenedion dan testosteron menjadi estron dan

estradiol. Dengan demikian, STAR dan aromatase adalah langkah-langkah

penting dalam produksi estrogen. Hal tersebut biasanya muncul di endometrium

eutopik, tetapi jumlah yang meningkat juga ditemukan pada pasien dengan

endometriosis (Sacco et al., 2012).

Steroidogenik faktor-1 (SF-1), C/ EBPs dan CREB enhancer transkripsi

yang bertanggung jawab untuk PGE2-cAMP bergantung pada STAR dan

promotor aromatase pada endometriosis (Bulun et al., 2005). Promotor ini tetap di

bawah pengaruh penghambatan faktor transkripsi seperti chicken ovalbumin

upstream promoter-transcription factor (COUP-TF) dan corepressor WT-1 pada

sel endometrium normal (Attar et al., 2009). Aktivitas yang bergantung pada SF-1

lebih tinggi pada sel endometrium sedangkan inhibitory COUP-TF dan WT-1

tidak muncul atau minimal dalam sel endometrium bila dibandingkan dengan

endometrium normal (Attar et al., 2009).

Reseptor nuklear NR5A1, yang muncul dalam endometriosis dan tidak

muncul pada endometrium berfungsi penting sebagai faktor transkripsi yang

bertanggung jawab untuk mediasi PGE2-cAMP yang bergantung pada STAR,

aromatase, dan gen steroidogenik yang lain pada sel stroma endometrium (Wei et

al., 2011). Tidak munculnya NR5A1 pada sel endometrium memainkan peran

utama dalam kurangnya respon dari gen steroidogenik untuk PGE2 atau analog

cAMP (Wei et al., 2011). Semua data ini menunjukkan bahwa transkripsi dalam

endometriosis sel permisif untuk sintesis estradiol yang lebih ditingkatkan dengan

PGE2.

Enzim 17-hidroksisteroid dehidrogenase tipe II, mengkatalisis inaktivasi

estradiol untuk mengurangi estrone agar tidak mucul pada endometriosis. Alhasil,


14/25

estradiol berpotensi meningkat inaktivasi sementara dan menurunkan aktivitas

estrogenik yang lebih tinggi.

Telah dilaporkan bahwa sifat karsinogenik dari estrogen dimediasi melalui

ER sedangkan Er tampaknya tidak terlibat (O'Donnell et al., 2005).

Peningkatan ekspresi ER juga telah ditunjukkan dalamendometriosis yang aktif

(Pellegrini dkk., 2012). ER mempengaruhi proliferasi estrogen yang

berhubungan melalui gen cyclin D1 transkripsi (Pellegrini dkk., 2012) dan ER

menghambat ER, hal ini memainkan peran penghambatan dalam ekspresi IGF-1

dan VEGF dalam stroma endometrium (Bukulmez et al., 2008). Tarapi ER

agonis mengakibatkan regresi sepenuhnya dari lesi endometriosis pada hewan

(Harris et al., 2005). Telah disarankan pula bahwa Er agonis juga mungkin

memiliki efek anti-inflamasi pada sel imun (Bukulmez et al., 2008).

Progesteron umumnya menekan ER, menghambat efek dari estrogen pada

tingkat sel. Ada beberapa bukti bahwa endometriosis memiliki resisten

progesteron relatif. Penghambatan progesterone receptor A (PRA) muncul dan

stimulasi PRB tidak terdapat dalam lesi endometriosis (Bukulmez et al., 2008).

PRC yang antagonis dengan PRB juga diekspresikan dalam endometriosis yang

dikaitkan dengan sitokin inflamasi yang tinggi dan aktivasi NF-KB (Bukulmez et

al., 2008). PRC mungkin bertanggung jawab dalam perkembangan penyakit

(Condon et al., 2006). Progesteron juga mengaktifkan jalur asam retinoat (Kim

dkk., 2013). Asam retinoat menginduksi enzim HSD17B2 yang mengkatalisis

konversi estradiol menjadi estrone. Menurunkan stroma PR menyebabkan

kurangnya pembentukan asam retinoat yang kontribusi untuk akumulasi estradiol

(Kim et al., 2013).

Leiomioma

Leiomioma dan risiko kanker ginekologi

Uterus LM adalah neoplasma yang umum ditemukan. Hal ini terjadi di

hampir 40% dari wanita usia reproduksi. Leiomiosarkoma (LMS) adalah sarkoma

paling umum dimana hanya 0,1-0,3% LM yang dilaporkanmenjadi LMS.


15/25

Patogenesis

Hingga saat ini patogenesis LMS kurang dipahami. Belum diketahui apakah

tumor ini timbul de novo atau dari LMS yang sudah ada sebelumnya. Telah

dilaporkan bahwa perkembangan LM menjadi LMS jarang, sehingga beberapa

peneliti percaya bahwa munculnya LMS yang sporadis timbul secara de novo

(McDonald et al., 2011). Hipotesis ini didukung oleh temuan bahwa ekspresi

mRNA profil antara LMS dan LM menunjukkan perbedaan (Kowalewska et al.,

2013). Sebaliknya, beberapa kasus histologis terbukti LMS timbul dari LM

sebelumnya telah dilaporkan (Kim et al, 2010;. Yanai et al, 2010;.. McDonald et

al, 2011). Telah dianggap bahwa kompartemen jinak merupakn lesi prekursor

untuk LMS dan keduanya menunjukkan kedua imunohistokimia dan sitogenetikal

(Yanai et al, 2010.; McDonald et al., 2011). Penyusunan ulang di kromosom

10q22 pada LM selular juga terlihat di LMS (Mittal dan Joutovsky, 2007).

Hilangnya lengan pendek kromosom 1 pada LM seluler dapat berkontribusi

menjadi transformasi ganas menjadi LMS (Hodge dan Morton, 2007). Hampir

semua penyimpangan genetik yang ditemukan pada LM juga terlihat pada LMS

dalam penelitian lain (Mittal et al., 2009). Selain daerah LMS memiliki

penyimpangan genetik tambahan (Mittal et al., 2009). Beberapa gen yang turun

diatur pada LMS seperti GAS1, DUSP1, BTG3, dan mungkin NBL1 akan

diregulasi pada LM (Quade et al., 2004). LM juga menunjukkandaerahamplifikasi

seperti kebanyakanbanyakan onkogen dan transkripsi gen faktor termasuk

MED12, C-Juni, Cks-1, Fyn, K-Ras dan ELK-3 (Mittal et al, 2009;. Makinen et

al,. 2011). Mutasi MED12 pada LM dapat menyebabkan onkogenesis melalui

jalur Wnt/ -catenin (Makinen et al., 2011). Juga disebutkan bahwa LMS bisa

muncul dari LM yang sudah ada sebelumnya yang memiliki simplastis atau

morfologi seluler (Mittal et al., 2009). Tumor otot polos pada Undetermined

Malignant Potential (Stump) merupakan tumor uterin lainnya yang kurang

dipahami. Mereka mencakup sekelompok besar neoplasma mewakili seluruh

spektrum perubahan tumor jinak ke ganas (Perot et al., 2012). Perbedaan

histologis antara tumor ganas dan tumor jinak otot polos tetap menjadi tantangan.

Hal tersebut telah dilaporkan bahwa keduanya dapat bermetastasis atau


16/25

mengalami transformasi maligna menjadi LMS. Menurut klasifikasi WHO saat

ini, jika tumor menunjukkan kombinasi histologis yang tidak biasa yang tidak

memenuhi kriteria Stanford untuk LMS, lebih tepat didiagnosis sebagai STUMP

(Ip dan Cheung, 2011).

Telah dilaporkan bahwa stain imunohistokimia, termasuk p16, p53, MIB-

1, p21, Twist, bcl-2, ER dan PR yang dapat mengidentifikasi STUMP dengan

resiko lebih tinggi mengalami kekambuhan. (ONeill et al., 2007; Atkins et al.,

2008; DAngelo et al., 2009; Ip etal., 2009; Lee et al., 2009; Unver et al., 2011).

Ekspresi gen STUMP telah terlibat dalam proliferasi sel dan regulasi dari siklus

sel termasuk CDKIN2A (Ip and Cheung, 2011). Angka kekambuhan lebih lambat

dibandingkan dengan LMS (Ip and Cheung, 2011).. STUMPs yang mengalami

kekambuhan dianggap sebagai grade tumor paling bawah. Mutasi MED12 telah

terlibat dalam regulasi transkripsi dan bertindak sebagai jembatan antara faktor

transkripsi ikatan DNA dan inisiasi RNA polymerase II (Taatjes, 2010; Conaway

and Conaway, 2011). Mutasi MED12 telah diidentifikasi dalam LM, STUMP, dan

LMS (Prot et al., 2012; McGuire et al., 2012). MED12 telah menyebabkan

perubahan subsekuens yang diperoleh sehingga menyebabkan evolusi yang

berbahaya dan mutasi pada LM, hal ini dapat berkontribusi dalam perkembangan

dari STUMP dan LMS (Prot et al., 2012; McGuire et al., 2012)..

Jalur mTOR memainkan peran yang signifikan dalam jalur penghubung

sel yang mempengaruhi tumorigenesis yang dapat meregulasi sintesis protein,

proses siklus sel, pertumbuhan sel dan proliferasi (Pandurangan, 2013).

Disregulasi dari jalur PI3-K/Akt/mTOR yang telah terlibat dalam patogenesis dan

proses terjadinya kebanyakan kanker pada manusia (Pandurangan, 2013). Hal

tersebut telah mendemonstrasi nukleus pada p-mTOR, nukleus p-Akt dan

fosfolipase D1 yang diekspresi berlebihan dalam LMS>STUMP>LM secara

berturut-turut (Dhingra et al., 2010). Perubahan sel STUMP menjadi LMS telah

diamati (Dhingra et al., 2010). Akrogranin, faktor pertumbuhan pluripotensi

lainnya yang menengahi proses siklus sel dan motilitas sel, dapat meningkatkan

kanker dan juga berperan penting pada ekspresi yang berlebih dalam perbaikan

luka di LMS (Matsumura et al., 2006). Ia telah menemukan bahwa sumber


17/25

ekspresi yang berlebih dari akrogranin dalam sel otot halus uterus yang imortal

memperbesar pada perubahan yang berbahaya (Matsumura et al., 2006).

Ia juga telah melaporkan bahwa LM dapat dihubungkan dengan resiko

peningkatan dari kanker endometrium. Wanita yang didiagnosa dengan LM

setelah umur 30 tahun dan dalam waktu yang lama menderita penyakit tersebut

dapat menyebabkan meningkatnya resiko ini (Rowlands et al., 2011). Risiko juga

lebih tinggi pada wanita pre dan perimenopause (Rowlands et al., 2011). Telah

disarankan bahwa wanita premenopause dengan LM harus dipantau lebih katat

(Rowlands et al., 2011). Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa obesitas dan

pascamenopause dengan riwayat LM dikaitkan dengan kanker endometrium

(Fortuny et al., 2009). Mayoritas temuan ini mendukung etiologi hormonal dari

kedua gangguan. Penelitian lebih lanjut yang diperlukan untuk menyelidiki

hubungan antara LM dan kanker endometrium.

Adenomiosis

Adenomiosis dan risiko kanker ginekologi

Adenomiosis adalah kelainan patologis yang bersifat jinak yang

didefinisikan dengan munculnya kelenjar endometrium dan stroma dalam

miometrium. Telah dilaporkan bahwa adenomiosis dikaitkan dengan kanker

endometrium (Boes et al, 2011.; Musa et al., 2012). Insiden tersebut pada pasien

dengan histerektomi berubah dari 10% menjadi 70% (Musa et al., 2012).

Patogenesis

Mekanisme perkembangan kanker endometrium pada pasien dengan

adenomiosis masih belum jelas. Laporan sebelumnya telah menyatakan bahwa

adenomiosis dapat mengalami transformasi ganas dan mungkin sebagai lesi

prekursor terjadinya adenokarsinoma (Mittal dan Barwick, 1993; Kucera et al.,

2011). Namun, tidak ada studi yang menunjukkan transformasi alami adenomiosis

menjadi adenokarsinoma. Ada asosiasi yang sering antara adenomiosis dan

neoplasma jinak yang berhubungan dengan kadar estrogen lainnya seperti polip

endometrium, anovulasi, hiperplasia, LM menunjukkan bahwa kondisi


18/25

hiperestrogenik menunjukkan kemungkinan patogenesis yang umum pada

penyakit ginekologi penyakit dan kanker endometrium. Telah ditemukan bahwa

annexin A2 adalah mediator penting dalam pertumbuhan jaringan endometrium,

metastasis, dan angiogenesis (Zhou et al., 2012). p53 ditemukan pada hiperplastik

dan atipikal epitel karsinoma pada pasien adenomiosis (Abushahin et al., 2011).

Telah dilaporkan bahwa kanker endometrium melibatkan adenomiosis

dikaitkan dengan histologis grade paling bawah, riwayat penggunaan hormon dan

prognosis baik (Ismiil et al., 2007a). Namun, data lain menunjukkan bahwa

adenomiosis berhubungan dengan invasi miometrium yang dalam (Ismiil et al.,

2007b). Musa dkk. (2012) menemukan bahwa ada hubungan erat antara

adenomiosis dan tumor grade terbawah, kuranya invasi miometrium, tidak

terdapnya invasi ruang lymphovascular dan tidak terdapatnya kelenjar getah

bening (Musa et al., 2012). Hasil ini menunjukkan bahwa hubungan tumor

endometrioid dengan adenomiosis merupakan penyakit yang responsive terhadap

hormon, mudah dibedakan, dan lebih mungkin didiagnosis sebelumnya jika masih

terbatas pada uterus. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk membantu kita

dalam memahami pengaruh adenomiosis pada kanker endometrium.

Kesimpulan

Kesimpulannya, ulasan ini menunjukkan endometriosis, LM, dan

adenomiosis meningkatkan risiko yang signifikan pada pengembangan kanker

ginekologi seperti kanker ovarium dan kanker endometrium. Risiko EAOC

meningkat dengan bertambahnya usia, hiperestrogenism, peradangan, adanya

predisposisi genetik, mengalami endometriosis lebih awal dan lamanya

endometriosis, kehadiran endometrioma yang besar dan infertilitas. STUMP

dianggap grade tumor paling rendah dan meskipun belum begitu jelas, beberapa

studi menunjukkan bahwa STUMP dan LMS dapat muncul dari prekursor mutan

sel LM. Terdapat pula hubungan yang erat antara LM, adenomiosis dan kanker

endometrium. Telah dinyatakan juga bahwa adenomiosis mungkin terkait dengan

kurangnya invasi miometrium, tidak adanya ruang invasi lymphovascular, tumor

grade terendah dan tidak adanya kelenjar getah bening. Endometriosis, LM,


19/25

adenomiosis dan kanker ginekologi seperti endometrium dan kanker ovarium

secara umum mekanisme patogennya dipengaruhi faktor hormonal, peradangan,

predisposisi familial, perubahan genetik, faktor pertumbuhan, diet, sistem imun,

faktor lingkungan, dan stress oksidatif. Faktor lain yang juga dapat

mempengaruhi, yaitu usia, infertilitas, lamanya terjangkit penyakit tersebut juga

merupakan fakter penting. Pasien yang memiliki penyakit genikologi jinak harus

diberi konseling tentang resiko berkembangnya kanker endometrium dan kanker

ovarium di kemudian hari. Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menyelidiki

hubungan antara STUMP, LMS dan LM dan munculnya kanker endometrium

pada pasien adenomiositik.

ReferensiAbushahin N, Zhang T, Chiang S, et al (2011). Serous endometrial intraepithelial

carcinoma arising in adenomyosis: a report of 5 cases. Int J GynecolPathol, 30, 271-81.

Ali-Fehmi R, Khalifeh I, Bandyopadhyay S, et al (2006). Patterns of loss ofheterozygosity at 10q23.3 and microsatellite instability in endometriosis,

atypical endometriosis, and ovarian carcinoma arising in association withendometriosis.Int J Gynecol Pathol, 25, 223-9.

Aris A (2010). Endometriosis-associated ovarian cancer: a ten-year cohort study

of women living in the estrie region of Quebec, Canada. J Ovarian Res, 3,

2.

Atkins KA, Arronte N, Darus CJ, Rice LW (2008). The use of p16 in enhancing

the histologic classification of uterine smooth muscle tumors. Am J Surg

Pathol, 32, 98-102.

Attar E, Tokunaga H, Imir G, et al (2009). Prostaglandin E2 via steroidogenic

factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes

necessary for estrogen synthesis in endometriosis. J Clin Endocrinol

Metab, 94, 623-31.

Bernard H, Garmy-Susini B, Ainaoui N, et al (2013). The p53 isoform,133p53, stimulates angiogenesis and tumour progression. Oncogene,

32, 2150-60.Birrer MJ (2010). The origin of ovarian cancer-is it getting clearer?N Engl J Med,

363, 1574-5.Boes AS, Tousseyn T, Vandenput I, et al (2011). Pitfall in the diagnosis of

endometrial cancer: case report of an endometrioid adenocarcinomaarising from uterine adenomyosis.Eur J Gynaecol Oncol, 32, 431-4.

Borgfeldt C, Andolf E (2004). Cancer risk after hospital discharge diagnosis ofbenign ovarian cysts and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand, 83,

395-400.


20/25

Brinton LA, Gridley G, Persson I, Baron J, Bergqvist A (1997). Cancer risk after

a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol,

176, 572-9.Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, et al (2004). Ovarian cancer risk associated

with varying causes of infertility.Fertil Steril, 82, 405-14.

Brinton LA, Sakoda LC, Sherman ME, et al (2005a). Relationship of benign

gynecologic diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 14, 2929-35.

Brinton LA,Westhoff CL, Scoccia B, et al (2005b). Causes of infertility as

predictors of subsequent cancer risk.Epidemiol, 16, 500-7.

Budiu RA, Mantia-Smaldone G, Elishaev E, et al (2011). Soluble MUC1 and

serum MUC1-specific antibodies are potential prognostic biomarkers for

platinum-resistant ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother, 60, 975-

84.Bukulmez O, Hardy DB, Carr BR, Word RA, Mendelson CR (2008).

Inflammatory status influences aromatase and steroid receptor expressionin endometriosis.Endocrinol, 149, 1190-204.

Bulun SE, Lin Z, Imir G, et al (2005). Regulation of aromatase expression inestrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment.

Pharmacol Rev Sep, 57, 359-83.

Carli C, Metz CN, Al-Abed Y, Naccache PH, Akoum A (2009). Up-regulation of

cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human

endometriotic cells by macrophage migration inhibitory factor:

involvement of novel kinase signaling pathways. Endocrinol, 150, 3128-

37.

Cheng CW, Kuo CY, Fan CC, et al (2013). Overexpression of Lon contributes to

survival and aggressive phenotype of cancer cells through mitochondrial

complex I-mediated generation of reactive oxygen species. Cell Death Dis,

4, 681

Conaway RC, Conaway JW (2011). Function and regulation of the Mediator

complex. Curr Opin Genet Dev, 21, 225-30.

Condon JC, Hardy DB, Kovaric K, Mendelson CR (2006). Up-regulation of theprogesterone receptor (PR)-C isoform in laboring myometrium by

activation of nuclear factor-kappaB may contribute to the onset of labor

through inhibition of PR function.Mol Endocrinol, 20, 764-75.DAngelo E, Spagnoli LG, Prat J (2009). Comparative clinicopathologic andimmunohistochemical analysis of uterine sarcomas diagnosed using the

World Health Organization classification system. Hum Pathol, 40, 1571-

85.

Dhingra S, Rodriguez ME, Shen Q, et al (2010 ). Constitutive activation with

overexpression of the mTORC2- phospholipase D1 pathway in uterine

leiomyosarcoma and STUMP: morphoproteomic analysis with therapeutic

implications.Int J Clin Exp Pathol, 4, 134-46.

Du YB, Gao MZ, Shi Y, Sun ZG, Wang J (2013). Endocrine and inflammatory

factors and endometriosis-associated infertility in assisted reproduction

techniques.Arch Gynecol Obstet, 287, 123-30.


21/25

Finn OJ, Gantt KR, Lepisto AJ, et al (2011). Importance of MUC1 and

spontaneous mouse tumor models for understanding the immunobiology

of human adenocarcinomas.Immunol Res, 50, 261-8.Fortuny J, Sima C, Bayuga S, et al (2009). Risk of endometrial cancer in relation

to medical conditions and medication use. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev, 18, 1448-56.

Fuseya C, Horiuchi A, Hayashi A, et al (2012). Involvement of pelvic

inflammation-related mismatch repair abnormalities and microsatellite

instability in the malignant transformation of ovarian endometriosis. Hum

Pathol, 43, 1964-72.

Gadducci A, Guerrieri ME, Genazzani AR (2012). New insights on the

pathogenesis of ovarian carcinoma: molecular basis and clinical

implications. Gynecol Endocrinol, 28, 582-6.

Gonzlez-Ramos R, Van Langendonckt A, Defrre S, et al (2010). Involvement ofthe nuclear factor-B pathway in the pathogenesis of endometriosis. Fertil

Steril, 94, 1985-94.Gounaris I, Charnock-Jones DS, Brenton JD (2011). Ovarian clear cell carcinoma-

-bad endometriosis or bad endometrium?J Pathol, 225, 157-60.Graa-Souza AV, Arruda MA, de Freitas MS, Barja-Fidalgo C, Oliveira PL

(2002). Neutrophil activation by heme: implications for inflammatory

processes.Blood, 99, 4160-5.

Gupta S, Joshi K, Wig JD, Arora SK (2009). High frequency of loss of allelic

integrity at Wilms tumor suppressor gene-1 locus in advanced breast

tumors associated with aggressiveness of the tumor. Indian J Cancer, 46,

303-10.

Harris HA, Bruner-Tran KL, Zhang X, Osteen KG, Lyttle CR (2005). A selective

estrogen receptor-beta agonist causes lesion regression in an

experimentally induced model of endometriosis.Hum Reprod, 20, 936-41.

Herrmann Lavoie C, Fraser D, Therriault MJ, Akoum A (2007). Interleukin-1

stimulates macrophage migration inhibitory factor secretion in ectopic

endometrial cells of women with endometriosis. Am J Reprod Immunol,

58, 505-13.Hodge JC, Morton CC (2007). Genetic heterogeneity among uterine leiomyomata:

insights into malignant progression.Hum Mol Genet, 16, 7-13.

Ip PP, Cheung AN (2011). Pathology of uterine leiomyosarcomas and smoothmuscle tumours of uncertain malignant potential. Best Pract Res ClinObstet Gynaecol, 25, 691-704.

Ip PP, Cheung AN, Clement PB (2009). Uterine smooth muscle tumors of

uncertain malignant potential (STUMP): a clinicopathologic analysis of 16

cases.Am J Surg Pathol, 33, 992-1005.

Ismiil N, Rasty G, Ghorab Z, et al (2007a). Adenomyosis involved by endometrial

adenocarcinoma is a significant risk factor for deep myometrial invasion.

Ann Diagn Pathol, 11, 252-7.

Ismiil ND, Rasty G, Ghorab Z, et al (2007b). Adenomyosis is associated with

myometrial invasion by FIGO 1 endometrial adenocarcinoma. Int J

Gynecol Pathol, 26, 278-83.


22/25

Jiang X, Morland SJ, Hitchcock A, Thomas EJ, Campbell IG (1998). Allelotyping

of endometriosis with adjacent ovarian carcinoma reveals evidence of a

common lineage. Cancer Res, 58, 1707-12.Kajihara H, Yamada Y, Kanayama S, et al (2011). New insights into the

pathophysiology of endometriosis: from chronic inflammation to danger

signal. Gynecol Endocrinol, 27, 73-9.

Kao YC, Lin MC, Lin WC, Jeng YM, Mao TL (2012). Utility of hepatocyte

nuclear factor-1as a diagnostic marker in ovarian carcinomas with clear

cells.Histopathol, 61, 760-8.

Kim JH, Choi YJ, Kim DC, Lee SJ (2010). Leiomyosarcoma arising in a patient

with prior mitotically active leiomyoma. J Obstet Gynaecol Res, 36, 187-

90.

Kim JJ, Kurita T, Bulun SE (2013). Progesterone action in endometrial cancer,

endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer.Endocr Rev, 34, 130-62.Kim KH, Jo MS, Suh DS, et al (2012). Expression and significance of the

TLR4/MyD88 signaling pathway in ovarian epithelial cancers. World JSurg Oncol, 10, 193.

Kobayashi H, Kajihara H, Yamada Y, et al (2011). Risk of carcinoma in womenwith ovarian endometrioma.Front Biosci (Elite Ed), 3, 529-39.

Kobayashi H, Kajiwara H, Kanayama S, et al (2009). Molecular pathogenesis of

endometriosis-associated clear cell carcinoma of the ovary (review). Oncol

Rep, 22, 233-40.

Kobayashi H, Sumimoto K, Moniwa N, et al (2007). Risk of developing ovarian

cancer among women with ovarian endometrioma: a cohort study in

Shizuoka, Japan.Int J Gynecol Cancer, 17, 37-43.

Kowalewska M, Bakula-Zalewska E, Chechlinska M, et al (2013). microRNAs in

uterine sarcomas and mixed epithelial-mesenchymal uterine tumors: a

preliminary report. Tumour Biol, 34, 2153-60.

Kucera E, Hejda V, Dankovcik R, et al (2011). Malignant changes in

adenomyosis in patients with endometrioid adenocarcinoma. Eur J

Gynaecol Oncol, 32, 182-4.

Lam EW, Shah K, Brosens JJ (2012). The diversity of sex steroid action: the roleof micro-RNAs and FOXO transcription factors in cycling endometrium

and cancer.J Endocrinol, 212, 13-25.

Lee CH, Turbin DA, Sung YC, et al (2009). A panel of antibodies to determinesite of origin and malignancy in smooth muscle tumors. Mod Pathol, 22,1519-31.

Lee JY, Myung SK, Song YS (2013). Prognostic role of cyclooxygenase-2 in

epithelial ovarian cancer: a meta-analysis of observational studies.

Gynecol Oncol, 129, 613-9.

Lin SC, Wang CC, Wu MH, et al (2012). Hypoxia-induced microRNA-20a

expression increases ERK phosphorylation and angiogenic gene

expression in endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab, 97,

1515-23.

Maeda D, Shih IeM (2013). Pathogenesis and the role of ARID1A mutation in

endometriosis-related ovarian neoplasms.Adv Anat Pathol, 20, 45-52.


23/25

Mkinen N, Mehine M, Tolvanen J, et al (2011). MED12, the mediator complex

subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas.

Science, 334, 252-5.Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Baba T, Konishi I (2009). Ovarian

cancer in endometriosis: molecular biology, pathology, and clinical

management.Int J Clin Oncol, 14, 383-91.

Mangili G, Bergamini A, Taccagni G, et al (2012). Unraveling the two entities of

endometrioid ovarian cancer: a single center clinical experience. Gynecol

Oncol, 126, 403-7.

Matsumura N, Mandai M, Miyanishi M, et al (2006). Oncogenic property of

acrogranin in human uterine leiomyosarcoma: direct evidence of genetic

contribution in in vivo tumorigenesis. Clin Cancer Res, 12, 1402-11.

McDonald AG, Dal Cin P, Ganguly A, et al (2011). Liposarcoma arising in

uterine lipoleiomyoma: a report of 3 cases and review of the literature. AmJ Surg Pathol, 35, 221-7.

McGuire MM, Yatsenko A, Hoffner L, et al (2012). Whole exome sequencing in arandom sample of North American women with leiomyomas identifies

MED12 mutations in majority of uterine leiomyomas. PLoS One, 7,33251.

Melin A, Sparen P, Persson I, Bergqvist A (2006). Endometriosis and the risk of

cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod, 21, 1237-

42.

Mittal K, Joutovsky A (2007). Areas with benign morphologic and

immunohistochemical features are associated with some uterine

leiomyosarcomas. Gynecol Oncol, 104, 362-5.

Mittal KR, Barwick KW (1993). Endometrial adenocarcinoma involving

adenomyosis without true myometrial invasion is characterized by

frequent preceding estrogen therapy, low histologic grades, and excellent

prognosis. Gynecol Oncol, 49, 197-201.

Mittal KR, Chen F, Wei JJ, et al (2009). Molecular and immunohistochemical

evidence for the origin of uterine leiomyosarcomas from associated

leiomyoma and symplastic leiomyoma-like areas. Mod Pathol, 22, 1303-11.

Modugno F, Ness RB, Allen GO, et al (2004). Oral contraceptive use,

reproductive history, and risk of epithelial ovarian cancer in women withand without endometriosis.Am J Obstet Gynecol, 191, 733-40.Munksgaard PS, Blaakaer J (2012). The association between endometriosis and

ovarian cancer: a review of histological, genetic and molecular alterations.

Gynecol Oncol, 124, 164-9.

Murphy MA, Wentzensen N (2011). Frequency of mismatch repair deficiency in

ovarian cancer: a systematic review This article is a US Government work

and, as such, is in the public domain of the United States of America. Int J

Cancer, 129, 1914-22.

Musa F, Frey MK, Im HB, et al (2012). Does the presence of adenomyosis and

lymphovascular space invasion affect lymph node status in patients with


24/25

endometrioid adenocarcinoma of the endometrium? Am J Obstet Gynecol,

207, 417.

Nagle CM, Olsen CM, Webb PM, et al (2008). Endometrioid and clear cellovarian cancers: a comparative analysis of risk factors. Eur J Cancer, 44,

2477-84.

Ness RB, Cramer DW, GoodmanMT, et al (2002). Infertility, fertility drugs, and

ovarian cancer: a pooled analysis of casecontrol studies.Am J Epidemiol,

155, 217-24.

Ness RB, Grisso JA, Cottreau C, et al (2000). Factors related to inflammation of

the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer.Epidemiol, 11, 111-7.

Newman AC, Hughes CC (2012). Macrophages and angiogenesis: a role for Wnt

signaling. Vasc Cell, 4, 13.

Nezhat F, Datta MS, Hanson V, et al (2008). The relationship of endometriosis

and ovarian malignancy: a review.Fertil Steril, 90, 1559-70.ODonnell AJ, Macleod KG, Burns DJ, Smyth JF, Langdon SP (2005). Estrogen

receptor alpha mediates gene expression changes and growth response inovarian cancer cells exposed to estrogen. Endocr Relat Cancer, 12, 851-

66.ONeill CJ, McBride HA, Connolly LE, McCluggage WG (2007). Uterine

leiomyosarcomas are characterized by high p16, p53 and MIB1 expression

in comparison with usual leiomyomas, leiomyoma variants and smooth

muscle tumours of uncertain malignant potential.Histopathol, 50, 851-8.

Obeid E, Nanda R, Fu YX, Olopade OI (2013). The role of tumor-associated

macrophages in breast cancer progression (review).Int J Oncol, 43, 5-12.

Olson JE, Cerhan JR, Janney CA, et al (2002). Postmenopausal cancer risk after

self-reported endometriosis diagnosis in the Iowa womens health study.

Cancer, 94, 1612-8.

Otsuka J, Okuda T, Sekizawa A, et al (2004). K-ras mutation may promote

carcinogenesis of endometriosis leading to ovarian clear cell carcinoma.

Med Electron Microsc, 37, 188-92.

Pal T, Permuth-Wey J, Kumar A, Sellers TA (2008). Systematic review and meta-

analysis of ovarian cancers: estimation of microsatellite-high frequencyand characterization of mismatch repair deficient tumor histology. Clin

Cancer Res, 14, 6847-54.

Pandurangan AK (2013). Potential targets for prevention of colorectal cancer: afocus on PI3K/Akt/mTOR and Wnt pathways. Asian Pac J Cancer Prev,

14, 2201-5.

Pellegrini C, Gori I, Achtari C, et al (2012). The expression of estrogen receptors

as well as GREB1, c-MYC, and cyclin D1, estrogen-regulated genes

implicated in proliferation, is increased in peritoneal endometriosis. Fertil

Steril, 98, 1200-8.

Prez de Castro I, Malumbres M (2012). Mitotic stress and chromosomal

instability in cancer: the case for TPX2. Genes Cancer, 3, 721-30.

Prot G, Croce S, Ribeiro A, et al (2012). MED12 alterations in both human

benign and malignant uterine soft tissue tumors.PLoS One, 7, 40015.


25/25

Quade BJ, Wang TY, Sornberger K, et al (2004). Molecular pathogenesis of

uterine smooth muscle tumors from transcriptional profiling. Genes

Chromosomes Cancer, 40, 97-108.Rossing MA, Cushing-Haugen KL, Wicklund KG, Doherty JA, Weiss NS (2008).

Risk of epithelial ovarian cancer in relation to benign ovarian conditions

and ovarian surgery. Cancer Causes Control, 19, 1357-64.

Rowlands IJ, Nagle CM, Spurdle AB, Webb PM (2011). Gynecological

conditions and the risk of endometrial cancer. Gynecol Oncol, 123, 537-

41.

Sacco K, Portelli M, Pollacco J, Schembri-Wismayer P, Calleja-Agius J (2012).

The role of prostaglandin E2 in endometriosis. Gynecol Endocrinol, 28,

134-8.

Sato N, Tsunoda H, Nishida M, et al (2000). Loss of heterozygosity on 10q23.3

and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrialcyst of the ovary: possible sequence progression from benign endometrial

cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary.Cancer Res, 60, 7052-6.

Siegel R, Naishadham D, Jemal A (2013). Cancer statistics, 2013. CA Cancer JClin Jan, 63, 11-30.

Slater M, Cooper M, Murphy CR (2006). Human growth hormone and

interleukin-6 are upregulated in endometriosis and endometrioid

adenocarcinoma.Acta Histochem, 108, 13-8.

Son Y, Kim S, Chung HT, Pae HO (2013). Reactive oxygen

hanifa jurnal endometriosis,adenomiositis

Documents