Alzheimer’s Dementia

Ab peptides• Normal komponen dari otak manusia dengan tingkat metabolisme

yang cepat pada otak normal• fungsi? neurotransmisi pengeluaran vesikel sinaptik

• Beberapa sangat toksik• Setelah pemotongan APP oleh sekretase menghasilkan dimer stabil saat

di medium aqueous agregasi oligomerik aB peptida (toksik)• Bentuk mutan dari aB peptide (dihubungkan dengan dementia onset awal)

disebut sebagai tipe Dutch/Iowa pontensial toksik tanpa perlu oligomerisasi (hanya sedikit rentan terhadap degenerasi proteolitik dan berkumpul di sekitar pembuluh darah) menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah kecil

• Iadecola regulasi aliran darah mungkin berkontribusi terhadap iskemia lokal melalui interaksi dengan aB peptide dan efek sel endotel pembuluh darah• Bell and Zlokovic the role that damaged blood vessel and disruption

of the blood-brain barrier, play in removing potentially toxic forms of aB from the brain parenchym• Both states the same which dysregulated metabolism of amyloid

could contribute to neuronal dysfunction and eventually dementia• What is the first step that launch aB-induced cascade?

• AD brains• significant reduction in the vascular network in basal forbrain regions and the

hippocampus of AD brains• Decrease in number and distribution of the vessels

• Damaged vessels arteriole, capillary, and venule level. Not the large muscular arteries• Damaged or blocked small vessels create ischemic condition

inflammatory damage

• aB peptides terlokalisasi pada pembuluh darah kecil pada saat bermigrasi dari CSF ke darah• Mutant aB adherent to the connective tissues of the vessels where

they remain in a position to damage the vessel walls inflammatory reactions and intravascular thrombosis• How inflammatory reactions might lead to widespread damage to

small blood vessels throughout the cerebral cortex

• Reacting cells had receptors on their surface membranes and cytoplasm nonspecific molecular patterns pathogen associated molecular patterns (PAMPs)• Activation of these receptors secretion of inflammatory cytokines

IL-1b and IL-18 induce blood vessel reactivity and leukocyte infiltration characteristic of acute inflammation• Receptor inside cells (Nods) particularly relevant to AD-related

inflammation since they react with molecular patterns distinct from invading microorganisms reffered to as damage associated molecular patterns (DAMPs)

• Sebuah family dari reseptor NOD yang diketahui sebagai NALPs relevan untuk inflamasi otak bereaksi terhadap DAMPs yang dibuat oleh traumatic brain injury & bentuk agregat dari amyloid aB peptides• NALP3 membentuk inflammosome mengakibatkan produksi dan

subsequent secretion IL-1b aktif

• Oxidative damage ROS agen toksik potensia yang bisa memodifikasi semua bentuk molekul biologi• ROS bisa memodifikasi lipid membran pada AD brains, terjadi

peningkatan produk oksidasi lipid• Couteracted oleh base-excision-repair (BER) enzymes • Defek pada BER enzymes mungkin memainkan peran pada sindrom

Alzheimer’s

• NALP3 teragregasi aktivasi inflammosomes• Luka pembuluh darah dapat menyebar proximally, berdampak pada arteriole

terminal, membuat vasokonstriksi lokal dan menurunnya aliran darah otak• Aktivasi Microglia meningkatkan level dari inflammatory mediators

membuat siklus reaktif tambahan irreversible vessel damage and iskemia lokal• Ischemic conditions are known to modify amyloid metabolism by

increasing the levels and activities of b-secretase production of more aB peptides at the damaged sites• Disease progress over years amyloid plaque formation