Fisiologi Awal Kehamilan: Implantasi, Plasenta dan Adaptasi Maternal

Implantasi

Setelah fertilisasi dan terbentuk zigot, zigot masih berada di dalam ampula karena ada konstriksi antara ampula dan kanal oviduk sisanya. Hal tersebut terjadi dalam tiga hingga empat hari pertama. Selama berada di ampula, zigot terus melakukan pembelahan sel secara mitosis membentuk morula. Sementara itu, peningkatan progesteron yang dihasilkan korpus luteum menstimulasi pelepasan glikogen dari endometrium ke lumen saluran reproduksi sebagai sumber energi awal embrio. Nutrisi yang terkandung dalam sitoplasma ovum hanya cukup untuk sehari. Konsentrasi nutrisi yang disekresikan lebih banyak di ampula daripada di lumen uterina.

Selanjutnya, setelah empat hari, kadar progesteron telah cukup untuk merelaksasikan oviduk sehingga morula bisa menuju uteri melalui gerak peristaltik dan aktivitas silia. Keterlambatan zigot untuk sampai pada uteri ini penting supaya lumen uteri sudah mengakumulasi nutrisi yang cukup untuk mendukung implantasi embrio .Jika tiba terlalu awal, morula bisa mati.

Implantasi baru terjadi pada hari ketujuh. Sebelum itu, zigot masih bebas dalam rongga uteri selama tiga hingga empat hari sambil melanjutkan pembelahan.

Apabila endometrium sudah cocok untuk implantasi, morula telah turun ke uterus dan terus berproliferasi serta berdiferensiasi menjadi balastokist yang dapat untuk implantasi. Blastokis merupakan bola berongga berlapis tunggal yang dikelilingi oleh 50 sel. Di dalamnya terdapat massa padat sel yang bersama dalam satu sisi. Massa padat tersebut merupakan inner cell mass yang akan berkembang menjadi fetus.Bagian lain berperan dalam menyokng kehidupan embrio yang sedang berkembang di dalam uterine.

Lapis terluar blastokis, tropoblas, melakukan implantasi yang mana nanti akan berkembang menjadi plasentas bagian fetus. Sesudah siap berimplantasi, permukaan blastokis menjadi lengket. Sementara endometrium telah siap dan menjadi lebih adesif dengan peningkatan cell adhesion molecules (CAMs).

Saat berkontak dengan endomterium, sel tropoblas melepaskan enzim pencerna protein, memungkinkan sel-sel tropoblas melakukan penetrasi ke dalam endometrium. Selain membuat lubang yang penting untuk implantasi, pemecahan dinding endometrium yang kaya nutrisi juga penting untuk sumber bahan bakar dan bahan baku metabolisme. Selanjutnya, membran plasma tropoblas tersebut berdegenerasi membentuk sinsitium yang multinukleat yang nantinya menjadi plasenta bagian fetal.

Jaringan endometrium yang mengalami modifikasi pada tempat implantasi disebut desidua. Melalui respon terhadap caraka kimia yang dilepaskan oleh blastokis, sel endomterial mensekresikan prostaglandin yang secara lokal menyebabkan peningkatan vaskularisasi, edema dan peningkatan penyimpanan nutrisi. Saat implantasi selesai, seluruh blastokis terbenam ke dalam endometrium dan sel tropoblas terus mencerna sel desidua disekitarnya untuk menyediakan energi bagi embrio sampai plasenta terbentuk.

Mengapa sistem imun ibu tidak menolak embrio atau fetus?

Sistem imunologi ibu tidak melakukan penolakan meskipun fetus merupakan benda asing yang hanya memiliki setengah kesamaan kromosom. Salah satu alasannya adalah karena sel tropoblas menghasilkan Fas ligan yang berikatan dengan Fas. Fas merupakan reseptor yang terspesialisasi pada permukaan sel T sitotoksik maternal yang akan teraktivasi. Hal tersebut memicu apoptosis pada sel imun yang mestinya menghancurkan benda asing (dalam hal ini adalah fetus). Selain itu, plasenta bagian fetal juga menghasilkan enzim indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) yang menghancurkan triptofan. Triptofan merupakan sebuah asam amino yang menjadi faktor penting aktivasi sel T sitotoksik maternal. Penelitian terbaru juga menyebutkan bahwa pada hewan coba yang hamil, produksi sel T regulator meningkat dua sampai tiga kali yang akan mensupresi sel T sitotoksik.

Plasenta

Plasenta dihasilkan dari jaringan tropoblas dan desidua. Organ ini tersusun atas jaringan dua organisme, fetus dan ibu.

Seluruh bagian embrio sudah masuk dalam desidua pada hari ke-12. Lapisan tropoblastik sudah terdiri dari dua lapis tebal yang disebut korion. Sambil terus mengeluarkan enzim dan meluas, korion membentuk rongga ekstensif berjaring di dalam desidua. Darah maternal yang keluar karena terkikisnya dinding kapiler akan mengisi rongga tersebut. Darahnya tidak mengalami clotting karena peran antikoagulan yang dihasilkan korion. Proyeksi seperti jari akan meluas ke genangan darah maternal tersebut. Selanjutnya embrio akan membuat kapiler ke proyeksi korion tersebut untuk membentuk vili plasenta.

Masing-masing vili plasenta berisi kapiler embrionik yang dikelilingi lapisan tipis jaringan korionik yang memisahkan darah fetal dan maternal. Darah maternal dan fetal tidak bercampur meskipun hanya dipisahkan oleh lapisan yang sedemikian tipis. Pertukaran antara kedua darah tersebut melewati sawar ini.

Meski belum begitu berkembang, plasenta sudah mula berfungsi pada minggu ke-5 sesudah implantasi. Saat itu, jantung embrio memompa darah ke dalam vili plasenta sebagai ke jaringan embrionik lainnya. Pada masa kehamilan lebih lanjut, darah fetal melintas antara vili plasenta dan sistem sirkulasi melalui dua arteri umbilikalis dan satu vena umbilikalis yang tergabung dalam umbilical cord.

Selama kehidupan intrauterin, plasenta menjalankan fungsi pencernaan, respirasi dan ginjal. Nutrisi dan O2 berpindah dari darah maternal melewati sawar plasenta ke dalam darah fetus. Sementara itu, CO2 dan zat sisa metabolik secara simultan berpindah dari darah fetus ke darah maternal.

Beberapa substansi dapat permeable terhadap membran plasenta seperti oksigen dan karbondioksida, air serta elektrolit melalui proses difusi. Ada pula yang melewati melalui sistem transport spesial seperti glukosa melalui difusi terfasilitasi dan asam amino melalui transport aktif sekunder. Sementara untuk kolesterol dalam bentul LDL akan berpindah melalui proses endositosis yang dimediasi oleh reseptor.

Selain itu, plasenta juga berfungsi sebagai organ endokrin selama kehamilan. Ada tiga sistem endokrin yang berinteraksi untuk mendukung dan meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan fetus mengkoordinasi waktu persalinan serat mempersiapkan kelenjar mamae untuk menyusui yaitu hormon plasenta, hormon maternal dan hormon fetal.

Plasenta menghasilkan baik hormon peptida maupun hormon steroid. Yang paling penting adalah human chorionic gonadotrophin, estrogen dan progesteron. Sekresi hormon pada plasenta tidak dipengaruhi oleh unsur instrinsik . Namun, tetap saja dipengaruhi oleh usia atau tahap kehamilan.

Human chorionic gonadotrophin 1

HCG merupakan glikoprotein yang berisi galaktosa dan heksosamin yang dihasilkan oleh sinsitiotropoblas. HCG dapat dideteksi pada darah dalam 6 hari sesudah konsepsi. Ada HCG dalam urin merupakan dasar tes laboratorium untuk pemeriksaan kehamilan dan dapat diukur 14 hari sesudah konsepsi. 2

HCG berperan penting dalam mempertahankan korpus luteum. Setelah fertilisasi, blastokis yang terimplantasi mengeluarkan hCG supaya tidak terbuang oleh proses menstruasi. Hormon tersebut mirip dengan LH dan mengikat reseptor yang sama dengan LH sehingga terjadi stimulasi dan penjagaan korpus luteum supaya tidak berdegenerasi. Korpus luteum kehamilan akan tumbuh lebih besar dan menghasilkan estrogen serta progesteron dalam jumlah besar selama kurang lebih sepuluh minggu. Selanjutnya, sekresi estrogen dan progesteron digantikan plasenta. Pada fetus laki-laki, hCG juga berperan dalam menstimulasi prekusor sel leydig pada testes fetal untuk mensekresikan testosteron sehingga terjadi maskulinisasi saluran reproduktif. Kadar puncak HCG terjadi sekitar 60 hari sesudah menstruasi terakhir.

Progesteron dan estrogen

Plasenta tidak bisa menghasilkan cukup estrogen progesteron pada trimester petama kehamilan. Plasenta tidak memiliki semua enzim yang diperlukan untuk melengkapi sintesis hormon estrogen. Plasenta mengkonversi hormon androgen yang dihasilkan oleh korteks adrenal fetal , DHEA. Menjadi estrogen. Plasenta tidak bisa menghasilkan estrogen sampai fetus korteks adrenal tersebut mensekresikan DHEA. Estrogen primer yang disekresi melalui proses ini adalah estriol, berbeda dengan estrogen yang dihasilkan oleh ovarium yang merupakan estradiol. Oleh karena itu, pengukuran estriol pada urin ibu dapat digunakan untuk menilai viabilitas fetus.

Sementara itu, untuk progesteron, sebenarnya plasenta sudah dapat memproduksi hormon ini segera setelah implantasi. Hanya saja, meskipun plasenta memiliki enzim yang dibutuhkan untuk mengkonversi kolesterol yang diambil dari darah maternal menjadi progesteron, hormon ini masih sedikit disekresikan karena tergantung juga dengan berat dari plasenta. Pada sepuluh minggu pertama, plasenta terlalu kecil untuk menghasilkan cukup progesteron. Peningkatan progesteron sirkulasi pada tujuh bulan terakhir dapat merefleksikan pertumbuhan plasenta.

Sekresi estrogen dan progesteron ini selama kehamilan sangat penting untuk menjaga kehamilan normal. Estrogen akan menstimulasi miometrium yang akan meningkat ukurannya seiring usia kehamilan. Otot uterus yang kuat sangat penting untuk mengeluarkan fetus pada persalinan. Selain itu, estriol juga mempromosikan perkembangan duktus dalam kelenjar mamae.

Progesteron memiliki fungsi utama pencegahan keguguran dengan menekan kontraksi miometrium uterine. Selain itu, progesteron memicu pembentukan mukus pada kanal cervik sehingga kontaminasi pada vagina tidak mencapai uterus. Selanjutnya, progesteron juga menstimulasi perkembangan kelenjar susu pada payudara sebagai persiapan laktasi.

Human Chorionic Somatomammotropin

Sinsitiotropoblas mensekresikan hormon protein yang bersifat laktogenik dalam jumlah besar dan yang memiliki aktivitas stimulasi pertumbuhan dalam jumlah yang lebih sedikit yaitu chorionic growth hormone-prolactin(CGP) dan human plasental lactogen (hPL) atau yang juga disebut sebagai human chorionic somatomammotropin (hCS). Strukturnya mirip dengan hormon pertumbuhan. Kadar hCS dalam jumlah besar ditemukan pada darah maternal tetapi sedikit yang menjangkau fetus.

Sekresi hormon pertumbuhan dari pituitari maternal tidak meningkat pada kehamilan bahkan cenderung turun akibat pengaruh hCS. Meskipun begitu, hCS memiliki fungsi yang mirip dengan hormon pertumbuhan. Juga, hCS ini berperan dalam retensi nitrogen, potassium dan kalsium, lipolisis, dan penurunann penggunaan glukosa.

Hormon Lainnya

Selain hormon-hormon di atas, bagian plasenta manusia juga mensekresikan POMC. POMC merupakan prekusor dari neuropeptida Y dan melanokortin yang berperan dalam pengaturan nafsu makan. Selain itu, ada juga GnRH dan inhibin. Karena GnRH menstimulasi sedangkan inhibin menghambat sekresi hCG, GnRH yang dihasilkan secara lokal dan inhibin berperan dalam regulasi parakrin sekresi hCG. Sel tropoblas dan amnion juga menghasilkan leptin dan jumlah yang cukup dari hormon ini dapat masuk ke sirkulasi maternal. Fungsinya dalam kehamilan kurang begitu diketahui. 2 Selain itu, asupan Ca2+ yang kurang dapat memicu hormon plasenta lain yaitu parathyoid hormone-related peptide (PTHrp) yang akan memicu mobilisasi Ca2+ dari tulang maternal supaya kalsifikasi pada fetus tetap adekuat.

Adaptasi Maternal pada Kehamilan

Sistem kardiovaskular

Pada dua trimester pertama, volume darah ibu naik 40% 9dari 3.500 cm3 menjadi 5.000 cm3. Estrogen plasenta meningkatkan produksi angiotensinogen oleh hati dan bersama dengan progesteron meningkatkan produksi enzim proteolitik, renin oleh ginjal. Renin akan memecah angiotensinogen menjadi angiotensi I yang kemudian akan dikonversi menjadi angiotensi II pada paru atau tempat lain. Peningkatan AII dapat menstimulasi pengingkatan produksi aldosteron. Aldosteron inilah yang nantinya akan merangsang penambahan volume melalui retensi natrium dan air. Absorpsi besi akan meningkat untuk memenuhi kebutuhan akan peningkatan hemoglobin selama penambahan volume tersebut.

Hilangnya respon vaskular perifer terhadap AII menyertai peningkatan volume darah yang bersikulasi. Hilangnya respon AII ini dapat menyebabkan turunnya tekanan darah ibu pada awal trimester kedua. Hipotensi relatif ini dapat terjadi pada sebagian besar wanita yang hamil meskipun kadar AII naik. Pada trimester ketiga, tekanan darah akan kembali naik seperti kadar sebelum kehamilan. Progesteron merangsang relaksasi otot polos secara keseluruhan sehingga berperan pada perubahan tekana darah ibu.

Sistem Respirasi

Pada wanita hamil dapat terjadi peningkatan volume tidal, volume ventilasi 1 menit, dan ambila O2 1 menit. Hal tersebut memungkinkan peningkatan penyampaian oksigen ke janin dan perifer. Selain itu, perubahan tersebut juga dapat menyebabkan alkalosis respiratorik ringan pada ibu yang dikompensasi dengan peningkatan ekskresi bikarbonat pada ginjal. Hemoglobin janin mengikat O2 pada tekanan parsial yang lebih rendah dibandingkan hemoglobin dewasa.

Ginjal dan Saluran Kemih

Pada awal kehamilan, aliran plasma ginjal (RPF) serta GFR meningkat. Pada pertengahan kehamilan, GFR naik 50% dan terus meningkat selama kehamilan. Sebaliknya, RPF maternal mulai menurun pada trimester ketiga. Hal tersebut menyebabkan fraksi filtrasi ginjal meningkat selama trimester terakhir. Akibat peningkatan GFR, kreatinin dan ureum serum pada kehamilan lebih rendah dibandingkan tidak hamil. Creatinin clearence juga naik.

Peningkatan natrium yang terfiltrasi sebesar 60-70% juga menyertai peningkatan GFR. Progesteron memberikan pengaruh pada resorpsi natrium pada tubulus proksimal ginjal. Sebagai responnya, aldosteron menjadi 2-3 kali normal.

Kapasitas reabsorpsi tubulus ginjal relatif tetap sementara GFR naik menyebabkan reabsorpsi glukosa pada tubulus proksimal pada wanita hamil turun. Oleh karena, glukosa mungkin muncul pada urin, pada 15 wanita hamil normal.

Volume urin dalam pelvis ginjal dan ureter dapat meningkat dua kali lipat pada separuh akhir kehamilan. Sistem pengumpul ginjal berdilatasi selama kehamilan akibat obstruksi mekanis dari uterus yang hamil disertai efek relaksasi progesteron terhadap otot polos. Dilatasi ini menurunkan kecepatan aliran urin di sepanjang sistem renal dan meningkatkan resiko terjadinya infeksi ginjal akut.

Saluran Gastrointestinal dan Metabolisme

Kehamilan berpotensi menimbulkan keadaan diabetogenik yang merupakan keadaan hiperinsulinemia relatif dengan resisitensi perifer insulin. Kadar estrogen, progesteron dan hPL yang tinggi menyebabkan hipertrofi, hiperplasia dan hipersekresi insulin oleh sel beta pankreas. Sebagian besar wanita hamil menunjukan pelepasan insulin berlebih akibat pemasukan glukosa, penurunan ambilan glukosa perifer, penekanan sekresi glukagon. Mekanisme resistensi insuli tersebut belum begitu diketahui. Namun, aktivitas hPL yang mirip dengan hormon pertumbuhan mungkin berkaitan dengan hal tersebut.

hPL juga merangsang lipolisis dan pelepasan asam lemak bebas yang memfasilitasi resistensi jaringan terhadap insulin. Perubahan tersebut berguna untuk memastikan suplai glukosa secara berkesinambungan ke fetus. Wanita hamil yang berpuasa mengalami hipoglikemia relatif dan memiliki kadar asam lemak beas, TGA dan kolesterol yang lebih tinggi. Puasa yang lama atau muntah menetap dapat menyebabkan ketonemia.

Kadar estrogen sirkulasi maternal yang tinggi meningkatkan sintesis protein hati, meliputi prokoagulan, asam empedu, dan berbagai protein pengikat hormon. Prokoagulan yang meningkat dengan jelas adalah faktor 1 (fibrinogen), VII, VIII, IX dan X. Meski berguna untuk mencegah perdarah hebat saat melahirkan, protein yang tinggi tersebut juga merupakan faktor resiko trombosis dan embolisme. Selain itu, estrogen juga bisa menstimulasi jalur oksidatif sitokrom P450 di hati. Hal ini meningkatkan produksi prekusor steroid dan mengubah metabolisme obat.

Kalsium perlu ditingkatkan mengingat kebutuhannya untuk tulang janin. Konsentrasi hormon paratiroid plasma ibu meningkat walaupun terjadi sedikit penurunan kalsium bebas bersirkulasi. Absorpsi kalsium ditingkatkan ditandai naiknya 1,25-dihidroksi vitamin D3 yang bersirkulasi, yang merupakan metabolit aktif vitamin D. Peningkatan tersebut disebabkan karena PTH meningkatkan sintesis 25-(OH)-D3 pada hati dan aktivitas 1α-hidroksilase, suatu enzim pengkonversi akhir pada metabolisme D3. Pada wanita tidak hamil, 1α-hidroksilase dihasilkan oleh ginjal. Namun, pada wanita hamil juga dihasilkan oleh desidua dan plasenta.

Progesteron merelaksasi otot polos sehingga mempengaruhi seluruh saluran gastrointestinal (GI) selama kehamilan. Pengosongan lambung menjadi lambat, begitu juga dengan pergerakan zat-zat yang dicerna di sepanjang saluran GI. Pengosongan kandung empedu menjadi lebih lama dan cairan empedu cenderung mengedap di dalam saluran empedu dan duktus koledokus. Gangguan ringan pada GI seperti mual, muntah, konstipasi dan nyeri dada kerap muncul pada wanita hamil.

Sistem Hematologis

Umumnya, wanita hamil mengalami anemia ringan. Produksi hemoglobin dan massa total sel darah merah pada ibu meningkat pada akibat meningkatnya produksi eritropoietin. Volume vaskular maternal meningkat sangat banyak. Hal ini menyebabkan anemia dilusional ringan yang melindungi ibu dari kehilangan hemoglobin berlebih saat persalinan.

Wanita hamil mengalami leukositosis ringan yang lebih jelas nampak pada persalinan dan pascapersalinan. Etiologi leukositosis ringan pada kehamilan belum begitu jelas. Namun, pada persalinan, leukositosis ini mirip seperti pada latihan fisik berat. Sel darah putih yang sebelumnya tidak nampak kembali masuk ke sirkulasi aktif.

Wanita hamil juga mengalami hiperkoagulabilitas. Peningkatan ini terjadi karena peningkatan sintesisi prokoagulan di hati. Sekitar 8% wanita akan mengalami trombositopenia ringan (<150.000 platelet/mL). Mekanisme trombositopenia tersebut belum diketahui.

Kelenjar Tiroid

Peningkatan estrogen sirkulasi dapat menstimulasi sintesis protein hati, termasuk produksi thyroid binding globulin (TBG). Wanita hamil memiliki kadar TBG, serta total T3 dan T4 yang lebih tinggi, namun jumlah T3 dan T4 bebas normal.

Sistem Imun

Perubahan imun maternal menyebabkan terjadinya toleransi janin termasuk penurunan imunitas seluler umum. Selain itu, plasenta tidak mengekspresikan antigen transplantasi klasik, termasuk HMC kelas II dan sebagian besar produk MHC kelas I. Perubahan respon imun maternal selama kehamilan menyebabkan peningkatan jumlah serangan dan perjalanan penyakit yang lebih berat dan lama akibat pajanan virus tertentu seperti varisela atau chickenpox.

Kulit

Hormon melanotropik yang bersirkulasi meningkat akibat produksi molekul prekusor POM-C. MSH menyebabkan warna kulit menjadi lebih gelap di daerah pipi dan warna yang lebih gelap pada linea alba (garis yang sedikit berpigmen pada kulit dari umbilikus sampai pubis). Rambut juga dapat mengalami kerontokan akibat sinkronisasi siklus pertumbuhan folikel rambut selama kehamilan.

Daftar Pustaka

1. Sherwood L. Human Physiology: The Reproductive System. 7th ed. Philadelphia: Brooks/Cole Cengage Learning; 2010. p. 781-8

2. Barret KE, Barman SM, Boitano s, Brooks HL. Ganong’s Review of Medical Physiology: The Gonad. 23rd ed.Singapore: Mc graw Hill; 2010. P. 423-5.

3. Heffner LJ, Schust DJ. At a Glance Sistem Reproduksi: Struktur dan Fungsi Plasenta; Hormon Protein pad Kehamilan, Hormon Steroid pada Kehamilan, Adaptasi Maternal pada Kehamilan. 2nd ed. Jakarta: Erlangga; 2008. P. 44-51.