farmakokinetik dan farmakodinamik

FARMAKOKINETIK

Farmakokinetik: Perpindahan /pergerakan obat ke dalam, di dalam dan keluar dari tubuh.

Farmakokinetik: ADMEAbsorpsi: Transfer obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik.

Distribusi: Transfer obat dari sirkulasi sistemik menuju ke jaringan

Metabolism: biotransformasi obat.

Ekskresi /Eliminasi(Clearance): Perpindahan obat dari dalam tubuh.-Metabolisme: terutama oleh hati.-Ekskresi : sistim ginjal dan /atau hepatobiliari.

ABSORPSICARA PEMBERIAN

PARENTAL: Dengan jarum suntik(terhindar dari efek lintas pertama)Intravenous, I.V.Intramuscular, I.M.

Subcutaneous, S.C.

ENTERAL: masuk ke dalam GITOral, p.o.Sublingual, SLRectally, p.r.

TopikalInhalasi

Transfer obat melintasi membran

Membran plasma

Penting: bahan sediaan obat:

- Sifat kimia: asam, basa, elektrolit,

polar atau nonpolar non elektrolit .-pKa dari obat asam dan basa lemah-kelarutan di dalam air dan minyak .

-Berat molekul

-konsentrasi obat di tempat transfer lintas membran

1.1 Tahap- tahap masuknya obat ke dalam sirkulasi

pH = 1 - 3

pH = 5 - 7

disintegration

disintegration

disso-lution

disso-lution

absorpsi

intestinalmetabolism

absorption

Metabolisme Di hati

clearancefaeces

Efek farmakologikal

gastric emptying rate

intestinal transit rate

1.2 Fisiologi absorpsi

lamina proprialining epithelium

basement membrane capillary

1. 3 Skema diagram absorpsi melalui membran

Kisi-ki protein

Kisi-kisiprotein

Inner lipoidalmatrix

Aqueous pores

Hydrophilic tail

Hydrophobic head

1. 4 Mekanisme transport lintas GIT/ sawar darah

1.4.1 Difusi pasif

Obat Terlarut

Cairan GIT

membranGIT

Darah

Obat terlarut Dlam darah

h

K1 K2D

Cg Cb

h

CKCKDA

dt

dm bg 21

(konsentrasi yg tdk terionisasi )

B BH +

B BH +

ABSORPSI:

1.4.2TransporAktif

Lumen usus

Membran sel apikal Dalam sel

Obat

Obat + pembawa

Pembawa Obat

pembawa

pembawa

contoh: 5-fluorouracil, levodopa, riboflavine, body nutrients, l - amino acids, thiamine, nicotinic acid, vit B6, etc.

1.4.3 Transpor terfasilitasi

Lumen usus

Membran sel apikal Bgn dalam sel

Obat

Obat + pembawa

Pembawa Obat

Pembawa

pembawa

Contoh : thymine etc.

Konsentrasi tinggi Konsentrasi lbh rendah

1.4.4 Ion - pair absorption

Lumen usus


Obat+ obat+ ion-Ion- obat+ Ion-

contoh: komponen amonium kuarternari, tetracyclines, dll.

Konsentrasi tinggiKonsentrasiLbh rendah

1.4.5 Transpor lewat pori (Pore transport)

Lumen usus


Drug Drug

contoh: air, urea, gula dgn BM rendah, elektrolit organik.

Konsentrasitinggi

KonsentrasiLbh rendah

1.4.6 Pinocytosis

Lumen usus


Obat Obat

Tdk penting dalam absorpsi obat

Highconcentration

Lowerconcentration

vacoule

2. Faktor-faktor fisiologi yg mempengaruhi absorpsi obat

2.1 Permukaan GIT

2.2 pH cairan GIT

Utama terjadi di usus halus,ok:

• Luas • Banyak pembawa (carrier)

Variasi ok:

• puasa (sehat) < pH hingga 1.2• penyakit - ulcers, gastric cancer• makanan - lemak menghambat asam lambung• obat-obat - antasida, antikolinergik

Duodenum

Stomach

Kolon asenden

Kolon desenden

Jejunum

Ileum

Usus halus

Kolon transversum

Rektum

pH = 1 - 3.5

pH = 5 - 7

pH = 8

Blood = 7.4

2.3 Kecepatan pengosongan lambung

Penting untuk ;

(1) Absorpsi obat di usus halus(2) Obat dihancurkan di lambung(3) Sediaan Enteric coated.

2.4 Gerakan usus

Rata-rata lebih lama obat berada di dalam usus halus, absorpsi lebih Baik.

Ada dua jenis gerakan usus yaitu propulsive dan mixing

2.5 Stabilitas obat di dalam GIT

Hidrolisis - erythromycin, penicillins

Enzymatic metabolism - isoproterenol

2.6 Hepatic metabolism

Efek lintas pertama secara dramatis mempengaruhi “absorpsi”.

2.7 Makanan dan diet

(a) Alter gastric emptying - hot solid meals(b) Merangsang sekresi GIT - pepsin(c) Compete for active absorption - L-dopa(d) Complexation - kanamycin(e) Mempengaruhi aliran darah ke hati - propanolol,

dextropropoxyphene

2.8 Tambahan

Penyakit dan anatomi yang berubah, contoh. pyloric stenosis, Kanker lambung, gastrektomi

3. Faktor-faktor fisiko-kimia yg mempengaruhi absorpsi obat

3.1 konstanta disosiasi obat dan kelarutan dalam lemak

Teori disosiasi Henderson - Hassalbach

3.1.1. Obat asam lemah

pKapHHA

A Log

-

Di mana, [A-] = konsentrasi molar

garam dari asam[HA] = konsentrasi molar dari asam lemah

pKapHBH

B Log

3.1.2. Obat basa lemah

Di mana, [BH+] = konsentrasi molar garam dari basa

[B] = konsentrasi molar daribasa lemah

3.2 Kecepatan dissolusi obat dalam GIT

Penting untuk obat-obat yang kecepatan disolusinya > kecepatan absorpsi

Partikel obat

Darah

Lapisan difusi (h)

CCs

D

Difusi molekulObat Melalui cairan GI

Mem

bra

n

GIT

CCh

DA

dt

dms Noyes - Whitney equation

3.2.1 Faktor-Faktor yg mempengaruhi kecepatan disolusi obat

3.2.1.1 Kondisi fisiologis

-Makanan meningkatkan kekentalan dan oleh karena itu menurunkan difusi

- Gerakan meningkatkan agitasi dan oleh karena itu menurunkan/mengurangi lapisan difusi

- Absorpsi obat menyebabkan penurunan konsentrasi di dalam bulk

- volume cairan menurunkan konsentrasi obat dalam bulk

3.2.1.2 ukuran partikel

Increase in effective surface area (A)

Dispersed insoluble drug (microcrystalline)

Solid soluble matrix carrier

3.2.1.4 bentuk kristal

Kebanyakan tepung sebagai kristal (polymorphs), amorphous mass, atau solvates

Contoh:e.g. chloramphenicol palmitate, tetracyclines, dll.

(b) Garam asam dan basa lemah

Karena asam lemah lama larutnya di dalam lambung(compartment with the most fluid) banyak yg diformulasikan sebagai garam alkali contoh garam Na atau K .

Na ADarah

Lapisan difusi (pH 5 - 6)

Difusi Obat

GIT

m

emb

ran

e

Na+

A-Na+

Na+

Na+

A-

A-

A-

A- Na+

Cairan lambung(pH = 1 - 3)

[HA]dissolved

..

..

.

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

..

..

..

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

..

..

..

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

..

..

..

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

.

..

..

.

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

...

..

.

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

.

3.2.1.6 Kompleksasi

Dapat membentuk kompleks dengan obat lain,bhn makanan,Cairan tubuh,contoh. Streptomisinkurang larut bila membentuk kompleks dengan mucin.

3.2.1.7 Adsorben and adsorpsi

Dapat mengadsorbsi pada obat lain, bahan makanan, lapisan tubuh/biologik,Contoh: campuran kaolin - pectin dapat mengadsorbsi beberapa obat.

Ion Trapping

pKa < pH pKa > pH

More of the weak base becomes charged in the acidic urine and therefore trapped.

The total concentration of the charged weak base plus the uncharged weak base is almost eight times higher in the urine than in the blood.

Weak acids are usually excreted faster in alkaline urine andWeak bases usually excreted faster in acidic urine.

FILTRASI:

Glomerular Filtrasi.

Molekul melewati pori-pori ginjal.

Drugs

Drugs filtered in an uncharged state may be reabsorbed by the kidney; however, drugs in a charged state will be excreted.

Transfer obat memalui/lintas membran

ABSORPSIEFEK LINTAS PERTAMA

-Setelah pemberian oral, obat di absorpsi melalui membran usus halus dan ditranspor ke dalam sirkulasi portal hepatika: Pre-systemic.

-Selama lintas pertama melalui hati, obat dieliminasi melalui metabolisme dan atau sekresi Hepatobiliari.

- efek lintas pertama obat yang minimal /kecil dengan pemberian, SL, SC, IM.

ABSORPSIDipengaruhi oleh: Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi obat Perubahan dalam luas permukaan absorpsi Perubahan dalam aliran darah sistemik Perbedaan dalam hal kelarutan obat dalam lemak Perbedaan dalam partisi pH Cara /jalur pemberian obat

ABSORPSI

Bioavailabilitas:-Fraksi obat yg diberikan yg mencapai sirkulasi sistemik

(dlm btk aktif).-ditentukan oleh perubahan luas permukaan absortif motilitas dan ph, sal.cerna- efek lintas pertama, kelarutan obat, statibilitas obat dan formulasi obat.

DISTRIBUSI

Free

Bound

Plasma IV, SC

CNS

Muscle

IM

Liver G U T

ORAL

Site(s) of Action

Other Tissues

Kidney

Plasma Protein Binding: -Protein bound drug cannot distribute to tissues or be eliminated.; ThereforeIt is Pharmacologically inactive.

-Only the Free Unbound, form of the drug is available for distribution to sitesof action and for elimination.

-One drug can displace another drug from the binding site.

DISTRIBUSI

PERPINDAHAN OBAT DARI SIRKULASI KE JAR.LAIN:

-aliran darah

- perbedaan pH antara plasma dan ruang intrasel.

- sawar khusus; sawar darah otak .

- faktor jaringan yg mempengaruhi akumulasi atau pengikatan obat.

bebas

Terikat

Plasma IV, SC

SSP

Otot

IM

Hati G I T

Mulut

Site(s) of Action

Jar. Lain

ginjal

METABOLISME

Biotransformasi - -obat yang diabsorpsi dari usus halus masuk ke dalam aliran darah masuk ke vena porta yang membawa ke hati.

- Perubahan obat-obat menjadi struktur kimia yang berbeda (metabolit aktif dan inaktif).

-Terutama terjadi di hati:-pembentukan

konjugasi dengan suatu gula, as.amino atau sulfat.

-enzim Cytochrome P450 .

bebas

Terikat

Plasma IV, SC

SSP

Otot

IM

Hati G I T

Mulut

Site(s) of Action

Jar. Lain

ginjal

METABOLISME

METABOLISME

JENIS-JENIS REAKSI CYP450 :

1. Aliphatic oxidation

2. O-Dealkylation

3. O-Dealkylation

4. N-Dealkylation

5. Oxidation of benzene ring

METABOLISME

Biotransformasi: Relatif terhadap obat awal -Metabolit lebih larut air.-Metabolit mungkin kurang aktif.-Metabolit mungkin lebih aktif.-Metabolit mungkin inaktif.-Metabolit mungkin lebih toksik.

-Prodrugs: inaktif diubah menjadi bentuk aktif oleh tubuh.

EKSKRESI / ELIMINASI

Empedu Urin Keringat Air liur Air susu Udara pernafasan

ELIMINASI

Sistem Hepatik :-Sekresi ke dalam empedu dan usus halus.

-Resiklus Enterohepatika: obat yg terkonjugasi disekresi ke dalam empedu dan diubah menjadi obat asal oleh bakteri usus dan dapat direabsorbsi usus halus (Recycling).

- Perubahan flora usus dapat mempengaruhi kerja beberapa obat.

ELIMINASI

Sistim Renal :- Filtrasi Glomerular

- Sekresi Tubular dari asam dan basa organik.

- Obat-obat dapat berdifusi pasif dari sel tubulus ke dalam urin.

-obat-obat dapat berdifusi pasif dari urin ke dalam sel tubulus dan kembali ke aliran darah, pH urin dan pKa obat penting.

ELIMINASI

DRUGS

Renal System:- pengaruh pH urin terhadap eliminsai obat.

- Untuk meningkatkan ekskresi (eliminasi) suatu asam lemah: alkalinasi (membasakan) urin; dengan cara memberikan bicarbonat atau memberikan diuretik Acetazolamide yang meningkatkan bicarbonat dalam urin dan membuatnya menjadi basa (alkalin)

- Untuk meningkatkan eliminasi suatu basa lemah, asamkan urin dengan cara memberikan amonium klorida.

- interaksi obat-obat: kompetisi dalam transpor tubular. Dua obat berkompetisi pada pompa yang sama. Sehingga efek obat lebih panjang.

Farmako Dinamik

Mekanisme kerja: aksi primer Efek obat : aksi sekunder Reseptor: titik tangkap obat tempat interaksi obat-sel hidupObat + reseptor kompleks O – R efek

Obat : SARhubungan struktur & aktivitasperubahan kecil efekl- isomer: aktifd-isomer : tidak aktif

Reseptor fisiologik: Ach & NEReseptor non fisiologik: Enzim (ATP ase, asetil kolinesterase)

Reseptor:I. Enzim:

Tirosin kinase (insulin, EGF, PDGF, limfokin) Serine/threonin kinase,TGF Guanilat cyclase Tyrosin fosfatase

II. Ligan- gated ion channels: Nicotinic Ach receptor GABAA, receptor Glutamat, aspartat, glycine

III. G-protein- coupled receptors Biogenic amine Eicosanoid Hormon peptide

IV. Faktor transkripsi: Reseptor sitosolik: tiroid, steroid, retinoid, vit.D

Contoh reseptor

(Substrate)

Pharmacodynamics of Aspirin

**Analgesik – suatu yang meningkatkan kemampuan mentolerir rasa sakit tanpa menghambat saraf. Aspirin adalah suatu antagonist- fit dan memblok site enzim, sehingga menurunkan sintesis prostaglandin.

*Prostaglandins are biochemicals that initiate a pain signal, inflammation, and fever.

Suchocki, Chemistry, 2nd, Benjamin, 2004, 485

*

Arachidonic acid

**

Mechanism of Signaling by Water Soluble HormonesHormon yang larut dalam air (protein)

bekerja pada reseptor permukaan dan tidak dapat masuk ke dalam sel

Mechanism of Signaling by Lipid Soluble Hormones

Hormon yang larut dalam lemak (steroid) dapat melewati sel membran, membentuk kompleks steroid – resepto yang masuk ke dalam intisel dan mengaktivasi gen spesifik

Bagaimana obat bekerja di dalam tubuh

Beberapa obat menghambat enzimEnzym mengkontrol sejumlah proses metabolisme.Kerja obat yang sangat umum:

pada pasien (ACE inhibitors) pada mikroba (sulfas, penicillins) pada sel kanker (5-FU, 6-MP)

beberapa obat berikatan pada: proteins (pd pasien, atau mikroba) pada gen (cyclophosphamide) mikrotubulus (vincristine)

2

Kebanyakan obat berikatan pd reseptor

di dalam atau pada sel

membentuk ikatan kuat dengan ligan

dapat sebagai agonis (salbutamol), atau antagonis(propranolol)

Reseptor mempunyai pola transduksi sinyal

3

Signal transduction

1. enzyme linked(multiple actions)

2. ion channel linked(speedy)

3. G protein linked(amplifier)

4. nuclear (gene) linked(long lasting)

4

1. G protein-linked receptors

2. Tyrosine-kinase receptors

Struktur:

•Receptor yang terdiri dari polipeptida

•Masing0 masing mempunyai satu extracellular signal-binding site

•Satu intracellular tail dengan sejumlah tirosin dan sebuah å helix spanning pada membran

3. Ion channel receptors

Structure:

•Protein pores in the plasma membrane

Agonis dan Antagonis

AGONIS Suatu obat dikatakan suatu agonis ketika berikatan

dengan reseptor dan menyebabkan respon atau efek.

mempunyai aktivitas intrinsik = 1

+ + + + + -

- - - + - -

- - -

+ + +

Depolarization


ANTAGONIS Suatu obat disebut suatu antagonis ketika berikatan

dengan sebuah reseptor dan mencegah (blok atau hambatan suatu substansi natural atau suatu obat untuk menimbulkan efek. Suatu antagonis tidak mempunyai aktivitas.

Aktivitas intrinsik = 0


Agonis parsial Suatu obat disebut agonis parsial apabila berikatan

dengan reseptor dapat menyebabkan respon tidak penuh (parsial).

Mempunyai aktivitas intrinsik < 1.


. Efek maksimal tidak memerlukan semua

reseptor ditempati oleh agonis. Konsentrasi rendah antagonis kompetitif

irreversibel yang berikatan pada reseptor dan memberikan efek maksimal masih dapat tercapai.

Agonis dan AntagonisAntagonis farmakologis

1. Kompetitif

Berkompetisi pada binding site• Reversible• Irreversible

2. Non-kompetitifberikatan pada reseptor di sisi yang lain (Channel Blockers).


Antagonis fungsional

1. Antagonis fisiologis

2. Antagonis kimiawi


Antagonis fisiologis Suatu obat yang berikatan pada reseptor yang berbeda,

menghasilkan suatu efek yang berlawanan yang menghasilkan.

Aktivitas intrinsik = 1, tetapi pada reseptor yag lain (berbeda).

Hormon Glukokortikoid gula darah

Insulin gula darah


Antagonis kimiawi Suatu kelator (sequester) dari bahan yang sama

yang akan berinteraksi dengan obat yang akan diantagonis untuk menggeser atau mencegah berikatan dengan reseptor tersebut.

Suatu antagonis kimiawi tidak tergantung pada interaksi dengan reseptor agonis (walaupun interaksi dapat terjadi).

Heparin, suatu antikoagulan , bersifat asam

Jika terlalu banyak perdarahan

Protamine sulfate adalah suatu basa. Membentuk kompleks dengan heparin yang bersifat inaktif.

Kerja obat yang tidak diperantarai reseptor Efek non spesifik dan gangguan pada membran

Perubahan sifat: Diuretik osmotik (urea, manitol) meningkatkan

osmolaritas filtrat glomerulus sehingga mengurangi reabsorpsi air di tubuli ginjal

Katartik (MgSO4) Gliserol yang mengurangi udem serebral

Perubahan sifat asam/basa Antasida dalam menetralkan as.lambung NH4Cl, mengasamkan un Na bikarbonat, membasakan urin

Kerja obat yang tidak diperantarai reseptor Kerusakan nonspesifik. Zat perusak

nonspesifik digunakan sebagai antiseptik dan desinfektan Detergen

Gangguan fungsi membran Anestesi umum yang mudah menguap mis;

eter, halotane melarut dalam lemak membran sel di SSP sehingga eksitabilitasnya menurun

Drug Concentration

Res

pons

e

SEMILOG DOSE-RESPONSE CURVE

ED50

50% Effect

Maximal EffectEff

ect

or

SEMILOG DOSE-RESPONSE CURVEEFEK

POTENSIEfikasi

ED50

Efek masimal

Log [Dose]


Urutan potensi : A > B > C > D

A B C D

EFEK

Log [Dose]


URUTAN POTENSI: A > B > C > D

URUTAN EFIKASI: A = C > B > D

A

B

C

D

RES

PO

NS

ED50

Therapeutic IndexToxic

eff

ect

Indeks terapi

Indeks terapi = TD50 atau LD50

ED50 ED50

Standar Margin of safety = TxD1–1 x 100

ED99

Therapeutic IndexToxic

eff

ect

ED99

ED13ED1

Hasil yang terlihat:

Efek farmakologi + efek non spesifik (plasebo) Relasi pasien – dokter

Bisa positif atau negatif

Efek non terapi = E.samping Tergantung dosis (tipe A) Tidak tegantung dosis: tipe B

Alergi idiosinkrasi

Hubungan antara dosis obat dengan respon penderita Potensi obat:

Potensi suatu obat dipengaruhi oleh absorbsi, distribusi, biotransformasi, metabolisme, ekskresi, kemampuan bergabung dengan reseptor dan sistem efektor

Penting dalam mempertimbangkan dosis obat yang akan diberikan

Efikasi maksimal: Dinyatakan sebagai efikasi (kemanjuran) maksimal

disebut juga dengan efikasi Variasi biologik:

Adanya perbedaan respon di antara individu dalam suatu populasi yang diberikan obat dosis yang sama

Istilah – istilah

Spesifik: obat bekerja terbatas pada satu jenis reseptor

Selektif : bila menghasilkan satu efek pada dosis rendah dan efek lain baru timbul pada dosis yang lebih besar.

Hipereaktif : memerlukan dosis yang rendah sekali Hiporeaktif: memerlukan dosis yang tinggi sekali Supersensitif: keadaan hiperreaktif akibat denervasi

atau pemberian suatu bloker yang kronis. Toleransi: keadaan hiporeaktif akibat pajanan obat

bersangkutan sebelumnya. Idiosinkrasi: efek obat yang aneh, ringan, maupun

berat tidak tergantung besarnya dosis.

Faktor-faktor yang mempengaruhi hubungan dosis obat dan efek obat

• Kepatuhan penderita

• Kesalahan medikasi

Dosis dalam resep

Dosis yang diminum• Kecepatan absorbsi

•Ukuran dan komposisi tubuh

•Distribusi obat

•Ikatan protein plasma dan jaringan

•Kecepatan eliminasi

Konsentrasi pada tempat kerja obat

• fisiologi tubuh, Faktor patologis

•Faktor genetik,Interaksi obat

•Timbulnya toleransi

•Interaksi obat – reseptor

•Keadaan fungsional

•Efek plasebo

Intensitas efek

farmakokinetik dan farmakodinamik

Documents