ANTIHIPERTENSI Semua obat antihipertensi bekerja pada satu atau lebih mekanisme pengaturan tekanan darah. Terdapat 4 kelompok obat antihipertensi :

-obatan yang menghambat produksi atau kerja angiotensin Antagonis reseptor angiotensin II (angiotensin receptor blocker, ARB) Antagonis Kalsium

1. Diuretik Fungsi dari golongan obat ini yaitu meningkatkan ekskresi natrium, air dan klorida sehingga menurunkan volume darah dan cairan ekstraseluler. Akibatnya terjadi penurunan curah jantung dan tekanan darah. Ditambah lagi beberapa diuretik juga menurunkan resistensi perifer sehingga menambah efek hipotensinya. Terdapat beberapa golongan dari diuretic, diantaranya : - Golongan tiazid - Diuretik kuat (Loop diuretics, ceiling diuretics) - Diuretik hemat kalium 2. Penghambat adrenergic - Penghambat adrenoreseptor beta (-bloker) Farmakodinamik Berbagai mekanismepenurunan tekanan darah akibat pemnerian -bliker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor 1, antara lain: (1) penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas miokard sehingga menurunkan curah jantung; (2) hambatan sekresi rennin di sel-sel justakglomeruler ginjal dengan akibat penurunan produksi angiotensin II; (3) efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis, perubahan pada sensitivitas beroreseptor, perubahan aktivitas neuron adrenergic perifer dan peningkatan biosintesis prostasiklin. Penghambat adrenoreseptor alfa (-bloker) Farmakodinamik Hambatan reseptor 1 menyebabkan vasodilatasi di arteriol dan venula sehingga menurunkanresistensi perifer. Di samping itu, vasodilatasi menyebabkan aliran balik vena berkurang yang selanjutnya menurunkan curah jantung. Venodilatasi ini dapat menyebabkan hipotensi ortostatik terutama pada pemberian dosis awal (fenomena dosis pertama), menyebabkan reflex takikardia dan peningkatan aktivitas renin plasma. Pada pemakaian jangka panjang reflex kompensasi ini akan hilang, sedangkan efek antihipertensi tetap bertahan.1

Farmakokinetik Absorpsi melalui saluran cerna bervariasi dan tidak lengkap. Bioavailabilitas oral rata-rata 20-50%. Sekitar 50-70% diekskresi melalui urin alam onjugasi dengan sulfat dan 25% dalam bentuk utuh. Pada insufisiensi ginjal terjadi akumulasi obat dan metabolitnya.waktu oaruh obat sekitar 2 jam, tapi efek puncak tercapai setelah 6-8 jam pemberian oral atau i.v., efektivitas berlangsung sampai 24 jam. Perlambatan efek ininampaknya berkaitan dengan proses transport ke SSP, konversinya menjadi metabolit aktif dan eliminasi yang lambat dari jaringan otak. 3. Vasodilator - Farmakodinamik Bekerja merelaksasi langsung otot polos yang menyebabkan vasodilatasi arteri perifer sehingga mengakibatkan penurunan tekanan darah. Merangsang reflex takikardi, retensi cairan - Farmakokinetik Hidralazin diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna, tapi bioavailabilitasnya relative rendah (16% pada asetilator cepat dan 32% pada asetilator lambat) karena adanya metabolisme lintas pertama yang besar. Minoksidil diserap baik pada pemberian per oral. Bioavailabilitasnya mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam.Waktu paruh 3-4 jam, tapi efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. 4. Penghambat angiotensin converting enzyme (ACE-inhibitor) ACE-inhibitor menghambat perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron. Selain itu, degradasi bradikinin juga dihambat sehingga kadar baridikinin dalam darah meningkat dan berperan dalam efek vasodilatasiACE-inhibitor. Vasodilatasi secara langsung akan menurunkan tekanan darah, sedangkan berkurangnya aldosteron akan menyebabkan ekskresi air dan natrium dan retensi kalium. Kaptopril diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral dengan bioavailabilitas 70-75%. Pemberian bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, oleh karena itu obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan. Sebagian besar ACE-inhibitor mengalami meabolisme di hati, kecuali lisinopril yang tidak dimetabolisme. Eliminasi umumnya melalui ginjal, kecuali fosinopril yang mengalami eliminasi di ginjal dan bilier. 5. Antagonis reseptor angiotensin II (angiotensin receptor blocker, ARB) Reseptor angiotensin II terdiri dari 2 kelompok besar yaitu reseptor AT1 dan AT2. Reseptor AT1 terdapat terutama di otot polos pembuluh darah dan di otot jantung. Selain itu terdapat juga di ginjal, otak dan kelenjar adrenal. Reseptor AT1 memperantai semua efek fisiologis angiotensin II terutama yang berperan dalam2

homeostasis kardiovaskular. Resepor AT2terdapat di medula adrenal dan mungkin juga di SSP, tapi sampai sekarang fungsinya belum jelas. Losartan merupakan prototipeobat golongan ARB yang bekerja selektif pada reseptor AT1. Pemberian obat ini akan menghambat semua efek angiotensin II, seperti: vasokonstriksi, sekresi aldosteron, rangsangan saraf simpatis, efek sentral angiotensin II (sekresi vasopressin, rangsangan haus), stimulasi jantung, efek renal serta efek jangka panjang berupa hipertrofi otot polos pembuluh darah dan miokard. Dengan kata lain, ARB menimbulkan efek yang mirip dengan pemberian ACEinhibitor. 6. Antagonis kalsium - Farmakodinamik Antagonis kalsium menghambat infuks kalsium pada sel otot polos pembuluh darah dan miokard. Di pembuluh darah, antagonis kalsium terutama menimbulkan relaksasi arteriol, sedangkan vena kurang dipengaruhi. Farmakokinetik

3

OBAT ANTI ANGINA

1. Klasik (exertional, typical, stable) Disebabkan oleh sumbatan pembuluh darah (atherosclerosis) Serangan terjadi saat beraktivitas berat ( OR berat, kerja berat) ketika kebutuhan oxygen meningkat. Nyeri hilang dg istirahat 2. Variant (Prinzmetals) Disebabkan oleh vasospasm (adanya atherosclerosis menyebabkan peningkatan tonus vasomotor ) Serangan sering terjadi saat istirahat (mis. Saat tidur tengah malam) 3. Unstable angina (acute coronary syndrome) Masalah serius (impending MI) Disebabkan oleh atherosclerotic plaques, platelet aggregation pada fractured plaques & vasospasm 1. KELAS IV (ANTAGONIS KALSIUM): - VERAPAMIL DILTIAZEM Farmakodinamik : Penyekat kanal di membran otot polos dan otot jantung. Indikasi : Merupakan obat pilihan pertama untuk pengobatan serangan akut takikardia supraventrikel paroksismal, juga bermanfaat untuk penurunan segera respons ventrikel pada fibrilasi atau flutter atrium bila aritmia tidak disertai Wolf-ParkinsonWhite. - DILTIAZEM Farmakodinamik : Penyekat kanal di membran otot polos dan otot jantung. Indikasi : Indikasi untuk diltiazem belum disetujui. 2. KELAS V (LAIN-LAIN) : - DIGITALIS Farmakodinamik : Penghambatan aliran kalsium di nodus AV dan aktivasi aliran kalium yang diperantarai oleh asetilkolin di atrium. Indikasi : Digitalis berguna pada fibrilasi atrium yang menyertai payah jantung. ADENOSIN Farmakodinamik : Mengaktifkan aliran ion kalium, pemendekan potensial aksi, hiperpolarisasi dan perlambatan automatisasi normal.4

-

MAGNESIUM ADENOSIN Memperpanjang siklus sinus, memperlambat memperlambat konduksi intraatrial dan intravena.

konduksi

AV,

dan

5

HIPOLIPIDEMIK . Obat yang menurunkan lipoprotein plasma 1. Asam Fibrat Obat ini diduga bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), yang mengatur transkripsi gen. Akitab interaksi obat ini dengan PPAR isotipe (PPAR), maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan penurunan ekspresi lkirens lipoprotein yang kaya TAG. Penurunan produksi Apo C-III hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II.(Farmako ui hal 380) Efek samping yang sering ditemukan adalah gangguan saluran pencernaan, seperti mual, mencret, perut kembung, dll. Namun terjadi hanya pada 10% pasien. Gangguan umumnya menghilang setelah beberapa waktu. Efek samping lain adalah ruam kulit, alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase disertai mitositis (flu-like myositis), namun dapat juga meningkat tanpa gejala tersebut. Risiko mitositis akan menginkat bila digunakanbersama statin. Klofibrat dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa menyusui. (Farmako ui hal 380-381) 2. Resin Fungsi dari resin yaitu menurunkan kadar kolesterol dengan mengikat asam empedu dalam saluran cerna, menganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati . Selanjutnya akan menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDL meningkat dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan sel hati dalam meningkatkan jumlah reseptor LDL fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigor dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek resin akan meningkat bila diberikan bersama penghambat HMG CoaA reduktase. Pengingkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh meningkatnya sintesis TAG dalam hati. 3. Penghambat HMG CoA Reduktase (Statin) Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis6

4.

5.

6.

7.

kolesterol ini, maka SREBP yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL, dan IDL juga menurun, sedangkan HDL meningkat. Statin menurunkan kejadian penyakit jantung koroner fatal dan nonfatal, stroke, dan nagka mortalitas totalnya. Asam Nikotinat Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat harus diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan lemak, asam nikotinat menghambat hidrolisis TAG oleh hormone-sensitive lipase, sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi sintesis TAG hati. Penurunan sintesis TAG ini akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun. Selain itu asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL yang akan menurunkan kadar kilomikron dan TAG VLDL. Kadar HDL meningkatkan sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo Al oleh mekanisme yang belum diketahui. Obat ini tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau ekskresi asam empedu. Asam nikotinat merupakan hipolipidemik yang paling efektif dalam meningkatkan HDL. Obat ini menurunkan TAG sebaik fibrat dan menurunkan LDL. Kadar Lp(a) menurun hingga 40%. Obat-obat lain yang juga menurunkan Lp(a) adalah estrogen dan neomisin. Probukol Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan kadar LDL. Obat ini tidak menurunkan kadar TAG serum pada kebanyakan pasien. Akhir-akhir ini probukol mendapat perhatian kembali karena kemungkinan bermanfaat dalam menghambat proses aterosklerosis berdasarkan efek antioksidannya. Agaknya efek antiaterogenik probukol ini terlepas dari efek hipolipidemiknya. Penghambat Absorpsi Kolesterol Intestinal Ezetimibe menghambat absorpsi sitosterol dan kolesterol dalam usus. Obat ini efektif menurunkan LDL dan kolesterol total, walaupun asupan makanan tidak mengandung kolesterol karena menghambat reabsorpsi kolesterol yang diekskresi dalam empedu. Ezetimibe diabsorpsi dengan baik lewat saluran cerna, dalam usus mengalami glukuronidasi dan diekskresi ke dalam empedu. Karena mengalami sirkulasi enterohepatik, waktu paruh obat ini panjang (22 jam). Kira-kira 80% obat diekskresi dalam tinja. Neomisin Sulfat Neomisin sulfat yang diberikan per oral dapat menurnkan kadar kolesterol dengan cara mirip resin yaitu membentuk kompleks tidak larut dalam asam empedu. Efek penurunan kolesterol neomisin bersifat sedang;7

8.

9.

10.

pada pemberian 2 g/hari dalam dosis terbagi menurunkan LDL dan kolesterol total sebanyak 10-30%, tanpa mengubah kadar TAG. Obat ini dapat diberikan tunggal atau bersama obat lain dengan indikasi serupa dengan resin, sebaiknya bagi pasien yang tidak cocok dengan obat hipolipidemik lainnya. Efek samping neomisin meliputin gangguan saluran cerna, ototoksisitas, nefrotoksisitas (terutama pada pasien gangguan fungsi ginjal), gangguan absorpsi obat lain (digoksin), dsb. Beta Sitosterol Beta sitosterol adalah gabungan sterol tanaman yang tidak diabsorpsi saluran cerna manusia. Mekanisme kerjanya diduga menghambat absorpsi kolesterol eksogen dan diindikasikan hanya untuk pasien hiperkolesterolemia poligenik yang amat sensitif dengan penambahan kolesterol dari luar (makanan). Dekstrotiroksin Merupakan isomer optik hormon tiroid yang dahulu digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia. Mekanisme kerjanya dalam menurunkan kadar lipid darah diduga karena efek tiromimetiknya (kemampuan menurunkan kadar lipid yang lebih besar daripada peningkatan kecepatan metabolismenya). Bekatul Bekatul (bran) populer di masyarakat baik di luar negeri maupun di indonesia untuk mencegah arteriosklerosis. Dugaan pada permulaan adalah bahwa baktul dapat menurunkan kadar lipid plasma. Suatu penelitian klinik menyimpulkan bahwa bekatul sampai 50 g/hari selama 12 minggu tidak menurunkan kadar lipid darah. Dugaan lain adalah serat dalam bekatul dapat memperlancar eksresi empedu. Juga dikemukakan bahwa efek penurunan kolesterol tergantung dari kadar silikat yang dikandungnya. Kegunaan bekatul dalam pencegahan arteriosklerosis masih memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

8

I.

OBAT GAGAL JANTUNG

1. Penghambat ACE Mekanisme Kerja : Penghambat ACE menghambat konversi angiotensin I Menjadi angiotensin II

(Sumber : Farmakologi FK UI)

2. Antagonis angiotensin II (At-bloker I) Antagonis angiontensin II menghambat aktivitas ang II hanya di reseptor At1 dan tidak di reseptor At2. Maka disebut At1-bloker. Tidak adanya hambatan kininase II menyebabkan bradikinin dipecah menjadi kinin inaktif , sehingga vasodilator NO dan PGI2 tidak terbentuk. Karena itu At bloker tidak menimbulkan efek samping batuk kering.

9

3. Diuretik Obat-obat diuretik merupakan penghambat transpor ion yang menurunkan reabsorbsi Na+ dan ion lain seperti Cl+ memasuki urine dalam jumlah lebih banyak dibandingkan dalam keadaan normal bersama-sama air, yang mengangkut secara pasif untuk mempertahankan keseimbangan osmotic. Perubahan Osmotik dimana dalam tubulus menjadi menjadi meningkat karena Natrium lebih banyak dalam urine, dan mengikat air lebih banyak didalam tubulus ginjal. Dan produksi urine menjadi lebih banyak. Dengan demikian diuretic meningkatkan volume urine dan sering mengubah PH-nya serta komposisi ion didalam urine dan darah 4. Antagonis aldosteron Pada pasien gagal jantung , kadar plasma aldosteron meningkat, bisa sampai 20x kadar normal. Aldosteron menyebabkan retensi Na dan air serta sekresi K dan Mg. Retensi Na dan ai akan menyebabkan edema dan meningkatkan preload jantung. Aldosteron akan memacu remodelling dan disfungsi ventrikel melalui peningkatan preload dan efek langsung yang menyebabkan fibrosis miokard dan ploriferasi fibroblas 5. -bloker Beta bloker bekerja terutama menghambat efek merugikan dari aktivasi simpatis pada pasien gagal jantung, dan efek ini jauh lebih menguntungkan dibandingkan dengan efek inotropik negatifnya. Stimulasi adrenergik jantung awalnya memang meningkatkan kerja jantung, akan tetapi aktivasi simpatis yang berkepanjangan pada jantung yang telah mengalami disfungsi akan merusak jantung, dalam hal ini dapat dicegah dengan beta bloker

10

II. OBAT ANTIARITMIA Aritmia merupakan abnormalitas listrik pada jantung yang dapat enyebabkan kematian mendadak pada pasien dengan penyakit PJK Pemberian terapi tidak hanya dengan membaca/membuat interpretasi EKG saja tetapi harus menilai keadaan klinis pasien secara menyeluruh. Ketidakakuratan terapi dapat terjad jika pelaku BHJL melakukan diagnosis berdasarkan ritme jantung saja dan tidak melakukan evaluasi gejala klinis pasien, seperti ventilasi, oksigenasi, detak jantung, TD, ambang batas kesadaran, Tanda-tanda lain. 1. KELAS IA: - KUINIDIN - PROKAINAMID - DISOPIRAMID 1. Kelas IB - LIDOKAIN - TOKAINID - FENITOIN - MEKSILETIN 2. KELAS IC - ENKAINID - FLEKAINID 3. KELAS II -BLOCKER - PROPRANOLOL - ESMOLOL 4. KELAS III - BRETILIUM - AMIORADON - SOTALOL - DOFETILID - IBUTILID

11