EVANS SYNDROME

PENDAHULUAN

Pada tahun 1951, Evans dan rekannya menjelaskan sekelompok pasien yang

secara klinis ditandai dengan imun trombositopenia dan autoimun anemia hemolitik

(AIHA).1 Anemia dan trombositopenia yang terjadi bervariasi dalam hal waktu onset

dan durasi. Terjadi remisi spontan dan eksaserbasi umum, dan beberapa pasien

tersebut mengalami neutropenia.2

Evans syndrome adalah suatu kondisi yang jarang ditandai dengan adanya

kombinasi imun trobositopenia (ITP) dan autoimun haemolytic anemia baik terjadi

bersamaan atau sekuensial dengan tes direk antiglobulin (DAT) positif tanpa etiologi

yang jelas.3 Kondisi ini biasanya berlangsung kronis dengan karakteristik terjadi

eksaserbasi dan remisi.3

Berdasarkan review data pasien dewasa dengan imunositopenia dari tahun

1950 samapi 1958 terdiri dari 369 kasus AIHA dan 367 kasus trombositopenia

hanya 6 dari 766 pasien yang menderita evans syndrome.3,4,5 Tidak ada predileksi

seks untuk evans syndrome, dan ditemukan pada semua etnik dan segala usia. Anak-

anak dengan evans syndrome ditemukan pada usia rata-rata 5-7 tahun.3, 4, 5

DEFENISI.

Evan syndrome didefinisikan sebagai kombinasi (baik simultan atau

sekuensial) autoimun haemolitik anemia (AIHA) dan imun trombositopenia (ITP),

terkadang dengan imun netropenia tanpa mengetahui etiologi dasar.1 Dengan

demikian diagnosis pasti evans syndrome adalah diagnosis enkslusi dengan

menyingkirkan faktor perancu lainya.1

EPIDEMIOLOGI

Evans syndrome adalah diagnosis yang jarang dan frekuensi yang tepat tidak

diketahui.2,3 Sebuah review pasien dewasa dari tahun 1950 sampai 1958 terdiri dari

399 kasus dengan immunocytopenia dan 367 kasus AIHA, hanya enam dari 766

pasien mengalami evans syndrome.3 Berdasarkan laporan dari Malaysia 12 dari 220

pasien dewasa dengan trombositopenia dan 102 dengan AIHA didiagnosis sebagai

evans syndrome.3

Tidak ada predileksi sex terhadap evans syndrome. Evan syndrome ditemukan

pada semua etnik dan segala usia. Anak-anak dengan evans syndrome ditemukan

pada usia rata-rata 5-7 tahun.3

PATOFISIOLOGI.

Etiologi sindrom Evans tidak diketahui. Autoantibodi Noncrossreacting

diarahkan terhadap antigen spesifik sel darah merah, trombosit, atau neutrofil. Wang

et al menunjukkan penurunan kadar imunoglobulin serum (Ig) G, IgM, IgA dan pada

pasien.3 Sitopenia yang terjadi pada sindrom Evans mungkin terkait dengan kelainan

sel T karena penurunan T-helper sel dan meningkatkan T-supresor sel yang ada pada

pasien ini.3

Dari sebuah penelitian terhadap 6 orang anak dengan evan syndrome wang

et al menemukan penurunan presentasi sel T4 (T helper), penigkatan presentasi sel T

8 (T-supresor) , dan peurunan rasio T4 : T8 yang nyata, dibandingkan dengan

pasien normal (kontrol) dan pasien dengan ITP kronis.5 Kelainan ini tetap bertahan

selama periode follow up pasien rata-rata 1 tahun.5 Hal yang serupa oleh Karakantza

et al, menemukan rasio CD 4/CD 8 pada anak usia 12 tahun dengan evan syndrome

meskipun pada pasien ini jumlah CD4 dan CD8 limfosit berkurang, menariknya,

penurunan rasio CD4/CD8 bertahan postsplenectomy.6 Mereka juga menemukan

produksi peningkatan interleukin-10 dan interferon-c ,sehingga mereka menduga hal

ini disebabkan aktivasi autoreaktif, antibodi yang memproduksi sel B.6 Akan tetapi,

signifikansi dari kelainan imunitas seluler ini belum jelas seperti yang terlihat pada

kondisi autoimun lainnya maupun berkaitan dengan infeksi virus dan tidak spesifik

untuk sindrom Evans.6

Meskipun evans syndrome tampaknya merupakan gangguan regulasi iumun,

patofisiologi pasti evans syndrome belum diketahui.7 Sebagian besar penelitian

melibatkan pasien yang sedikit dan interpretasi hasilnya menjadi lebih sulit dengan

adanya pemahaman baru bahwa beberapa kasus evans syndrome mungkin memiliki

sitopenia autoimun sekunder terhadap sindrom limfoproliferatif autoimun (ALPS)

namun, secara keseluruhan, terdapat bukti yang mendukung bahwa terdapat kelainan

baik imunitas seluler dan humoral pada sindrom evans.5

Savasan et al mengamati bahwa lebih dari setengah dari pasien dengan

sindrom Evans memiliki bukti hiperaktif limfoid.8 Teachey et al menunjukkan bahwa

banyak pasien (58%) dengan sindrom Evans mungkin memiliki sindrom

limfoproliferatif autoimun, sebuah temuan baru yang mungkin penting implikasinya

untuk terapi.7

Kematian sel terprogram (apoptosis) dari limfosit diaktifkan penting untuk

homeostasis immun.3 Permukaan sel protein Fas (CD95) dan ligan memainkan peran

penting dalam mengatur apoptosis limfosit, dan defek pada ekspresi baik Fas atau

ligan Fas menghasilkan akumulasi-berlebih limfosit mature dan penyakit autoimun

pada tikus.3 Hasil studi terbaru menunjukkan bahwa defek apoptosis limfosit yang

disebabkan oleh mutasi dari gen Fas dapat mengakibatkan sindrom limfoproliferatif

autoimun yang parah pada manusia.3

Teachey et al menskiring 12 anak menggunakan flow cytometry untuk

CD4/CD8 (double negatif) sel T dan menggunakan tes definitif untuk sindrom

limfoproliferatif autoimun (yaitu, defek apoptosis Fas-dimediasi in vitro).7 Enam

pasien memiliki jumlah peningkatan sel T double negatif tersebut dan defek apoptosis

Fas-dimediasi dan satu pasien memiliki elevasi yang borderline, ini menunjukkan

bahwa 7 pasien dengan sindrom Evans (58%) memiliki bukti sugestif sindrom

limfoproliferatif autoimun.7 Temuan ini menunjukkan Evans syndrome dan sindrom

limfoproliferatif autoimun mungkin tumpang tindih.8

MANIFETASI KLINIK

Pasien dapat datang dengan AIHA atau ITP baik secara terpisah maupun

bersamaan. Neutropenia terjadi sampai 55% dari presentasi pasien.1,3,4,5,7 Sehingga

manifestasi klinis mencakup gambaran yang biasa dari anemia hemolitik: pucat, lesu,

sakit kuning, gagal jantung pada kasus yang berat dan trombositopenia: petechiae,

memar, perdarahan mukokutan.1

Pemeriksaan bisa menunjukkan adanya limfadenopati, hepatomegali dan atau

splenomegali.5,7,8 Limfadenopati dan organomegali mungkin kronis atau intermiten

dan dalam beberapa kasus hanya terlihat selama episode eksaserbasi akut.7,8 Evans

syndrome adalah diagnosis eksklusi. Gangguan perancu, seperti infeksi, penyakit

rheumatologic, dan keganasan dapat hadir pada sitopenia autoimun, dan hal ini harus

dikesampingkan.7,8

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Pemeriksaan darah lengkap dan jumlah retikulosit menunjukkan anemia,

trombositopenia, neutropenia, atau gabungan sitopenia pada pasien dengan sindrom

Evans, jumlah retikulosit meningkat jika pasien menderita anemia.2 Gambaran dari

hemolisis meliputi jumlah retikulosit meningkat, peningkatan bilirubin tak

terkonjugasi, dan penurunan haptoglobins. Hapusan darah harus diperiksa untuk

melihat gambaran dari AIHA (polikromasi, sferosit).2

Pada evans syndrome tes antiglobulin langsung (DAT) hampir selalu positif

(seringkali lemah), bahkan tanpa adanya anemia hemolitik, dan mungkin positif

untuk IgG dan atau komplemen (C3)3,4,5,8,9. Tes antiglobulin tidak langsung dapat juga

positif 52-83 % pada pasien evans syndrome.3.9

Dianjurkan untuk mengukur serum imunoglobulin dan subclass

imunoglobulin pada semua pasien, tidak hanya untuk menyingkirkan diagnosis

diferensial, seperti immunodefisiensi umum dan kekurangan IgA yang telah diketahui

dapat berkembang menjadi sitopenias dan juga sebagai dasar sebelum terapi

imunomodulator.10,11 Selain itu, kondisi autoimun lainnya, terutama sistemik lupus

erythematosis (SLE), harus dicari dengan mengukur antibodi antinuclear (ANA),

DNA rantai ganda (dsDNA) dan faktor rheumatoid.7 Diagnosis diferensial yang

paling penting adalah ALPS. Oleh karena itu pemeriksaan subset sel-T darah perifer

dengan sitometri sangat penting dalam semua kasus sindrom Evans. Kehadiran

doublenegatif (CD4) / CD8), CD3 +, TCRab +) sel T telah terbukti menjadi yang lini

pertama yang paling sensitif tes skrining untuk ALPS (dan memungkinkan

diferensiasi dari kasus Evans syndrome).7

Pemeriksaaan sumsum tulang mungkin digunakan dalam evaluasi sindrom

Evans di mana perlu untuk mengeksklusikan proses infiltrasi pada pasien-pasien

dengan pansitopenia tetapi biasanya tidak selalu membantu karena tidak spesifik.3,5

DIAGNOSIS BANDING

Evans syndrome adalah diagnosis eksklusi dan menurut definisi gangguan

perancu lainnya harus tidak ada.1 Oleh karena itu, sebelum mendiagnosis sindrom

Evans penyebab lain dari sitopenia sitem imu harus disingkirkan, khususnya SLE,

IgA defisiensi, CVID, acquired immunodeficiency syndrome dan ALPS karena

semua memerlukan manajemen yang berbeda.1 Kondisi lain yang dapat menyebabkan

anemia hemolitik bersamaan dengan trombositopenia dan mirip sindrom Evans

antara lain haemoglobinuria paroxysmal nocturnal (PNH), acquired trombotic

trombositopenic purpura, defesiensi ADAMTS-13 kongential, sindrom hemolitik

uremik dan Kasabach-Merritt syndrome.12

Evans sindrom juga dapat berkembang sebagai sindrom sekunder, sejumlah

laporan kasus menyebutkan sindrom Evans sekunder terhadap penyakit multicentric

Castleman. 13,14 Terapi interleukin-2 rekombinan untuk karsinoma renal atau sebagai

akibat transplantasi sel induk (SCT) autologous atau alogenik.15,16

PERBEDAAN ALPS DAN EVANS SYNDROME

Alps (awalnya disebut sindrom canal-smith) adalah gangguan defek apoptosis

limfosit, biasanya ditemukan pada masa kana-kanak, di mana primer yang mendasari

defek terjadi di jalur apoptosis Fas-Fas ligan dengan konsekuensi terjadi

lymphoproliferasi kronis dan persisten.3

The National Institutes of Health (NIH) menyebutkan kriteria diagnosis ALPS

membutuhkan tiga trias (1) lymphoproliferasi kronis non maligna , (2) Peningkatan >

1%) dari α / β+ CD4-/ CD8- ) (double negatif) sel T, dan (3) defek dalam apoptosis

limfosit in vitro.17 Pasien dengan murni sindrom Evans tidak akan memenuhi kriteria

ini, meskipun dengan meningkatnya pemahaman tentang ALPS , banyak kasus yang

sampai sekarang dianggap sebagai sindrom Evans mungkin sebenarnya merupakan

ALPS.7 Sebagian besar pasien dengan ALPS memiliki mutasi pada gen FAS, namun

mutasi juga telah ditemukan di komponen lain dari jalur yang termasuk ligan Fas,

caspase 8 dan caspase 10.5,18,19,20,21 Sebaliknya, pasien dengan sindrom Evans, menurut

definisi, tidak memiliki mutasi tersebut.5

TERAPI

Manajemen Evans sindrom tetap suatu tantangan. Sindrom ini ditandai

dengan periode remisi dan eksaserbasi, dan respon terhadap pengobatan bervariasi

bahkan dalam individu yang sama.2 Kebanyakan pasien memerlukan perawatan

meskipun sesekali remisi spontan terjadi, yaitu tercatat satu pasien dari 42 pasien

dengan sindrom Evans dalam survei nasional oleh Indikasi untuk pengobatan belum

ditetapkan berbasis bukti penelitian.3 Namun, biasanya dan wajar untuk mengobati

pasien simptomatik dengan nilai pemeriksaan yang rendah, seperti ITP, tidak semua

pasien asiptimatik dengan jumlah yang rendah memerlukan perawatan dan keputusan

untuk mengobati harus diambil berdasarkan kasus per kasus.3

Belum ada penelitian acak-terkontrol untuk sindrom Evans dan beberapa

percobaan dari rejimen pengobatan mengandung sejumlah pasien yang sedikit. Oleh

karena itu bukti yang disajikan di sini sebagian besar mencerminkan data dari laporan

kasus dan survei retrospektif.2

Terapi lini pertama yang paling umum digunakan adalah kortikosteroid dan

atau imunoglobulin intravena (IVIG). Pada saat akut, darah dan atau transfusi

trombosit juga mungkin diperlukan untuk mengurangi gejala meskipun

penggunaannya harus diminimalkan. Ini adalah praktek kami untuk menggunakan

steroid sebagai terapi awal dan menambahkan IVIG jika pasien gagal untuk merespon

atau steroid dependent.2

Meskipun kurangnya penelitian uji terkontrol, kortikosteroid efektif, dan

kortikosteroid tetap menjadi lini pertama pengobatan untuk kontrol, cytopenia akut

dengan hasil awal yang baik.4 Melaporkan gambaran klinis dan follow up jangka

panjang dari tujuh anak-anak dengan evan sindrom , didapatkan bahwa enam anak

yang diterapi prednisolon dengan dosis harian dari 1-2 mg / kg menghasilkan remisi

namun respon ini berkurang pada penurunan dosis dan atau selama infeksi virus akut.

Dalam review dari 10 anak-anak dengan Evans syndrom, sembilan pasien yang

diobati dengan prednisolon awalnya berespon, namun, dari semuanya kecuali satu

pada pasien sitopenia terjadi relaps setelah penghentian atau tapering off dosis

steroid.5