Abstrak Untuk menilai nilai prognostik CA15.3 pre operasi dalam kohort besar

dengan pasien kanker payudara stadium awal. Sebanyak 7,942 pasien penderita

kanker payudara yang dioperasi di Europe Institute of Oncology antara tahun

1998 dan 2005 dan dengan nilai CA 15.3 pre operasi diikut sertakan. Kami

mempelajari pola kekambuhan dengan nilai CA 15.3. Rerata CA15.3 adalah 17,0

U / ml. CA15.3 dikaitkan dengan usia, ukuran tumor, keterlibatan nodal, Ki-67

labeling index, kelas, ekspresi HER2, subtipe molekul, dan keterlibatan

perivaskular. CA15.3 secara independen terkait dengan metastasis jauh [HR [20

U / ml vs B 20 U / ml: 1,34 (95% CI 1,15-1,56)] dan kematian [HR [20 U / ml vs B

20 U / ml : 1.30 (95% CI 1,11-1,53)]. Ketika mempertimbangkan CA15.3 sebagai

variabel kontinyu, kami mengamati risiko konstan metastasis dan kematian dari

nilai terendah sampai sekitar 15-20 U / ml, dan kemudian risiko meningkat

secara signifikan dengan meningkatnya nilai CA15.3. CA15.3 memberikan

informasi tambahan yang signifikan terhadap prognosis untuk memprediksi

terjadinya metastasis (C-indeks nilai P 0,04). Pada pasien dengan kanker

payudara yang dapat dioperasi, nilai CA15.3 pre operasi merupakan faktor

prognostik independen untuk metastasis dan kematian. CA15.3 memberikan

informasi tambahan untuk faktor prognostik umum dan harus dipertimbangkan

dalam algoritma terapi adjuvan.

Pendahuluan

Tumor marker secara rutin digunakan dalam pengelolaan pasien dengan kanker

yang berbeda-beda. Pada pasien kanker payudara karbohidrat antigen 15,3

(CA15.3) dianggap sebagai penanda serum pilihan. Ini adalah protein glikosuria

transmembran yang dikodekan oleh gen MUC1, yang didefinisikan oleh

reaktivitas dengan dua antibodi monoklonal, DF3 dan 115-D8, dalam sandwich

immunoassay [2]. Gen MUC1 terlibat dalam adhesi sel, mengurangi agregasi sel,

dan melengketkan sel matriks ekstraselular [3], menginduksi tindakan immu-

nosuppressive [4-6] dan kemudian memfasilitasi metastasis [7, 8]. Ini

diekspresikan secara heterogen pada permukaan apikal pada sel epitel normal

yang berbeda jenisnya, tetapi diekspresikan lebih banyak dalam 90% dari

kanker payudara [9].

CA 15-3 meningkat pada pasien dengan metastasis jauh, tapi jarang pada pasien

dengan kanker payudara dini. Karena sensitivitas rendah pada tahap awal,

penggunaan penanda ini sebagai screening atau alat diagnostik tidak dianjurkan.

Pada tahun 2007, update terakhir dari American Society of Clinical Oncology

(ASCO) mengenai penggunaan penanda tumor pada kanker payudara,

merekomendasikan bahwa CA15.3 harus digunakan untuk memantau pasien

dengan kanker payudara stadium lanjut, terutama dalam kasus penyakit sulit

mengevaluasi kriteria standar [10]. Di sisi lain, meskipun beberapa studi [11-20]

didukung nilai prognostik klinis kanker payudara stadium awal, bukti kuat masih

kurang. Oleh karena itu, panel ASCO menyatakan bahwa data yang tersedia tidak

cukup untuk merekomendasikan penggunaan CA15.3 untuk skrining, diagnosis,

pementasan, dan pemantauan kekambuhan setelah terapi kanker payudara

primer [10].

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperjelas nilai prognostik CA15.3 pre

operasi di sejumlah besar pasien dengan kanker payudara yang dapat dioperasi

menjalani operasi kuratif, dimana follow up lebih lanjut dapat dilakukan. Untuk

tujuan ini kami meninjau hubungan antara nilai marker dengan parameter (i)

Clinico-patologis, dan (ii) hasil klinis pada 7942 pasien.

Kami mempelajari pola kekambuhan sesuai dengan nilai-nilai CA15.3 pre operasi

dalam subtipe tumor yang diidentifikasi dengan imunohistokimia. Bahkan

rekomendasi untuk pilihan perawatan sistemik adjuvant dalam sub populasi

pasien baru-baru ini diusulkan berdasarkan subtipe biologis dengan tanggapan

khusus untuk terapi sistemik dan lokal [21]. Lima kelompok (luminal A, luminal

B HER2 negatif, luminal B HER2 positif, HER2 positif (non-luminal), dan triple

negative) diidentifikasi berdasarkan ekspresi reseptor estrogen (ER) dan

reseptor progesteron (PGR), berlebih dan / atau amplifikasi dari onkogen HER2,

dan Ki-67 [22]. Faktor prognostik yang spesifik untuk subtipe tumor yang

diidentifikasi dengan imunohistokimia spesifik mungkin relevan untuk

pengembangan disesuaikan pilihan pengobatan adjuvant.

Pasien dan metode

Kami mengumpulkan informasi pada semua pasien kanker payudara yang

dicalonkan untuk perawatan bedah di European Institute of Oncology antara Juli

1998 dan Desember 2005. Semua kasus prospektif dimasukkan ke dalam

database kanker payudara IEO dan dibahas di Pertemuan mingguan

multidisiplin, yang dihadiri oleh dokter bedah payudara, onkologi medis,

radioterapi, dan spesialis patologi dan yang membicarakan usulan untuk

perawatan adjuvant post operasi. Kami tidak mengikutkan pasien laki-laki,

pasien dengan metastasis jauh sinkron, tumor bilateral atau berulang, kanker

sebelumnya, dan mereka yang menerima perawatan medis primer. Secara

keseluruhan ada 8,827 wanita yang dipilih. Di antara mereka, 7,942 (90%) telah

diperiksa CA15.3 dan mewakili populasi penelitian ini.

Penilaian patologis termasuk evaluasi ukuran tumor primer, jenis histologis, dan

status kelenjar getah bening termasuk biopsi sentinel node. Tumor grade,

peritumoral vascular invasion (PVI), ER, PGR, dan Ki-67 indeks pelabelan

ditentukan oleh imunohistokimia (IHC) seperti yang dijelaskan sebelumnya [23,

24] dan tercatat sebagai persentase sel immunostained. HER2 diuji dengan IHC

dan fluorescent in situ hybridization (FISH) menggunakan reagen standar dan

prosedur [25] dan dianggap positif jika FISH menunjukkan rasio HER2 pada

kromosom 17 dari 2,0 atau lebih besar, atau hanya didasarkan pada skor IHC 3 +

(Pada 0,5% kasus).

Sampel darah diambil diambil dari pasien dengan kanker payudara yang baru

didiagnosis sebelum dioperasi, menghadiri evaluasi klinis sebelum intervensi

bedah. Spesimen darah boleh menggumpal sebelum disentrifugasi pada 1100xg

selama 10 menit dan nilai serum CA15.3 ditentukan menggunakan sistem Abbott

ASXYM.

Setiap pasien diikuti untuk melihat kambuh penyakit dan status survival selama

rata-rata 75 bulan (kisaran 1-147). Hasil utama adalah loco-regional disease-free

survival (LRDFS), didefinisikan sebagai kambuhnya kanker payudara pertama,

titik akhir sekunder sampai pada distant disease-free survival (DDFS) dan

overall survival (OS).

Dampak prognostik CA15.3 dianalisis dengan mempertimbangkan baik cut-point

standar 31 U / ml dan nilai-nilai kuartil.

Pasien yang menjalani MRM [1,501 pasien (18,9%)] atau mastektomi parsial

[quadrentectomy 6,441 pasien (81,1%)].

Setelah operasi, semua kasus dibahas dalam pertemuan multidisiplin mingguan

yang dihadiri oleh ahli bedah, ahli onkologi medis, ahli onkologi radiasi, dan gists

patologi. Usulan untuk pengobatan sistemik adjuvant dibuat atas dasar fitur

biologis, pementasan, perawatan sebelumnya, komorbiditas, dan preferensi

pasien: 4297 (54,1%) pasien menerima hormonotherapy saja, 2,275 (28,7%)

hormonotherapy dan kemoterapi, 976 (12,3%) kemoterapi saja, dan 323 (4,1%)

tidak ada pengobatan sistemik adjuvant. Selain itu, 71 (0,9%) pasien menerima

terapi sasaran (Trastuzumab) dalam kombinasi dengan kemoterapi.

Metode statistik

Perbedaan antara rerata diuji menggunakan uji Wilcoxon ketika

membandingkan dua kelompok, dan tes Kruskal- Wallis, ketika membandingkan

tiga kelompok atau lebih. Kambuh dalam payudara yang sama dan / atau node

regional dianggap sebagai peristiwa loco-regional. Metastasis jauh dan kematian

akibat kanker payudara sebagai peristiwa pertama diperlakukan sebagai

kekambuhan jauh. Jika ada kejadian loco-regional dan metastasis jauh spontan

maka dianggap sebagai memiliki kekambuhan jauh. Insiden kumulatif peristiwa

loco-regional yang dicatat sebagai metastasis jauh, tumor kontralateral, dan

tumor primer non-payudara diperlakukan sebagai peristiwa yang bersaing.

Untuk insiden kumulatif peristiwa metastasis jauh, peristiwa loco-regional,

tumor kontralateral, dan tumor primer non-payudara diperlakukan sebagai

peristiwa yang bersaing. Insiden kumulatif dibandingkan di berbagai

subkelompok dengan tes Gray [26]. Mortalitas kumulatif dihitung sebagai

insiden kumulatif kematian dari setiap penyebab dan uji Log-rank digunakan

untuk menilai perbedaan angka hidup pada masing-masing kelompok.

Dalam rangka untuk menyelidiki bentuk hubungan antara CA15.3 dan tingkat

bahaya dari peristiwa tersebut, model proporsional Cox disesuaikan dengan usia,

pT, pN, HER2, ER, PGR, Ki-67, dan IVP. CA15.3 pertama kali ditempatkan sebagai

variabel kategoris. Kemudian, digunakan model spline kubik. Splines kubik

bergabung dengan piecewise orde ketiga polinomial [27]. Polinomial dipasang

dalam interval dibatasi oleh simpul, dan pembatasan ditempatkan pada kurva

yang dihasilkan untuk memastikan penampilan yang halus pada titik-titik

simpul. Analisis empat simpul dilakukan. Hasil disajikan dalam Hazard Ratio

(HR), menggunakan nilai median dari CA15.3 sebagai acuan (HR = 1). Berkat

kemiringan distribusi CA15.3, data log-transformasi yang digunakan dalam

analisis dan melaporkan pada skala log di angka.

Akhirnya, kinerja model multivariabel dipelajari sehubungan dengan

diskriminasi. Diskriminasi merujuk pada kemampuan model untuk memisahkan

orang-orang yang mengalami metastasis jauh dari orang-orang yang tidak atau

untuk memisahkan orang-orang yang mati dan mereka yang tidak. Itu dihitung

dengan ukuran konkordansi, c-statistik. C-statistik terletak antara 0,5 (tidak ada

diskriminasi) dan 1 (diskriminasi sempurna). Sebuah model Cox termasuk usia,

pT, pN, HER2, ER, PGR, Ki-67, dan IVP dibandingkan dengan model termasuk

kovariat yang sama dan CA15.3. Perbedaan dalam statistik C setelah

penambahan CA15.3 dievaluasi dengan metode yang dijelaskan oleh Antolini et

al. [28].

Semua analisis dilakukan dengan software SAS (SAS Institute, Cary, NC) dan R

(http://cran.r-project.org/) perangkat lunak dengan Harrell Desain dan Hmisc

perpustakaan. Semua nilai P yang dilaporkan dua sisi.

Hasil

CA15.3 dan clinicopathological karakteristik

Karakteristik clinicopathological berkaitan dengan nilai CA15.3 pra operasi

ditunjukkan pada Tabel 1. Secara keseluruhan, nilai median dan rerata CA15.3

adalah 15,1 dan 17,0 U / ml. CA15.3 dikaitkan dengan usia, ukuran tumor,

keterlibatan nodal, Ki67, derajat keganasan, ekspresi HER2, subtipe molekul, dan

invasi perivaskular. Faktor-faktor prognostik lainnya, seperti jenis histologis dan

status reseptor ER / PGR, tidak terkait dengan konsentrasi preoperatif CA15.3.

CA15.3 dan hasil

Setelah median follow-up selama 75 bulan (kisaran 15-147), 391 (4,9%) pasien

mengalami kekambuhan loco-regional, 758 (9,5%) memiliki metastasis jauh dan

702 (8,8%) pasien meninggal ( 5 tahun insiden kumulatif adalah 3,9, 8,6, dan

6,1%, masing-masing, Tabel 1). Sebuah penjelasan rinci tentang peristiwa yang

dilaporkan dalam Tabel 2. Di antara semua kematian, 523 dari 702 (74,5%)

adalah karena kanker payudara, 126 (17,9%) penyebab lain, dan 53 (7,6%) oleh

penyebab yang tidak diketahui.

Analisis univariat dilaporkan dalam Tabel 1. Usia, jenis histologis, ukuran tumor,

keterlibatan nodal, ER dan status PGR, Ki67, HER2, subtipe molekul, kelas tumor,

invasi perivaskular secara signifikan terkait dengan semua kejadian. CA15.3

merupakan faktor prognostik yang signifikan secara statistik untuk metastasis

jauh dan kematian (P \ 0,01) menggunakan kedua cut point standar 31 U / ml

dan kuartil dari distribusi, tetapi tidak untuk peristiwa loco-regional (P = 0,32

dan P = 0.45 dengan menggunakan cut-titik 31 U / ml dan kuartil, masing-

masing). Kurva Kaplan-Meier ditunjukkan pada Gambar. 1a, c-e. CA15.3 adalah

prediktor signifikan metastasis dan kematian juga di analisis multivariabel: HR

[20 U / ml vs B 20 U / ml: 1,34 (95% CI 1,15-1,56) untuk metastasis dan HR [20

U / ml vs B 20 U / ml: 1.30 (95% CI 1,11-1,53) untuk kematian. Kami juga

melakukan analisis termasuk cut-point standar 31 U / ml dan kami memperoleh

hasil sebagai berikut: HR 20,1-31 U / ml vs B 20 U / ml: 1.26 (95% CI 1,06-1,49)

dan HR [ 31 U / ml vs B 20 U / ml: 1.56 (95% CI 1,23-1,99) untuk metastasis dan

HR 20,1-31 U / ml vs B 20 U / ml: 1.26 (95% CI 1,06-1,50) dan HR [31 U / ml vs B

20 U / ml: 1,44 (95% CI 1,11-1,86) untuk kematian.

Dua puluh empat pasien diduga metastasis dalam waktu 3 bulan. Karena

metastasis bisa sudah ada pada saat diagnosis, tidak kami ikutkan dalam analisis

sensitivitas. Hasilnya tidak berubah.

Hubungan terus menerus antara CA15.3 dan risiko kejadian diselidiki melalui

splines kubik model multivariabel. Berkaitan dengan peristiwa loco-

regional(Gambar. 1b), tidak ada peningkatan yang signifikan atau penurunan

risiko diamati dengan meningkatnya nilai CA15.3. Sebaliknya, kami mengamati

risiko sekitar konstan metastasis dan kematian dari nilai terendah CA15.3

sampai sekitar 15-20 U / ml, dan kemudian risiko meningkat secara signifikan

dengan meningkatnya nilai CA15.3. Sesuai dengan hasil yang dilaporkan di atas,

nilai prognostik CA15.3 sangat signifikan untuk metastasis dan kematian (P <

0,01). Efek non-linear dari CA15.3 adalah signifikan secara statistik untuk

metastasis (P = 0,04) dan batas yang signifikan untuk kematian (P = 0,09).

Akhirnya, kami mengevaluasi kemampuan model Cox termasuk usia, pT, pN,

HER2, ER, PGR, Ki-67, dan IVP sebagai kovariat untuk membedakan orang-orang

yang mengalami metastasis jauh dari orang-orang yang tidak dan kami

memperoleh C-indeks 0,805 (Tabel 3). Model yang sama termasuk CA15.3

sebagai kovariat tambahan menyebabkan peningkatan C-indeks 0,808.

Perbedaan antara kedua estimasi signifikan secara statistik (P = 0,04). Angka-

angka untuk kematian adalah 0,793 dan 0,796, dengan nilai P dari 0,11.

CA15.3 dan hasil sesuai dengan subtipe molekul yang berbeda

Hubungan antara CA15.3 dan risiko kematian sesuai dengan subtipe molekul

yang berbeda (yaitu, luminal A, Luminal B HER2-negatif, luminal B HER2-positif,

HER2 positif non-luminal, dan Triple negatif) telah dievaluasi. Hubungan antara

CA15.3 dan risiko metastasis memberikan hasil yang sama dan tidak dilaporkan.

Tingkat CA15.3 pra-operasi secara signifikan terkait dengan risiko kematian

pada subkelompok pasien dengan luminal B tumor HER2-negatif dan tumor

HER2-positif tumor non-luminal (Gbr. 2b, d). Menariknya, pada pasien dengan

tumor triple negatif kita awalnya mengamati peningkatan risiko kematian

dengan meningkatnya nilai CA15.3. Tingkat kenaikan berkurang setelah nilai

median CA15.3 (15,6 U / ml) dan HR stabil pada sekitar 1. Pasien negatif Triple

dengan nilai-nilai CA15.3 < 15,6 U / ml mewakili subkelompok dengan batas

signifikan statistik prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan pasien triple

negatif dengan nilai yang lebih tinggi dari CA15.3 [usia, pT, pN, dan IVP

disesuaikan HR < 15.6 vs ≥ 15.6: 0.76 (95% CI 0,53-1,10)].

Diskusi

Tingkat CA 15.3 pra operasi umumnya tidak diperhitungkan dalam keputusan

tentang terapi adjuvan. Bahkan, data yang tersedia memiliki beberapa

keterbatasan.

Mayoritas kertas menunjukkan bahwa peningkatan CA15.3 adalah prediksi

kambuh sebelumnya dan mengurangi OS, tetapi beberapa penelitian lain gagal

menunjukkan adanya hubungan yang signifikan secara statistik antara CA15.3

dan prognosis [11-20]. Sensitivitas rendah dari penanda ini telah menghalangi

penggunaannya dalam pengaturan penyaringan, sedangkan data dalam sampel

pra operasi bertentangan dan tidak mencapai tingkat yang cukup bukti untuk

menyimpulkan indikasi yang pasti untuk praktek klinis. Pertama-tama, sejumlah

kecil pasien dipertimbangkan dalam studi, biasanya < 1000, sehingga harus

berhati-hati dalam penafsiran kesimpulan, dan panjang periode follow up yang,

sangat bervariasi antara studi yang berbeda, mulai dari sekitar 3 sampai 10

tahun. Kedua, jenis analisis statistik terutama di makalah lama, hanya univariat,

sedangkan pada yang lebih baru pendekatan multivariat dilaporkan. Misalnya,

McLaughlin et al. [11] menunjukkan kemungkinan lebih rendah untuk kambuh

dan OS dalam kelompok kecil pasien dengan CA15.3 yang tinggi pre operasi

tanpa melakukan analisis multivariat; dilanjutkan oleh Canizares et al. [12] dan

Ebeling et al. [14], melaporkan korelasi yang signifikan antara tingkat CA15.3 pra

operasi dan hasil di univariat tetapi tidak dalam analisis multivariat. Hanya studi

terbaru yang lebih [15, 17-20] dikonfirmasi bahwa evaluasii multivariate

ditemukan pada analisis univariat. Akhirnya cut-poin berbeda yang digunakan,

mulai dari 20.11 U / ml sampai 51 U / ml [18-20], meskipun di sebagian besar

studi ambang batas 30 U / ml dianggap; meskipun ini, semua studi peningkatan

CA15.3 secara bermakna dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk dalam

analisis multivariat, meskipun dalam satu studi [18] CA15.3 merupakan penentu

prognostik untuk relapse-free survival hanya pada pasien dengan penyakit yang

nodus positif.

Tumor tissue marker sering digunakan dan diterima sebagai faktor prognostik

kanker payudara. Mereka menyediakan informasi untuk mengevaluasi prognosis

dan menentukan pengobatan pascaoperasi. Namun, laporan menunjukkan

bahwa mereka dapat sangat dipengaruhi antar-pengamat dan antar-

laboratorium [23, 29]. Beberapa studi [30-32] telah menyoroti hasil yang

berbeda antara laboratorium dalam penilaian menggunakan ekspresi protein

imunohistokimia karena perbedaan antar pengamat dalam interpretasi hasil

dan perbedaan dalam prosedur immunohistokimia dan cut-point. Temuan ini

mendukung perlunya indikator yang akurat, standar, direproduksi, murah, dan

mudah untuk melakukan: CA15.3 memenuhi persyaratan ini, karena ini adalah

cepat, komprehensif non invasif, dapat digunakan berulang kali, objektif, dan uji

kuantitatif.

Penelitian ini berdasarkan definisi secara prospektif dan quality control

database menyediakan populasi terbesar dari pasien yang dikumpulkan dalam

waktu yang relatif singkat dan dengan waktu follow up yang cukup lama untuk

memeriksa masalah ini. Dalam studi ini kami menunjukkan bahwa CA15.3

sebelum operasi merupakan faktor prognostik independen pada pasien dengan

kanker payudara dini, dan bahwa tingkat pra operasi peningkatan CA15.3 hasil

analisis akan menghasilkan signifikan terkait dengan perkembangan metastasis

jauh dan kematian. Kami mengamati risiko konstan metastasis dan kematian

dari nilai terendah CA15.3 sampai sekitar 15-20 U / ml, dan kemudian risiko

meningkat secara signifikan dengan meningkatnya nilai marker. Selain itu, ketika

mempelajari risiko metastasis, penambahan CA15.3 terhadap model

multivariabel termasuk semua faktor prognostik standar secara signifikan

meningkatkan kemampuan diskriminasi model (nilai C-indeks P: 0,04).

CA 15.3 terkait dengan ekspresi MUC1, dan ditumpahkan ke dalam aliran darah.

Beberapa penelitian telah menunjukkan ekspresi yang berbeda dari mucins pada

kanker payudara dibandingkan dengan jaringan tumor non payudara.Mucins

bertindak melalui beberapa jalur sinyal dan berperan dalam perkembangan

penyakit, yang terlibat dalam regulasi proliferatif, aktivitas invasif dan

metastasis sel kanker.Peningkatan kadar serum CA15.3 karena itu dapat

mencerminkan adanya sel fenotip yang agresif. Selain itu, ia telah menyarankan

bahwa penjelasan yang mungkin untuk hubungan antara CA15.3 dan prognosis

yang lebih buruk adalah bahwa penanda yang meningkat pada pasien dengan

penyakit micrometastatic, yang tidak terdeteksi oleh pemeriksaan radiologi

standar.

Ini adalah studi pertama yang mengevaluasi nilai prognostik CA15.3 dalam

subgrup kanker payudara yang dipastikan dengan diagnosis imunohistokimia.

Perou et al. adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa keragaman fenotip

tumor payudara dikaitkan dengan ekspresi gen yang juga beragam [34]. 456 gen

dari 65 sampel jaringan, penulis mampu mengidentifikasi empat subtipe molekul

kanker payudara yang berbeda: reseptor estrogen (ER) -positif / luminal like,

basal like, HER2- positif, dan payudara normal. Data selanjutnya memperluas

klasifikasi untuk membedakan antara luminal A dan B [35]. Kelima sub

kelompok molekul berkorespondensi cukup baik terhadap karakterisasi

patologiklinik dengan dasar reseptor estrogen (ER) dan status HER2, serta

marker proliferasi atau kelas histologis yang didapatkan dengan menggunakan

teknik imunohistokimia (IHC) [22, 36]. Namun, subtipe tumor yang baru

diidentifikasi, termasuk kelompok-kelompok heterogen tumor, melalui faktor-

faktor prognostik dan prediktif baru dari subkelompok untuk perawatan yang

ditargetkan sebagai prioritas penelitian.

Kami menemukan peran prognostik untuk CA15.3 pada subkelompok pasien

dengan luminal B HER2 negatif dan penyakit non-luminal positif HER2.

Ambang indikasi untuk diberikan kemoterapi pada pasien dengan luminal B

HER2 negatif masih merupakan kontroversi.

Selain itu, tren positif marjinal untuk pasien dengan kanker payudara triple-

negatif dan Ki-67 yang rendah dapat dilihat. Kanker payudara triple-negatif

merupakan kelompok tumor heterogen dengan hasil yang bervariatif sesuai

dengan fitur patologiklinik [37].

Dalam kesimpulan analisis kami menunjukkan secara eksplisit bahwa adanya

nilai CA15.3 pre-operatif normal dikaitkan dengan peningkatan risiko

kekambuhan dan kematian. Penelitian lebih lanjut dengan menggunakan basis

data analisis atau calon uji coba diperlukan untuk mengkonfirmasi nilai

prognostik CA15.3 pre-operatif kanker payudara. Apabila sudah pasti, adanya

kenaikan CA 15.3 harus dipertimbangkan ketika memilih tatalaksana yang tepat.