Gastro Esofageal Reflux Pada Anak

Nama Kelompok F3 :Micco Joshua Apriano 102009204Lisa Lina Pakel 102012307Brian Yeremia Liesmanto 102013024Mutiara Sri Widyastuti102013043Ni Kadek Tinsha June Sw 102013167Ivan Yoseph Saputra 102013272Diravita Caroline102013425Junaedi102013463Nadiah binti Baharum Shah102013526

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

PendahuluanRefluks gastroesofagus didefinisikan sebagai gejala atau kerusakan mukosa esofagus akibat masuknya isi lambung ke dalam esofagus. Refluks gastroesofagus disebabkan jika ada gangguan pada katup di ujung esophagus sehingga terjadi refluk, yakni asam lambung mengalir kembali ke pipa makanan ini. Asam lambung inilah yang menyebabkan rasa terbakar, iritasi suara, dan memicu batuk kronis. Beberapa pasien dengan refluks gastroesofagus abnormal memproduksi asam dalam jumlah besar, tetapi hal ini jarang dan bukan faktor di sebagian besar pasien.Faktor-faktor yang berkontribusi ke refluks gastroesofagus yaitu Lower Esophageal Sphincter (LES), Hiatal Hernias, Esophageal Contractions, dan endapan dari perut.AnamnesisMerupakan suatu bentuk wawancara antara dokter dan pasien / keluarganya / orang yang mempunyai hubungan dekat dengan pasien dengan memperhatikan petunjuk- petunjuk verbal dan non verbal mengenai riwayat penyakit pasien, meliputi : Tujuan dari anamnesis adalah mendapatkan informasi menyeluruh dari pasien yang bersangkutan. Informasi yang dimaksud adalah data medis organobiologis, psikososial, dan lingkungan pasien, selain itu tujuan yang tidak kalah penting adalah membina hubungan dokter pasien yang profesional dan optimalData anamnesis terdiri atas beberapa kelompok data penting:1. Identitas pasien2. Keluhan utama dan tambahan3. Riwayat penyakit sekarang4. Riwayat penyakit dahulu5. Riwayat pemberian makan harus digali dengan teliti meliputi volume dan frekuensi pemberian makan, jenis formula, cara menyiapkan formula dan posisi bayi selama pemberian makan6. Riwayat kesehatan keluarga7. Riwayat pribadi, sosial-ekonomi-budayaTahap pelaksanaan anamnesisPersiapan anamnetorpasienPembukaan Tahap wawancaraPenutup

Pemeriksaan fisikPemeriksaan fisik harus meliputi penampakan umum pasien, pengukuran berat badan dan panjangg badan, paru-paru, jantung, pemeriksaan abdomen ( terutama lihat apakah ada distensi abdmen, nyeri tekan pada abdomen, suara usus, dan hepatosplenomegali) dan pemeriksaan neurologis.

Pemeriksaan Penunjang1Fluoroskopi dengan kontras bariumBerfungsi untuk mencari perubahan bentuk kerongkongan dan mungkin melihat abnormalitas dalam lapisan dari kerongkongan.Bentuk perutnya juga dapat dilihat dengan menggunakan tes ini.Pasien meminum cairan yang mengandung mengandung barium.Dari pemeriksaan berikut dokter dapat melihat garis besar kerongkongan dan lambung di x-ray.Dibandingkan dengan endoskopi, pemeriksaan ini kurang peka dan sering kali tidak menunjukkan kelainan, terutama pada kasus esofagitis ringan.Pada keadaan yang lebih berat, gambar radiologi dapat berupa penebalan dinding dan lipatan mukosa, ulkus atau penyempitan lumen.Walaupun pemeriksaan ini sangat tidak sensitive untuk diagnosis GERD, namun pada keadaan tertentu pemeriksaan ini mempunyai nilai lebih dari endoskopi, yaitu pada 1).Stenosis esophagus derajat ringan akibat esofagitis peptic dengan gejala disfagia, 2).Hiatus hernia.

Pemantauan pH Esophagusadalahproseduruntukmengukurreflux asamdari lambung ke esofagus yang terjadi pada penyakit refluks gastroesophageal. Monitoring pH esofagus digunakan untuk mendiagnosaefekGERD,untuk menentukan efektivitas obatyangdiberikan untukmencegahrefluksasam, danuntuk menentukan apakah episode refluksasamyangmenyebabkanepisodenyeri dada. Pemantauan pH esofagus jugadapatdigunakanuntuk menentukanapakah asam mencapai faring danmungkin bertanggung jawab atasgejala seperti batuk,suara serak, dansakit tenggorokan.

Radio Nuclide Gastro EsofagosgrafiPemeriksaan ini dilakukan dengan Gastro esofageal scintigrafi dengan mempergunakan technetium 99m sulfur colloid. Teknik ini memerlukan waktu relatif lebih panjang dan non invasif. Pemberian secara oral dan bahannya tidak diserap. Kemudian keadaan ini dimonitor dengan gamma kamera. Kepekaannya 70-80 %. Adanya aspirasi pada paru-paru dinyatakan dengan adanya radioaktifitas positif pada paru.1Dengan scintigrafi ini Heyman dkk. dapat menunjukkan adanya aspirasi pada paru-paru sebesar 0,025 ml. Cara ini cukup baik karena tidak memerlukan penenang yang menurunkan sfingter esofagus bagian bawah.1Biopsi esofagus Dengan esofagoskopi dan diperiksa PA. Pada GERD didapatkan proliferasi lapisan basal esofagus yang meningkat.1Keterlambatan waktu pengosongan lambungKeterlambatan waktu pengosongan lambung pada bayi dengan RGE diduga karena terdapat ketidakmampuan otot fundus lambung untuk mengadakan kontraksi, untuk mengosongkan isi lambung. Waktu pengosongan lambung dievaluasi 3-4 jam setelah makan. Heillemer AC dkk. mengadakan penelitian terhadap 23 bayi pada usia 7-14 bulan dengan mempergunakan esofageal manometer untuk melihat terjadinya refluks pada bayi, 3 jam sesudah diberi minum atau makan. Pada makanan ditambahkan 100uTc sulfur koloid, ternyata didapatkan pengosongan lambung pada penderita adalah 1 jam.1

Working DiagnosisGastroesofageal reflux (GER) atau Refluks Gastroesofageal (RGE) adalah suatu keadaan, dimana terjadi disfungsi sfingter esofagus bagian bawah sehingga menyebabkan regurgitasi isi lambung ke dalam esofagus. Gastroesophageal reflux disease (GERD) adalah GER yang dihubungkan dengan gejala patologis yang mengakibatkan komplikasi dan gangguan kualitas hidup.

Gejala KlinisKita harus ingat bahwa gejala tipical / khas (misalnya, heartburn, muntah, regurgitasi) pada orang dewasa tidak dapat langsung dinilai pada bayi dan anak-anak. Pasien anak dengan refluks gastroesophageal (RGE) biasanya menangis dan gangguan tidur serta penurunan nafsu makan. Berikut ini adalah beberapa dari tanda-tanda umum dan gejala refluks gastroesofagus pada populasi anak-anak:2Tanda dan gejala gastroesophageal reflux pada bayi dan anak kecil :1. Tangisan khas atau tidak khas / gelisah2. Apnea / bradikardi3. Kurang nafsu makan4. Peristiwa yang mengancam nyawa/ALTE (Apparent Life Threatening Event)5. Muntah6. Mengi (wheezing)7. Nyeri perut / dada8. Stridor9. Berat badan atau pertumbuhan yang buruk (failure to thrive)10. Pneumonitis berulang11. Sakit tenggorokan12. Batuk kronis13. Waterbrash14. Sandifer sindrom (yaitu, sikap dengan opisthotonus atau torticollis)15. Suara serak / laringitis

Tanda dan gejala pada anak yang lebih tua - Semua yang diatas, ditambah heartburn dan riwayat muntah, regurgitasi, gigi tidak sehat, dan mulut berbau (halitosis).2

Pada balita dan anak-anak yang lebih tua, regurgitasi yang berlebihan dapat mengakibatkan masalah gigi signifikan disebabkan oleh efek asam pada enamel gigi.2Beberapa pasien memiliki gejala atipikal (misalnya, batuk malam hari, mengi, atau suara serak sebagai keluhan utama saja). Refluks gastroesophageal merupakan faktor penyulit pada asma. Mekanisme ini dapat mencakup microaspiration, yang mengarah ke reflex bronkokonstriksi. Asosiasi gastroesophageal reflux dan jalan nafas atau penyakit saluran pernapasan adalah umum. Batuk, stridor, dan faringitis semuanya telah dikaitkan dengan refluks gastroesophageal. Selain itu, asosiasi dengan ruminasi umumnya diamati pada pasien dengan gangguan perkembangan.2Regurgitasi makanan, salah satu gejala presentasi yang paling umum pada anak-anak, berkisar dari air liur sampai muntah proyektil. Paling sering, regurgitasi adalah postprandial, meskipun penundaan 1-2 jam terjadi. Kita juga harus mempertimbangkan anomali anatomi dan alergi protein pada anak muntah, serta gangguan metabolisme bawaan (jarang).2Esophagitis dapat bermanifestasi sebagai menangis dan rewel pada bayi yang belum bisa bicara. Kegagalan untuk berkembang dapat mengakibatan asupan kalori yang tidak cukup karena muntah berulang. Cegukan, gangguan tidur, dan sindrom Sandifer (melengkung) juga telah terbukti berhubungan dengan refluks gastroesofagus dan esofagitis.2

Diagnosa BandingBeberapa diagnosis banding GERD, antara lain :a. Hiatus hernia3Hernia hiatus adalahsuatu kelainananatomidimanaterdapat bagian darilambung menonjol melalui diafragma masuk ke rongga thoraks.Pada keadaan normal, esofagus atau tabungmakananlewatturunmelaluidada, danmemasukirongga abdomenmelalui lubang di diafragmadisebuthiatusesophagus.Tepat di bawahdiafragma,esofagus bergabung dengan lambung.Padaindividudengan herniahiatus,pembukaanhiatus esofagus(hiatal opening)lebih besardari biasanya,dansebagianlambung bagian atas masuk melalui hiatus ke rongga thoraks. Diperkirakanpenyebab dari hiatus hernia adalah karena hiatusesofagus yang lebih besar darinormal, sebagai akibatdari pembukaanbesar tersebut,bagian darilambung masukkerongga thoraks.Faktor yang berpotensimenyebabkan terjadinya hernia hiatus adalah:a. Suatu pemendekan permanen pada esofagus (yang mungkin disebabkan karena inflamasi atau jaringan parut akibat refluks atau regurgitasi asam lambung) yang menyebabkan lambung tertarik keatas.b. Perlekatan yang abnormal (longgar) dari esofagus ke diafragma sehingga esofagus dan lambung naik keatas.

Gambar 3. Hernia hiatus3

b. AkhalasiaMerupakan suatu keadaan dimana tidak adanya relaksasi esophagus terminal. Spasme esophagus dapat menimbulkan sumbatan partial pada daerah perbatasan gaster-esophagus, dimana dengan Ba kontras, tampak adanya konstriksi esophagus bagian terminal dan bagian atasnya melebar. Keadaan ini sering ditemukan pada anak lebih besar , jarang pada bayi. Pengobatannya dengan melebarkan bagian yang mengalami konstriksi dan perlu tindakan berulang.1c. Stenosis pylorus hipertrofi kongenitalPada penderita dengan stenosis pylorus terdapat muntah yang projektil terjadi pada umur lebih dari 1 minggu. Pada permulaan gejala muntah tidak mencolok tetapi pada usia lebih dari 1 minggu, muntah lebih sering dan lebih jelas. Gejalanya makin berat, berat badan tidak naik. Penyebabnya tidak jelas, diduga ada tendensi familier karena 1% dari penderita ternyata orang tuanya juga menderita kelainan yang sama. Beberapa peneliti menduga adanya hipertrofi otot pilorus akibat adanya spasme otot. Pendapat sarjana lain adalah respon terhadap rangsangan atau iritasi terhadap n. vagus.1d. Obstruksi / atresia duodenumAtresia duodenum adalah suatu keadaan kegagalan kanalisasi pada masa embrional disertai atresia di bagian usus lainnya. Gejala klinis yang sering terjadi adalah muntah-muntah yang mengandung empedu. Bila atresia di bawah ampula vateri, muntahnya berupa gumpalan susu atau muntahnya keruh. Gejala lainnya yaitu mekonium tidak keluar dalam waktu lebih dari 24 jam. Pada penderita atresia duodenum, distensi abdomen terjadi pada bagian atas. Bila penderita habis minum, tampak gerakan peristaltik melintasi garis tengah, dari kiri ke kanan. Dengan foto abdomen polos, tampak adanya gambaran Double buble yaitu tidak adanya gambaran udara di usus halus. Pengobatan definitif adalah operasi.1e. Mekonium ileusSering terjadi pada bayi dengan penyakit kista fibrosis yang dasar penyakitnya adalah perubahan pada jaringan pankreas, asini atropi dan inaktif, sehingga produksi enzim pankreas sangat berkurang. Juga disertai perubahan pada kelenjer yang memproduksi lendir dari saluran pencernaan dan saluran pernafasan. Penyumbatan usus oleh mekonium memberikan gejala mekonium tidak keluar lebih dari 24 jam, perut gembung dan muntah-muntah yang makin lama makin sering dan makin kental sehingga bayi akan mengalami dehidrasi. Pada pemeriksaan dengan Ba kontras menunjukkan gambaran kolon dibawah sumbatan mengecil. Pengobatan yang dikerjakan pada dasarnya simptomatik dengan pemberian enzim pankreas dan mengatasi masalah metabolik yang terjadi. Dapat dilakukan irigasi usus dengan gastroprafin untuk melunakkan mekoneum yang kental. Bila pengobatan tersebut gagal, maka dilakukan operasi.1

Patogenesis4Esofagus dan gaster dipisahkan oleh suatu zona tekanan tinggi yang dihasilkan oleh kontraksi lower esophageal sphincter (LES). Pada individu normal, pemisah ini akan dipertahankan kecuali pada saat terjadinya aliran antegrad yang terjadi pada saat menelan, atau aliran retrograd yang terjadi pada saat sendawa atau muntah. Aliran balik dari gaster ke esophagus melalui LES hanya terjadi apabila tonus LES tidak ada atau sangat rendah.

EtiologiInflamasi esophagus bagian distal terjadi ketika cairan lambung dan duedonum, termasuk asam lambung, pepsin, tripsin, dan asam empedu mengalami regurgitasi ke dalam esophagus. Penurunan tonus spingter esophagus bagian bawah dan gangguan motilitas meningkatkan waktu pengosongan esophagus dan menyebabkan GER. Inflamasi esophagus nantinya dapat mengakibatkan kedua mekanisme diatas, seperti lingkaran setan.5

Epidemiologi6Gastroesophageal reflux disease (GERD) umum ditemukan pada populasi di negara barat namun dilaporkan relatif rendah insidennya di Asia-Afrika. Pada bayi mengalami refluks ringan sekitar 1 : 300 sampai 1 : 1000. Gastrorefluksesofagus pada bayi banyak terjadi pada bayi sehat berumur 4 bulan, dengan > 1x episode regurgitas, pada umur 6 sampai 7 bulan, gejala berkurang dari 61% menjadi 21% . Hanya 5 % bayi berumur 12 bulan yang mengalami GERD.

Penatalaksanaan7Non MedikamentosaModifikasi gaya hidup merupakan salah satu bagian dari penatalaksanaan GERD, namun bukan merupakan pengobatan primer. Walaupun belum ada studi yang dapat memperlihatkan kemaknaannya, namun pada dasarnya usaha ini bertujuan untuk mengurangi frekuensi refluks serta mencegah kekambuhan.Hal-hal yang perlu dilakukan dalam modifikasi gaya hidup, yaitu : Meninggikan posisi kepala pada saat tidur serta menghindari makan sebelum tidur dengan tujuan untuk meningkatkan bersihan asam selama tidur serta mencegah refluks asam dari lambung ke esophagus. Makan makanan terakhir 3-4 jam sebelum tidur. Berhenti merokok dan mengkonsumsi alkohol karena keduanya dapat menurunkan tonus LES sehingga secara langsung mempengaruhi sel-sel epitel Mengurangi konsumsi lemak serta Mengurangi jumlah makanan yang dimakan karena keduanya dapat menimbulkan distensi lambung Menurunkan berat badan pada pasien kegemukan Menghindari pakaian ketat sehingga dapat mengurangi tekanan intraabdomen Menghindari makanan/minuman seperti coklat, teh, peppermint, kopi dan minuman bersoda karena dapat menstimulasi sekresi asam Jika memungkinkan menghindari obat-obat yang dapat menurunkan tonus LES seperti antikolinergik, teofilin, diazepam, opiate, antagonis kalsium, agonis beta adrenergic, progesterone.MedikamentosaTerdapat berbagai tahap perkembangan terapi medikamentosa pada penatalaksanaan GERD ini.Dimulai dengan dasar pola pikir bahwa sampai saat ini GERD merupakan atau termasuk dalam kategori gangguan motilitas saluran cerna bagian atas.Namun dalam perkembangannya sampai saat ini terbukti bahwa terapi supresi asam lebih efektif daripada pemberian obat-obat prokinetik untuk memperbaiki gangguan motilitas.Terdapat dua alur pendekatan terapi medikamentosa, yaitu step up dan step down. Pada pendekatan step up pengobatan dimulai dengan obat-obat yang tergolong kurang kuat dalam menekan sekresi asam (antagonis reseptor H2) atau golongan prokinetik, bila gagal diberikan obat golongan penekan sekresi asam yang lebih kuat dengan masa terapi lebih lama (penghambat pompa proton/PPI). Sedangkan pada pendekatan step down pengobatan dimulai dengan PPI dan setelah berhasil dapat dilanjutkan dengan terapi pemeliharaan dengan menggunakan dosis yang lebih rendah atau antagonis reseptor H2 atau prokinetik atau bahkan antacid.5Menurut Genval Statement (1999) serta Konsensus Asia Pasifik tentang penatalaksanaan GERD (2003) telah disepakati bahwa terapi lini pertama untuk GERD adalah golongan PPI dan digunakan pendekatan terapi step down.Berikut adalah obat-obatan yang dapat digunakan dalam terapi GERD : AntasidGolongan obat ini cukup efektif dan aman dalam menghilangkan gejala GERD tetapi tidak menyembuhkan lesi esofagitis.Selain sebagai buffer terhadap HCl, obat ini dapat memperkuat tekanan sfingter esophagus bagian bawah.Kelemahan obat golongan ini adalah rasanya kurang menyenangkan, dapat menimbulkan diare terutama yang mengandung magnesium serta konstipasi terutama antasid yang mengandung aluminium, penggunaannya sangat terbatas pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Antagonis reseptor H2Yang termasuk dalam golongan obat ini adalah simetidin, ranitidine, famotidin, dan nizatidin.Sebagai penekan sekresi asam, golongan obat ini efektif dalam pengobatan penyakit refluks gastroesofageal jika diberikan dosis 2 kali lebih tinggi dan dosis untuk terapi ulkus.Golongan obat ini hanya efektif pada pengobatan esofagitis derajat ringan sampai sedang serta tanpa komplikasi. Obat-obatan prokinetikSecara teoritis, obat ini paling sesuai untuk pengobatan GERD karena penyakit ini lebih condong kearah gangguan motilitas.Namun, pada prakteknya, pengobatan GERD sangat bergantung pada penekanan sekresi asam. MetoklopramidObat ini bekerja sebagai antagonis reseptor dopamine.Efektivitasnya rendah dalam mengurangi gejala serta tidak berperan dalam penyembuhan lesi di esophagus kecuali dalam kombinasi dengan antagonis reseptor H2 atau penghambat pompa proton.Karena melalui sawar darah otak, maka dapat timbul efek terhadap susunan saraf pusat berupa mengantuk, pusing, agitasi, tremor, dan diskinesia. DomperidonGolongan obat ini adalah antagonis reseptor dopamine dengan efek samping yang lebih jarang dibanding metoklopramid karena tidak melalui sawar darah otak.Walaupun efektivitasnya dalam mengurangi keluhan dan penyembuhan lesi esophageal belum banyak dilaporkan, golongan obat ini diketahui dapat meningkatkan tonus LES serta mempercepat pengosongan lambung. CisaprideSebagai suatu antagonis reseptor 5 HT4, obat ini dapat mempercepat pengosongan lambung serta meningkatkan tekanan tonus LES.Efektivitasnya dalam menghilangkan gejala serta penyembuhan lesi esophagus lebih baik dibandingkan dengan domperidon. Sukralfat (Aluminium hidroksida + sukrosa oktasulfat)Berbeda dengan antasid dan penekan sekresi asam, obat ini tidak memiliki efek langsung terhadap asam lambung. Obat ini bekerja dengan cara meningkatkan pertahanan mukosa esophagus, sebagai buffer terhadap HCl di eesofagus serta dapat mengikat pepsin dan garam empedu. Golongan obat ini cukup aman diberikan karena bekerja secara topikal (sitoproteksi). Penghambat pompa proton (Proton Pump Inhhibitor/PPI)Golongan obat ini merupakan drug of choice dalam pengobatan GERD. Golongan obat-obatan ini bekerja langsung pada pompa proton sel parietal dengan mempengaruhi enzim H, K ATP-ase yang dianggap sebagai tahap akhir proses pembentukan asam lambung.Umumnya pengobatan diberikan selama 6-8 minggu (terapi inisial) yang dapat dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan (maintenance therapy) selama 4 bulan atau on-demand therapy, tergantung dari derajat esofagitisnya.PencegahanBeberapa peralatan kemungkinan digunakan untuk meringankan gastroesophageal reflux.Mengangkat kepala pada tempat tidur kira-kira 6 inci mencegah asam mengalir dari kerongkongan sebagaimana seseorang tidur. Makanan dan obat-obatan yang menjadi penyebab harus dihindari, sama seperti merokok. Pemberian obat bethanechol atau metoclopramide juga biasa digunakan untuk membuat sphincter bagian bawah lebih ketat.Makanan dan minuman yang secara kuat merangsang perut untuk menghasilkan asam atau yang menghambat pengosongan perut harus dihindari sebaiknya.PrognosisPada umumnya studi pengobatan memperlihatkan hasil tingkat kesembuhan diatas 80% dalam waktu 6-8 minggu.Untuk selanjutnya dapat diteruskan dengan terapi pemeliharaan (maintenance therapy) atau bahkan terapi bila perlu (on-demand therapy) yaitu pemberian obat-obatan selama beberapa hari sampai dua minggu jika ada kekambuhan sampai gejala hilang.

KesimpulanGastroesofageal reflux (GER) adalah suatu keadaan, dimana terjadi disfungsi sfingter esofagus bagian bawah sehingga menyebabkan regurgitasi isi lambung ke dalam esofagus. Gastroesophageal reflux disease (GERD) adalah gejala-gejala atau kerusakan jaringan yang terjadi sekunder akibat refluks isi lambung. Diagnosis ditegakkan dari anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Pada pemeriksaan fisik tidak banyak yang khas. Namun terdapat beberapa pemeriksaan penunjang yang dapat membantu menegakkan diagnosis. Pilihan terapi GERD termasuk perubahan gaya hidup (misalnya, modifikasi diet, posisi tubuh yang benar selama dan setelah makan), terapi farmakologi, dan operasi antirefluks.

DAFTAR ISI1. Suraatmaja, Sudaryat. Refluks Gastroesofageal. Dalam: Kapita Selekta Gastroenterologi Anak. Jakarta: Sagung Seto; 2007 2. Schwarz, SM. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Presentation. 3. Jay W. Marks, MD. Hiatal Hernia. http://www.medicinenet.com/hiatal_hernia/article.htm4. http://emedicine.medscape.com/article/930029-clinical#showall5. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Dalam: A. Aziz Rani, Sidartawan Soegondo, Anna Uyainah Z. Nasir, Ika Prasetya Wijaya, Nafrialdi, Arif Mansjoer. Panduan pelayanan medik. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2008.6. Jayant Deodhar, MD: Pediatric Esophagitis. http://emedicine.medscape.com/article/928891-overview#showall.7. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Dalam: Brahm U. Pendit, alih bahasa; Huriawati Hartanto, Nurwany Darmaniah, Nanda Wulandari, editor edisi bahasa Indonesia. Buku ajar patologi. Edisi ke-7. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran; 2007.8. Gunawan Gan S, et al. Farmako dan terapi. 5th ed. Jakarta: EGC; 2007